張　賽,董月青

?

專家論壇

意識障礙的功能解剖、檢測及治療進展

張賽,董月青

意識障礙；功能磁共振；植物狀態(tài)；最小意識狀態(tài)

近10年來，我們對嚴重顱腦創(chuàng)傷所致意識喪失和恢復機制的理解正在發(fā)生著深刻變化。功能神經(jīng)影像研究顯示，慢性意識障礙患者都表現(xiàn)為腦網(wǎng)絡連接結(jié)構(gòu)的功能失常，包括大范圍額-頂葉腦網(wǎng)絡內(nèi)部的連接喪失，也包括不同網(wǎng)絡之間，如島葉和腦干腹側(cè)被蓋區(qū)等區(qū)域的連接增加。盡管臨床上一直在深入研究，但是嚴重顱腦創(chuàng)傷后意識障礙恢復的機制目前還沒有被完全理解，一些重要的問題還急需我們解答。例如，何種機制觸發(fā)了網(wǎng)絡連接的受損進而導致意識障礙？為什么一些患者從昏迷中清醒，而另外一些患者受到同樣損傷卻不能清醒？理解這些會引導我們更好地理解腦功能的機制，并有望對這些患者采用全新的治療措施。

1　什么是意識

意識是一個多方面、模糊的概念，是科學和哲學爭論的焦點。盡管一直在努力，目前，還沒有一個大家都認可的統(tǒng)一定義。出于實際和教學的目的，意識被分為兩部分：認知和覺醒。認知是對自我和周圍環(huán)境的現(xiàn)象認知，在解剖上與額-頂皮質(zhì)結(jié)構(gòu)相關。目前，還沒有確認認知的唯一標志，但是可以通過患者對“視覺凝視”和“對指令做出反應”的臨床行為來表達。覺醒描述的是清醒狀態(tài)或經(jīng)歷認知的潛能，腦干是清醒的解剖基礎，在臨床上可以通過“睜眼”反應來驗證。覺醒一般是認知的前提，覺醒的增加通常伴隨有認知的增加?？梢钥吹絻烧叱示€性關系，如在深睡眠、昏迷和麻醉時，覺醒和認知同時下降。然而，在一些情況下兩者是分離的。一方面在生動的夢境期間，覺醒較低，而內(nèi)源性認知卻保留；另一方面，在一些病理狀態(tài)下，覺醒未受損，而認知卻喪失了，如最小意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)和植物狀態(tài)(vegetative state, VS)/清醒無反應狀態(tài)[1]，還有失神發(fā)作、復雜部分性發(fā)作和夢游(圖1)。研究覺醒和認知的分離狀態(tài)可為臨床提供揭秘認知的神經(jīng)元基礎。

意識的兩個主要組成部分，覺醒和認知。覺醒與腦干的上行激活系統(tǒng)有關，而認知與皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡連接有關。在很多生理和病理情況下，認知和清醒呈線性正相關。然而，在一些病理情況下兩者會出現(xiàn)分離。

圖1　意識的圖解

2　功能解剖

在現(xiàn)代醫(yī)療中，對意識障礙的認識還知之甚少，且極具挑戰(zhàn)性。 VS患者好像清醒，卻沒有認知反應。VS在昏迷后出現(xiàn)，昏迷是一種完全無意識的狀態(tài)，患者不能覺醒也不存在認知。MCS患者表現(xiàn)出認知的波動，可能對一些刺激做出正確的反應。從“能否理解語言”這一點上，人們又把MCS進一步分為MCS+和MCS-[2]。能夠進行可靠的交流和功能性的使用物品被認為患者從MCS中清醒。

我們應用PET-CT研究大腦的能量代謝，發(fā)現(xiàn)認知與大腦整體的代謝并非緊密相關，而是與大規(guī)模的額-頂葉網(wǎng)絡(包含多模態(tài)的相關皮質(zhì))的保存相關。與臨床表現(xiàn)一致，MCS患者部分保留了額-頂葉大規(guī)模腦網(wǎng)絡[3]。

