王　慧,孫國平

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培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的療效和不良反應(yīng)

王慧1,2,孫國平1

目的比較培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑一線治療突變狀態(tài)未知的晚期肺腺癌的臨床療效、反應(yīng)及生存期。方法70例晚期肺腺癌患者,分別應(yīng)用PP組(培美曲塞+順鉑)及DP組(多西他賽+順鉑)治療。PP組35例，第1天靜脈注射培美曲塞500 mg/m2;DP組35例，第1天靜脈注射多西他賽75 mg/m2。第2～4天兩組均聯(lián)合順鉑25 mg/m2靜脈滴注。21 d為1個(gè)周期，每例至少完成2周期后評價(jià)療效及不良反應(yīng)。結(jié)果PP組中位無進(jìn)展生存期8個(gè)月，中位生存時(shí)間14.3個(gè)月,1年生存率62.8%。DP組中位無進(jìn)展生存期7個(gè)月，中位生存時(shí)間13.3個(gè)月，1年生存率65.7%。兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PP組血液學(xué)、消化道和腎功能毒性發(fā)生率明顯低于DP組(P<0.05)。結(jié)論P(yáng)P或DP一線治療晚期肺腺癌療效相當(dāng)，PP組不良反應(yīng)較低，適合對于化療耐受性不佳的患者。

培美曲塞; 多西他賽; 肺腺癌;療效; 不良反應(yīng)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)生和死亡率居腫瘤第1位。非小細(xì)胞肺癌一般早期無特異癥狀，常常被忽視，且發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，并伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多失去手術(shù)機(jī)會；化療是主要治療手段。目前，針對晚期肺腺癌一般都取病灶標(biāo)本行表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphomakinase, ALK)基因檢測。如有EGFR基因突變和ALK基因突變可首選EGFR酪氨酸激酶抑制藥(EGFR-TKI)和ALK抑制藥口服治療。對于首診時(shí)突變狀態(tài)未知或野生情況下的晚期肺腺癌則首選化療。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療方案，為公認(rèn)的化療一線方案。臨床上多采用第3代化療藥物培美曲塞或多西他賽聯(lián)合鉑類。晚期肺腺癌患者體力狀況較差，對化療耐受性較差。本研究對晚期肺腺癌治療的兩種方案進(jìn)行了對比研究，旨在為尋找既有較好的療效，不良反應(yīng)又小，更適合這些患者的化療方案。

1　對象與方法

1.1對象選擇2011-01至2014-12安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院資料完整的晚期肺腺癌患者，共70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診的、初治的晚期(Ⅲ或Ⅳ期)不能手術(shù)或不愿意手術(shù)的肺腺癌患者；(2)至少有一個(gè)客觀可測量的腫瘤病灶；(3)ECOG評分≤1分，預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月；(4)治療前血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖基本正常。采用PP方案(PP組，n=35)及DP方案(DP組，n=35)化療。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1　培美曲塞(PP組)或多西他賽(DP組)聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的一般資料比較　；(n；%)]

1.2治療方法PP組：生理鹽水100 ml+培美曲塞500 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2～4天靜脈滴注。自化療前1周開始口服葉酸片400 μg/d，并肌注維生素B121000 μg/次，每9周1次，為預(yù)防皮疹，在培美曲塞使用前1 d、當(dāng)天、第2天服用地塞米松4 mg, 2次/d。DP組：生理鹽水250 ml+多西他賽75 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑25 mg/m2，第2～4天靜脈滴注。為預(yù)防液體儲留綜合征，在多西他賽使用前1d，當(dāng)天，第2天服用地塞米松8 mg，2次/d。兩組用藥前常規(guī)給予阿扎司瓊10 mg靜脈滴注止吐治療，均為每21 d為一療程，至少治療2個(gè)療程后評價(jià)近期療效和不良反應(yīng)。

1.3療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)兩組患者化療2個(gè)療程后,評價(jià)療效。根據(jù)RESIST(1.1)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。總有效率(RR)=CR+PR。根據(jù)WHO對于抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)不良反應(yīng)，共分為0-Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 21統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較兩組差異；Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1療效比較兩組最多均完成6個(gè)周期化療，均無CR病例。PP組治療總周期為164個(gè)，平均(4.7±1.6)個(gè)周期。DP組治療總周期147個(gè)，平均(4.2±1.5)個(gè)周期，兩組比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.328，P=0.559)。 療效方面：PP組PR16例(45.7%),SD12例(34.3%)，PD 7例(20.0%)。DP組PR14例(40.0%),SD11例(31.4%)，PD10例(28.6%)。疾病控制率分別為80.0%和71.4%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.699，P=0.403)。

