李　娜，王麗穎，王曉靜，王　兵，孫敬勇，孫　捷*

(1. 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所；　2. 濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院；3. 山東省罕見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062；　4.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001)

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對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成

李娜1,2,3，王麗穎4，王曉靜1,2,3，王兵1,2,3，孫敬勇1,2,3，孫捷1,2,3*

(1. 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所；2. 濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院；3. 山東省罕見(jiàn)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250062；4.山東省電力中心醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001)

為了降低對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成成本，以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料，與鹽酸羥胺在三氯化鐵的催化下反應(yīng)生成對(duì)硝基苯腈，收率75%. 硝基苯腈與氯化銨發(fā)生成脒反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒，收率63.6%. 它在堿性條件下與氯甲酸正己酯發(fā)生?；磻?yīng)得到對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，收率96.7%. 得到的正己酯經(jīng)還原反應(yīng)得到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，收率85.3%. 最后與氯化氫成鹽得對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽，收率高達(dá)99.2%. 終產(chǎn)物經(jīng)1H NMR和ESI-MS進(jìn)行表征.

對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽；達(dá)比加群酯；合成

達(dá)比加群酯(Pradaxa?，商品名：泰畢全)，化學(xué)名為3-[[[2-[[[4-[[[( 己氧基) 羰基]氨基]亞氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]( 吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯，是由德國(guó)BoehringerIngelheim公司研發(fā)的新一代口服抗凝藥物[1]. 達(dá)比加群酯屬于于非肽類(lèi)可逆的凝血酶抑制劑，主要用于預(yù)防非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞[2]. 達(dá)比加群酯本身無(wú)藥理學(xué)活性，口服經(jīng)胃腸吸收后, 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群. 達(dá)比加群通過(guò)疏水作用，與凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白, 預(yù)防血栓形成，從而達(dá)到抗凝作用[3-5]. 該藥物與經(jīng)典口服抗凝藥華法林相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：食物和其他藥物極少影響其療效，不需要抗凝監(jiān)測(cè)，不會(huì)引起明顯的肝功能損害，起效快，使用方便等[2,6]. 因此具有良好的應(yīng)用前景.

對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽又名達(dá)比加群酯中間體4，是達(dá)比加群酯合成路線(xiàn)中一個(gè)重要的中間體[7]. 現(xiàn)有的文獻(xiàn)中對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽報(bào)道不多，一般由對(duì)氨基苯甲脒和氯甲酸正己酯為反應(yīng)原料[8-10]. 該方法雖然得到了較為廣泛的應(yīng)用，但成本高、所用原料昂貴，且副反應(yīng)較多，收率低，并不是進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)最佳選擇.

本文以對(duì)硝基苯甲醛為起始原料，對(duì)硝基苯甲醛與鹽酸羥胺生成對(duì)硝基苯腈[11，12]，然后與銨鹽反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒[13]，再經(jīng)酰化、還原得到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯，最后與氯化氫成鹽得對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽. 與現(xiàn)有技術(shù)相比，該制備方法具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)易控制、生產(chǎn)成本低等特點(diǎn)，具有很好的推廣應(yīng)用價(jià)值.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

DF101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、低溫恒溫?cái)嚢璺磻?yīng)浴，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海申升科技有限公司；真空干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司.

對(duì)硝基苯甲醛(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，甲醇鈉(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)，阿拉丁試劑；氯甲酸正己酯(質(zhì)量分?jǐn)?shù)98%)，EDTA，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；氯化氫氣體(體積分?jǐn)?shù)99%)，濰坊英盛化學(xué)品有限公司；N,N-二甲基乙酰胺，鹽酸羥胺，三氯化鐵，無(wú)水甲醇，氯化銨，冰乙酸，丙酮，乙腈，氫氧化鈉，氯化鈉，乙酸乙酯，乙醇，鋅粉，鋁粉，鐵粉均為市售分析純?cè)噭?

1.2 步驟

目標(biāo)化合物1的反應(yīng)路線(xiàn)圖如圖1所示：

對(duì)硝基苯甲醛2與鹽酸羥胺生成對(duì)硝基苯腈3，然后與銨鹽反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒4，4在堿作用下，與氯甲酸正己酯反應(yīng)生成對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯5,硝基還原得到對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6，最后與氯化氫成鹽得對(duì)氨基苯甲脒鹽酸鹽1.

