劉　娟，溫春燕，張唯一

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促排卵期間小劑量阿司匹林對子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響

劉娟，溫春燕，張唯一

目的觀察促排卵期間小劑量阿司匹林對子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響。方法收集50例因排卵功能低下不孕女性患者，隨機分為研究組與對照組，每組各25例。對照組采用克羅米芬治療，研究組在克羅米芬治療的基礎(chǔ)上加用阿司匹林(100 mg/d)。結(jié)果排卵前1 d，研究組的TXA2水平(51.48±12.25)ng/L與TXA2/PGI2比值(0.59±0.23)均顯著低于對照組[(90.60±16.29) ng/L, 1.24±0.37]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。研究組排卵前后的子宮內(nèi)膜厚度[(0.92±0.16)cm,(1.02±0.19)cm]均明顯高于對照組[(0.72±0.18)cm, (0.80±0.16)cm], 差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與對照組對比，研究組排卵前1 d的子宮動脈血流RI(0.81±0.05)明顯更低 (P<0.05)；排卵后10 d，兩組RI值無統(tǒng)計學(xué)差異。研究組排卵后10 d的子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積、腺腔周長及腺/間比值、子宮內(nèi)膜ER和PR均明顯高于對照組(P<0.05)。結(jié)論在促排卵期間，采用小劑量阿司匹林治療有利于增加子宮血流供應(yīng)，能有效促進子宮內(nèi)膜發(fā)育、增厚，利于妊娠。

促排卵過程；小劑量；阿司匹林；子宮內(nèi)膜；發(fā)育

目前，誘發(fā)排卵法是治療不孕癥的常規(guī)手段[1]。而克羅米芬則是誘發(fā)排卵治療的常規(guī)藥物[2]?？肆_米芬在一定程度上對子宮內(nèi)膜發(fā)育造成影響，嚴(yán)重的還會降低子宮血流供應(yīng)，從而影響妊娠率[3]。近年來，小劑量阿司匹林在促排卵過程中逐漸得到應(yīng)用，其對子宮血流供應(yīng)、子宮內(nèi)膜發(fā)育及妊娠率的影響受到臨床的高度重視。為了進一步觀察該藥物在促排卵期間對子宮內(nèi)膜發(fā)育的影響，筆者選擇50例因排卵功能低下而不孕的患者進行臨床研究。

1　對象與方法

1.1對象選擇本院2011-12至2013-12收治的不孕患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因排卵功能低下而不孕；(2)不孕年限2年或2年以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)子宮輸卵管碘油造影(HSG)異常；(2)血清催乳素(PRL)異常；(3)血清孕酮(P)水平異常；(4)子宮內(nèi)膜病變患者(如子宮內(nèi)膜結(jié)核、炎性反應(yīng)、息肉、粘連、增生等)。隨機分為研究組和對照組，每組25例。研究組：年齡27～42歲，平均 (33.7±2.8)歲；不孕年限為2～9年，平均 (5.2±1.3)年。對照組：年齡28～41歲，平均 (33.8±2.9)歲；不孕年限為2～10年，平均 (5.4±1.3)年。兩組患者在年齡、不孕年限、基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟基礎(chǔ)等方面無統(tǒng)計學(xué)差異 (P>0.05)。所有研究對象均簽署知情同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2試藥與儀器克羅米芬，規(guī)格50 mg/片，上海衡山藥業(yè)有限公司，藥品批號:國藥準(zhǔn)字H31021107。阿司匹林腸溶片，規(guī)格100 mg/片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號:國藥準(zhǔn)字J20080078。彩色多普勒超聲診斷儀，美國GE公司，型號為LOGLQ 400，探頭頻率為7.0 MHz。免疫組化染色試劑盒：上海國源生物技術(shù)有限公司，以鼠抗人雌、孕激素受體免疫組化染色試劑盒。