2.2進(jìn)展時(shí)間和生存時(shí)間比較截止時(shí)間為2015-07。PP組患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間為8個(gè)月，DP組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為7個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.523,圖1)。PP組中位生存時(shí)間為14.3個(gè)月，DP組中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.469,圖2)。兩組的1年生存率分別為62.9%和65.7%,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.803)。

圖1　研究組(PP組)和對照組(DP組)患者的無進(jìn)展生存率比較

2.3不良反應(yīng)兩組主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和非血液性毒性。PP組中性粒細(xì)胞、血紅蛋白下降發(fā)生率均低于DP組，血小板下降無差異。PP組惡心嘔吐的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于DP組，腎功能異常、脫發(fā)發(fā)生率低于DP組，PP組疲乏感明顯低DP組。PP組腹瀉、肝功能異常、皮疹發(fā)生率較DP組無差異(表2)。

圖2　研究組(PP組)和對照組(DP組)患者的總生存率比較

表2　培美曲塞(PP組)或多西他賽(DP組)聯(lián)合順鉑一線治療晚期肺腺癌的不良反應(yīng)比較　(n；%)

3　討　　論

肺癌是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，發(fā)病率和死亡率均為癌癥之首，其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌[2]。這些患者中，超過60%初始發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤已失去手術(shù)治療或根治性放射治療的機(jī)會[3]?；煶蔀橹饕委熓侄?，且效果肯定。1995年的一項(xiàng)覆蓋了52個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析，結(jié)果顯示含鉑雙藥聯(lián)合的化療對比最佳支持治療，延長了晚期非小細(xì)胞肺癌的生存期，改善了生活質(zhì)量[4]。20世紀(jì)90年代開發(fā)的第3代化療藥物，如紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱，一項(xiàng)覆蓋45個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的Meta分析比較了這4種藥物療效，4種藥的客觀反應(yīng)率相似，均降低了疾病立即進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[5]。因此，鉑類聯(lián)合第3代化療藥物是晚期非小細(xì)胞肺癌的基礎(chǔ)用藥。而尋找適合晚期患者的化療方案一直為臨床工作中探索的方向。

培美曲塞是一種新型的多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制為阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長[6]。文獻(xiàn)[7]報(bào)道，培美曲塞+順鉑組與吉西他濱+順鉑組的中位生存時(shí)間相似，均為10.3個(gè)月；而培美曲塞+順鉑組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為4.8個(gè)月，吉西他濱+順鉑組中位無進(jìn)展生存時(shí)間為5.1個(gè)月，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。而在腺癌和大細(xì)胞癌亞組患者的生存期上培美曲塞+順鉑組中位生存時(shí)間為11.8個(gè)月，吉西他濱+順鉑組中位生存時(shí)間為10.4個(gè)月，培美曲塞組明顯優(yōu)于吉西他濱組。3/4級血液學(xué)毒性發(fā)生率上培美曲塞組明顯低于吉西他濱組。基于該研究結(jié)果，2008年9月FDA批準(zhǔn)培美曲塞與順鉑聯(lián)用，為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特征的非小細(xì)胞癌的一線治療方案。

多西他賽是以微管為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，能促進(jìn)微管異常聚合并保持穩(wěn)定，因具有較高的抗腫瘤活性、抗腫瘤血管形成和誘導(dǎo)凋亡作用而備受關(guān)注[8]。2003年ASCO報(bào)道的TAX326研究比較了多西他賽+順鉑、多西他賽+卡鉑、長春瑞濱+順鉑，多西他賽+順鉑組有明顯更高的有效率和1、2年生存率[9]，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多西他賽用于晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療。

培美曲塞與多西他賽聯(lián)合鉑類均可用于晚期肺腺癌的一線治療。2011年全球23個(gè)中心參與的S380 Ⅲ期研究，結(jié)果表明，260例肺腺癌者，培美曲塞+卡鉑組中位無進(jìn)展生存時(shí)間5.8個(gè)月，多西他賽+卡鉑組中位無進(jìn)展生存時(shí)間 6.0個(gè)月；培美曲塞組中位生存時(shí)間 14.9個(gè)月，多西他賽組中位生存時(shí)間14.7個(gè)月，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別[10]。培美曲塞組中性粒細(xì)胞減少和貧血的血液學(xué)毒性反應(yīng)明顯低于多西他賽組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(分別是P<0.001和P=0.009)。脫發(fā)的非血液學(xué)毒性反應(yīng)明顯低于多西他賽組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。腹瀉、皮疹的不良反應(yīng)在培美曲塞組和多西他賽兩組無差異。本研究發(fā)現(xiàn)，PP組患者有效16例(45.7%)，DP組患者有效14例(40.0%)，兩組有效率和疾病控制率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PP組在中性粒細(xì)胞減少，血紅蛋白減少，惡心嘔吐、肌酐升高、疲乏、脫發(fā)方面均低于DP組，而在血小板下降，腹瀉、肝功能異常、皮疹發(fā)生率方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與上述研究結(jié)果部分相同。PP組不良反應(yīng)小，為良好的選擇。以上臨床療效分析：PP組與DP組療效相當(dāng)，PP組與DP組中位無進(jìn)展生存時(shí)間和生存時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究樣本量較小，生存時(shí)間不能完全反映化療的作用?？傊嗝狼?lián)合順鉑與第3代化療藥物多西他賽聯(lián)合順鉑療效相當(dāng)，不良反應(yīng)更小，特別適合機(jī)體狀況略差，對化療耐受性差的人群，可以作為晚期肺腺癌的一線治療方案的選擇。