1.2.1對(duì)硝基苯腈(3)的合成

參考GHOSH課題組的合成方法[11]，將對(duì)硝基苯甲醛2(15.1g，0.1mol)溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，加入鹽酸羥胺(8.4g，0.12mol)，及三氯化鐵(9.8g0.06mol)100 ℃反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束，倒入冰水中，抽濾，烘干得粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后得11.1g對(duì)硝基苯腈3，產(chǎn)率75%.MS(m/z)：149.1[M+1]+.

1.2.2對(duì)硝基苯甲脒(4)的合成

本文綜合了考慮了專(zhuān)利[13]和鄭文麗[14]的方法，稍作改進(jìn)，使用了比鈉更安全的甲醇鈉，運(yùn)用一鍋法合成，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟，使得操作簡(jiǎn)便安全.

圖1　對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽的合成路線(xiàn)Fig.1　Synthetic route of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate

在三口反應(yīng)瓶中加入80mL無(wú)水甲醇，4.4g(0.08mol)固體甲醇鈉攪拌溶解后加入12g(0.08mol)對(duì)硝基苯腈，30 ℃攪拌7h，加入6.3g(0.08mol)氯化銨、5mL(0.08mol)乙酸，60 ℃攪拌8h，冷卻到室溫抽濾，濾餅用甲醇漂洗，真空干燥，得8.4g對(duì)硝基苯甲脒4，可直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，產(chǎn)率63.6%.MS(m/z)：166.1[M+1]+.

1.2.3對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(5)的合成

在250mL三口反應(yīng)瓶中加入80mL30%碳酸鉀水溶液，攪拌降溫到0 ℃，加入15g(0.091mol)對(duì)硝基苯甲脒，80mL乙酸乙酯，0 ℃下滴加15g(0.091mol)氯甲酸正己酯. 滴完保溫?cái)嚢?.5h，分液，有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，蒸干乙酸乙酯得對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯25.8g，收率96.7%.MS(m/z)：294.3[M+1]+.

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.80(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.23(m,4H,-CH2×2)，1.30(m,2H,-CH2),1.66(m,2H,-CH2),4.26(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2), 7.12(s, 2H, -NH2), 7.98(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),8.23(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

1.2.4對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(6)的合成

在250mL反應(yīng)瓶中加入100mL乙醇，20mL水，13g活化后鋅粉(0.2mol)，滴加20mL對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯5(13.9g，0.05mol)乙醇溶液，攪拌回流1h，抽濾，濾液蒸干，加入100mL乙酸乙酯溶解，然后用EDTA水溶液洗滌，飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮得11.8g樹(shù)脂狀對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6，收率85.3%.MS(m/z)264.3[M+1]+.

1.2.5對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽(1)的合成

將24.7g對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯6溶于100mL乙酸乙酯，室溫常壓下通入氯化氫氣體，攪拌十分鐘. 抽濾，烘干，得對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯鹽酸鹽1，淡紅色固體28.2g，收率99.2%.MS(m/z)：300.8[M+1]+.

1HNMR(400MHz,D2O)δ:0.78(t,J=7.0Hz,3H,-CH3),1.21(m,4H,-CH2×2)，1.28(m,2H,-CH2),1.63(m,2H,-CH2),4.23(t,J=7.0Hz, 2H,-CH2),6.78(d,J=8.2Hz, 2H,Ar-H),7.51(d,J=7.9Hz, 2H,Ar-H).

2　結(jié)果與討論

2.1對(duì)硝基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(5)的合成

實(shí)驗(yàn)主要考察了碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氫氧化鈉四種堿試劑以及反應(yīng)溫度對(duì)合成化合物5影響.

2.1.1堿的選擇

從表1的結(jié)果看出，堿對(duì)合成化合物5的影響并不大，原因可能是實(shí)驗(yàn)中的堿主要是用來(lái)中和反應(yīng)生成的HCl，綜合成本，反應(yīng)劇烈程度等因素考慮，優(yōu)選為碳酸鉀.

表1　堿的選擇對(duì)反應(yīng)的影響Table 1　Effect of base for the reaction

注：反應(yīng)溫度0～10 ℃；原料(4)量15g.

2.1.2溫度的選擇

表2　溫度對(duì)反應(yīng)的影響Table 2　Effect of temperature for the reaction

注：堿為碳酸鉀；原料(Ⅳ)量15g.

從表2的結(jié)果看出，溫度過(guò)低時(shí)不利于反應(yīng)的進(jìn)行，隨著反應(yīng)溫度的升高，反應(yīng)產(chǎn)率增加，但溫度過(guò)高時(shí)，產(chǎn)率反而下降，這可能是由于反應(yīng)溫度的升高使得副產(chǎn)物增加，所以產(chǎn)物的產(chǎn)率降低，優(yōu)選反應(yīng)溫度為0 ℃.