1.3方法對照組給予克羅米芬口服治療，50 mg/d，于月經(jīng)周期第5～9天給藥。研究組在克羅米芬的基礎(chǔ)上給予阿司匹林片口服治療，100 mg/d，于月經(jīng)周期第1天給藥，一直到第20天。兩組患者在月經(jīng)第9天均給予B超連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育的情況，當(dāng)一個以上卵泡的直徑≥15 mm時，監(jiān)測尿黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平。

1.4標(biāo)本采集及處理所有患者分別于排卵前1 d和排卵后10 d清晨抽取6 ml靜脈血，溶于0.4 ml乙二胺四乙酸二鈉液(EDTA Na2)中，在混勻后以3500 r/min轉(zhuǎn)速進行離心處理，時間為15 min，分離血漿，最后保存在-70 ℃的冰箱中。同時，監(jiān)測兩組患者的子宮動脈血流阻力指數(shù)(RI)、子宮內(nèi)膜厚度。所有患者排卵后10 d，經(jīng)常規(guī)消毒后，分別刮取1條子宮前壁、后壁內(nèi)膜, 置于 10%甲醛溶液固定，所有標(biāo)本24 h內(nèi)予以常規(guī)脫水、石蠟包埋, 統(tǒng)一行切片處理。

1.5測定方法

1.5.1血栓素A2(TXA2) 、前列腺素Ⅰ2(PGI2)、血清雌激素(E2)、孕酮(P)因TXA2和PGI2的穩(wěn)定性都比較差，在體內(nèi)容易代謝生成TXB2和6 -Keto-PGF1a，故用放射免疫法測定，并以其測定結(jié)果作為判斷TXA2和PGI2水平的指標(biāo)。

1.5.2子宮動脈血流阻力指數(shù)(RI)、子宮內(nèi)膜厚度用彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.0 MHz進行測定。

1.5.3子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積使用 MI P S-Ⅰ型多功能圖像分析儀檢測。

1.5.4子宮內(nèi)膜激素受體(ER)和孕激素受體(PR)ER 、PR細胞行免疫組化染色后核顯現(xiàn)出棕黃色顆粒者為陽性。 取Olympns顯微鏡(BH -2型)顯微鏡(×40)下染色切片顯示的陽性細胞高密度區(qū)，用200×視野環(huán)境下對其計數(shù)：取陽性細胞每5個視野中個數(shù)平均值，折算為mm2,陽性細胞密度為其面積與視野面積比值。

2　結(jié)　　果

2.1血漿TXA2、PGI2及其比值、排卵前后的RI與內(nèi)膜厚度、血清E2、P水平排卵前1 d，研究組的TXA2與TXA2/PGI2均顯著低于對照組，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組排卵后10 d的TXA2、PGI2、TXA2/PGI2比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組對比，研究組排卵前1 d的子宮動脈血流RI(0.81±0.05)明顯更低 (P<0.05)；排卵后10 d，兩組RI值無統(tǒng)計學(xué)差異。研究組排卵前后的子宮內(nèi)膜厚度均明顯高于對照組；排卵前、排卵10 d后，兩組患者血清E2、P水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1　兩組不孕癥患者血漿TXA2、PGI2及其比值、RI與內(nèi)膜厚度、血清E2、P水平的比較　(n=25；

2.2子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積、腺腔周長及腺/間比值、子宮內(nèi)膜ER、PR水平研究組排卵后10 d的子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積、腺腔周長及腺/間比值、子宮內(nèi)膜ER和PR均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2　兩組不孕癥患者子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積、腺腔周長及腺/間比值、子宮內(nèi)膜ER、PR水平的比較　±s)