[1]Eisenhauer A, Therasse P, Bogaerts J,etal. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) [J]. Eur J Cancer, 2009,45(2)：228-247.

[2]Navada S, Lai P, Schwartz AG,etal. Temporal trends in small cell lung cancer：analysis of the national surveillance，epidemiology，and end-results(SEER)database [J]. J Clin Oncol, 2006, 24 (18Suppl): 7082.

[3]Ginsberg R J, Goldberg M, Waters P E. Surgery in non-small lung cancer//Roth J A, Ruckdeschel J C, Weisenburger T H. Thoracic Oncology [M]. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1995:124-146.

[4]Alberti W,Anderson G, Bartolucci A.Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials [J]. BMJ, 1995, 311(7010): 899-909.

[5]Grossi F, Aita M, Defferrari C,etal. Impact of third-genenration drugs on the activity of first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: a meta-analytical approach [J]. Oncologist, 2009,14(5):497-510.

[6]Adjei A A. Pemetrexed(ALJMTA)：a novel multitargeted antineoplastic agent [J]. Clin Cancer Res, 2004,10(2):4276-4280.

[7]Scagliotti G V, Parikh P, Joachim V P,etal. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer [J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551.

[8]Le Chevalier T, Berille Z, Zaleberg J R,etal. Overview of docetaxel(Taxotere)/cisplain combination in non small cell lung cancer [J]. Semin Oncol, 1999, 26(3 Suppl 11): 13-18.

[9]Fossella F, Pereira J R, Von Pawel J,etal. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinationgs versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(16): 3016-3024.

[10]Pereira J R, Cheng R, Orlando M,etal. Elderly subset analysis of randomized phase III study comparing pemetrexed plus carboplatin with docetaxel plus carboplatin as first-line treatment for patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer [J]. Drugs R D, 2013, 13(4):289-296.

(2015-06-10收稿2015-09-18修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

Efficacy and toxicity of pemetrexed or docetaxel combined with cisplatin in the first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma

WANG Hui1,2and SUN Guoping1.

1.Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Medical University of Anhui，Hefei 230022，China；2. Department of Oncology, Ma’anshan People’s Hospital of Anhui Province，Ma’anshan 243000，China

ObjectiveTo compare toxicity and survival of the clinical curative effect of pemetrexed combined with cisplatin and docetaxel combined with cisplatin in the first-line treatment of advanced lung adenocarcinoma with unknown mutations. Methods70 patients with advanced lung adenocarcinoma, using PP regimen group (pemetrexed + cisplatin) and DP regimen group(docetaxel + cisplatin) treatment respectively. To PP group of 35 cases, intravenous injection of pemetrexed 500 mg/m2was given on the first day to DP group of 35 cases, on the first day intravenous docetaxel 75 mg/m2was given. On 2-4 days, the two groups were given combination of cisplatin intravenous infusion of 25 mg/m2. The curative effects and adverse reactions were evaluated 21 days for a cycle, each patient completed at least 2 cycles. ResultsThe median progression free survival was 8 months, and the median survival time was 14.3 months, and the 1 year survival rate was 62.8% in the PP group. The median progression free survival was 7 months, and the median survival time was 13.3 months, and the 1 year survival rate was 65.7% in the DP group. There was no significant difference between the two groups. The incidence of toxicity of hematology, digestive tract and renal function was significantly lower in PP group than in DP group (P<0.05). ConclusionsThe effect of PP or DP in the treatment of advanced lung adenocarcinoma is similar and the side effect of PP is lower, which is suitable for patients with poor tolerance to chemotherapy.

pemetrexed; docetaxel; lung adenocarcinoma; effect; toxicity

王慧，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

1.230022合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科；2.243000，安徽省馬鞍山市人民醫(yī)院腫瘤科

孫國平，E-mail：sungp@ahmu.edu.cn

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