2.2對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯(6)的合成

實(shí)驗(yàn)主要考察了鋁粉、鐵粉、鋅粉三種還原試劑以及還原劑的用量對(duì)合成化合物6的影響.

2.2.1原料與還原劑物質(zhì)的量比

表3　原料與還原劑物質(zhì)的量比對(duì)反應(yīng)的影響Table 3　Effect of moder ratio for the reaction

注：反應(yīng)溫度80 ℃；原料(5)量13.9g；還原劑為鋅粉.

從表3的結(jié)果看出，隨著還原劑的增加，反應(yīng)產(chǎn)率基本成上升趨勢(shì)，但當(dāng)還原劑過(guò)多時(shí)，反而會(huì)使產(chǎn)率降低，可能是因?yàn)檫€原劑的增加使得反應(yīng)結(jié)束后，抽濾除去鋅粉時(shí)造成損失，綜合考慮成本，收率以及后處理過(guò)程，原料與還原劑摩爾比優(yōu)選為4:1.

2.2.2還原劑的選擇

表4　還原劑的選擇對(duì)反應(yīng)的影響Table 4　Effect of roduction for the reaction

注：反應(yīng)溫度80 ℃；原料(5)量13.9g.

從表4的結(jié)果看出，還原劑的選擇對(duì)化合物6的合成具有一定影響，這可能與金屬的活潑性有關(guān)，理論上金屬的還原性強(qiáng)弱順序?yàn)殇X>鋅>鐵，而試驗(yàn)結(jié)果是鋅>鋁>鐵，其中鋁粉與鋅粉催化活性相差不大，這基本與理論值貼合. 其中以鋅粉催化還原硝基為氨基產(chǎn)率最高，且原料廉價(jià)易得，作為優(yōu)選催化劑.

3　結(jié)論

本文在考慮了已有文獻(xiàn)報(bào)道的合成對(duì)氨基苯甲脒亞胺基甲酸正己酯的方法，選用價(jià)廉易得的對(duì)硝基苯甲醛為原料，經(jīng)過(guò)成脒、酯化、還原、成鹽等5步簡(jiǎn)單的反應(yīng)制得終產(chǎn)物1. 實(shí)驗(yàn)各步驟中所使用的試劑均為價(jià)格便宜且對(duì)環(huán)境友好的原料，不僅降低了成本，而且產(chǎn)率也較高，適合市場(chǎng)大規(guī)模生產(chǎn)，這也為進(jìn)一步合成達(dá)比加群酯提供了豐富的中間體原料. 具有重要的應(yīng)用價(jià)值.

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[責(zé)任編輯：張普玉]

Synthesis of 4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate hydrochloride

LI Na1,2,3, WANG Liying4, WANG Xiaojing1,2,3, WANG Bing1,2,3, SUN Jingyong1,2,3, SUN Jie1,2,3*

(1.InstituteofMateriaMedica,ShandongAcademyofMedicalSciences,Jinan250062,China;2.SchoolofMedicineandLifeSciences,ShandongAcademyofMedicalSciences,UniversityofJinan,Jinan250062,China;3.KeyLab.ofRareandUncommonDiseasesofShandongProvince,Jinan250062,China；4. Shangdong Electric Power Central Hospital, Jinan 250001, China)

Inordertodecreasethecostforsynthesizing4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate,asimplemethodinclude5stepswasdeveloped.Underthecatalysisofferricchloride,thereactionof4-nitrobenzaldehydeandhydroxylaminehydrochlorideproduced4-nitrobenzonitrilewithayieldof75%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithammoniumchlorideafford4-nitrobenzamidinewithayieldof63.6%. 4-Nitrobenzonitrilereactedwithhexylchloroformatetoobtainhexylesterwitha96.7%yield，andthenreductionreaction,itcovertedtoⅣ: 4-Nitrobenzamidineatylaminewithareaction85.3%.Finallyreactionwiththehydrogenchloridegotthetargetproduct4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamatewithayieldof99.2%.Thestructurewasconfirmedby1HNMRandESI-MS．

4-aminobenzamidine-N-hexylcarbamate；dabigatranetexilate；synthesis

2016-07-11.

山東省自然科學(xué)基金(ZR2015YL041)；山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院科技發(fā)展計(jì)劃青年項(xiàng)目(2014-4).

李娜(1990-)，女，碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬锘瘜W(xué).*

E-mail：307801198@qq.com.

O62

A

1008-1011(2016)05-0636-04