注：ER：子宮內(nèi)膜激素受體；PR：孕激素受體

3　討　　論

不孕癥是一種常見的婦產(chǎn)科疾病，隨著現(xiàn)代人們流產(chǎn)率的不斷升高，不孕癥的發(fā)病率也隨之升高[4]。輔助促排卵是目前治療不孕癥常用的手段之一[5]，也是不孕癥患者實現(xiàn)妊娠目的的希望之一。臨床研究表明，克羅米芬治療不孕癥可減小內(nèi)膜腺上皮、腺體數(shù)量及腺體面積，使腺體與間質(zhì)之間的比值遠遠低于同期自然周期[6]。同時，可以降低增生晚期與分泌晚期子宮內(nèi)膜ER、PR水平[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組對比，研究組排卵后10 d的子宮內(nèi)膜面積、間質(zhì)面積、腺腔周長及腺/間比值、子宮內(nèi)膜ER和PR均明顯增加。臨床實踐表明，輔助促排卵雖然能使患者獲得較多的成熟卵泡，但患者的妊娠率往往比較低(約為25%)[8]。究其原因，可能是克羅米芬等促排卵藥物在促進卵泡發(fā)育的過程中，阻礙ER的產(chǎn)生，使PR功能大幅降低，而阿司匹林可通過前列腺素(PG)合成而形成環(huán)氧化酶，促使脂肪酸環(huán)氧化酶失活，有效抑制TXA2、PGI2的合成[9,10]。

由于血小板環(huán)氧化酶對阿司匹林較為敏感，通過給予患者小劑量阿司匹林，能有效抑制血小板TXA2的合成，但不會直接影響血管壁PGI2的合成，從而使TXA2/PGI2平衡狀態(tài)向PGI2優(yōu)勢轉(zhuǎn)化，對血小板活性產(chǎn)生抑制，有效避免微血栓形成，從而有效改善子宮動脈血流及局部血液循環(huán)[11]。阿司匹林通過發(fā)揮抗炎作用，有效抑制卵巢血管收縮及血小板聚集，確保良好的局部血液供應(yīng)[12]。本研究表明，與對照組對比，研究組排卵前1 d的TXA2/PGI2比值與子宮血流RI水平明顯更低，子宮內(nèi)膜厚度較厚。可見小劑量阿司匹林可對TXA2/PGI2之間的平衡產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，確保良好的子宮血流供應(yīng)，有效增厚子宮內(nèi)膜厚度，從而促進子宮內(nèi)膜正常發(fā)育。

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(2015-08-15收稿2015-11-20修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

Effect of low-dose aspirin on endometrial development in ovulotropic period

LIU Juan，WEN Chunyan, and ZHANG Weiyi.

Maternity Ward of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

ObjectiveTo study the effect of low-dose aspirin on endometrial development in ovulotropic period. Methods50 female patients with infertility due to ovulatory dysfunction were divided into study group and control group, 25 patients each. The control group received clomiphene treatment where as the study group took aspirin (100 mg/d) and clomiphene. Results1 d before ovulation, TXA2level (51.48±12.25)ng/L and TXA2/PGI2ratio (0.59±0.23) in the study group were significantly lower than in the control group [(90.60±16.29)ng/L, 1.24±0.37], with statistically significant difference (P<0.05); endometrial thickness before and after ovulation the in study group [ (0.92±0.16) cm, (1.02±0.19 cm)] were significantly higher [(0.72±0.18)cm; (0.80±0.16)cm] (P<0.05); and in control group, 1 d before ovulation, uterine artery RI (0.81±0.05) was significantly lower (P<0.05); 10 d after ovulation, RI values in the two groups had no significant difference; compared with the control group,in the study group, 10 d after ovulation, endometrial area, interstitial area, luminal and glandular perimeter/room ratio, endometrial ER and PR were significantly higher (P<0.05). ConclusionsDuring ovulation, low-dose aspirin therapy helps increase blood supply to the uterus, can effectively promote the development of endometrial thickeness, and help improve the pregnancy rate.

ovulation process; small doses; aspirin; endometrial; development

劉娟，本科學(xué)歷，護師。

100853北京，解放軍總醫(yī)院婦產(chǎn)科

溫春燕，E-mail:maggiewenxy@163.com

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