額-頂葉區(qū)域的聯(lián)通和他們與丘腦的連接在保持意識中至關重要，因此重建丘腦-皮質(zhì)活動在VS患者意識恢復中起著重要的作用。初級感覺區(qū)和高級命令相關皮質(zhì)的連接是意識感知所需的，而在被動聽覺和有害刺激時，VS患者出現(xiàn)了兩者的失連接。越來越多的證據(jù)表明額-頂葉皮質(zhì)至少包含有兩個與自發(fā)心理狀態(tài)有關的功能網(wǎng)絡[4]，即外源性認知網(wǎng)絡或執(zhí)行控制網(wǎng)絡，位于額-頂區(qū)域的側(cè)方，在注意力認知任務時活動增加；內(nèi)源性認知網(wǎng)絡或默認模式網(wǎng)絡(default mode network, DMN)，位于額-頂區(qū)域的中央內(nèi)側(cè)面，與自我認知相關。這兩個網(wǎng)絡是反相關的，即一個網(wǎng)絡激活，另外一個就需要失活[4]。應用功能MRI發(fā)現(xiàn)，這種反相關在VS時減少，顯示這種反相關是意識認知的核心內(nèi)容[5]。因為DMN與內(nèi)源性的認知內(nèi)容有關，如夢游和自傳性的記憶回憶，DMN被認為是意識認知的核心[6]。應用靜息態(tài)MRI已經(jīng)觀察到在昏迷、VS和MCS中DMN連接減少(圖2)[7]。DMN連接減少與意識水平相關，特別是前楔葉，一個被認為存在大量內(nèi)部連接的核心節(jié)點聚集區(qū)。在DMN連接減少的同時，我們還觀察到意識障礙患者邊緣系統(tǒng)(腹側(cè)被蓋區(qū)、島葉、額眶皮質(zhì)和下丘腦)的深部結(jié)構(gòu)連接增加。這種情況在VS患者較MCS患者更為常見[8]。邊緣系統(tǒng)的連接增加反映了殘余神經(jīng)元在自我強化神經(jīng)元環(huán)路中持續(xù)活動，這干擾了正常的連接，包括DMN中神經(jīng)元的同步化活動。因此，網(wǎng)絡連通性的喪失并不是意識受損的整體標志，而是多方面大腦連接結(jié)構(gòu)功能障礙的一個方面。

圖2　默認模式網(wǎng)絡(DMN)在VS、MCS和健康對照及丙泊酚全麻時的表現(xiàn)DMN在最小意識狀態(tài)(MCS)和植物狀態(tài)(VS)和全麻時只是部分保留

3　功能檢測

檢測不能交流患者的潛在認知功能涉及倫理學和醫(yī)學的一些問題。目前評估意識水平的金標準是行為評估，然而缺少行為反應的患者并不意味著缺乏意識。臨床研究顯示，40%以上被診斷為VS的患者實際上保留著一定程度的意識[9]。造成誤診的主要原因包括患者癱瘓或失語、概念術(shù)語的混亂和應用非標準化的評估方法。即使應用最好的臨床評估手段，意識障礙患者的認知水平一般還是被低估了。

神經(jīng)功能影像能夠監(jiān)測VS患者參與的認知功能。在一個特殊的例子中，甚至能夠建立患者和測試者之間的雙向交流。研究者要求不能進行交流的患者對回答“是”做出“想象打網(wǎng)球”的反應；對“不是”做出“想象在屋內(nèi)散步”的反應[10]，通過功能核磁共振顯示成像研究者能夠得出患者“是”或“不是”的回答。不幸的是功能MRI為基礎的交流并不實際，醫(yī)院的設置、患者是否有金屬物的置入及在ICU的緊急情況都限制了其應用。主動模式與腦電圖或肌電圖相結(jié)合應用更為廣泛[11]，他們能夠檢測腦功能，能夠通過他們使得完全閉鎖綜合征患者實現(xiàn)與外界的交流。

這種方法在原則上可以被用來作為另外一個診斷的工具，因為患者做出的主動反應可以明確地顯示意識認知的存在。診斷模式依賴于患者的主動配合，這是主要的缺點，存在假陰性的危險高，甚至MCS患者經(jīng)常不能遵從指令。主要有以下幾個原因，如耳聾、失語或意識水平的波動，對任務指令不能夠做出明確的理解。我們需要不用患者合作的方法來檢測意識。

4　治　　療

基于腦網(wǎng)絡的診斷信息可以被用到改善特異腦網(wǎng)絡功能障礙的治療中。例如，在臨床中可重復結(jié)果的DMN功能檢查，在很多情況下我們都能觀察到，并可以作為一個臨床重要指標來指導基于腦網(wǎng)絡治療的發(fā)展。一個有前景的方法就是應用電生理的方法刺激或抑制特異性的腦區(qū)。侵入性的丘腦腦深部電刺激治療可能通過加強皮質(zhì)之間的相互作用，已經(jīng)顯示出對于TBI所致最小意識狀態(tài)的治療意義[12,13]。然而這種治療侵入性的特點限制了其被廣泛應用。

非侵入性的腦刺激，如經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激被認為是替代腦深部電刺激的一個很好的方式。這些方法都是通過皮質(zhì)刺激誘發(fā)顱內(nèi)的電流變化，所以需要選對恰當?shù)拇碳の稽c。詳細理解腦網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)和功能能夠為我們提供一個清晰合理的干預方式，并且能夠指導我們尋找正確的刺激位點和參數(shù)。另外可以選擇基于腦活性的藥物。例如，多巴胺藥被認為是一種認知增強藥，可以改善很多因為顱腦創(chuàng)傷所致的功能障礙[14]。但是，在給予鎮(zhèn)靜藥物唑吡坦時卻出現(xiàn)了難以解釋的行為改善，說明對此還需要其他機制進行解釋[15]?；颊邆€體化的有關腦網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)和功能的信息將為我們提供特異重要的信息，進而基于網(wǎng)絡方法指導我們的藥物選擇。

丘腦中央神經(jīng)元的丟失或神經(jīng)沖動向大腦皮質(zhì)和紋狀體的傳遞過程受阻，會使紋狀體中間型多棘神經(jīng)元(medium spiny neurons，MSNs)的激活減少，從而使紋狀體對內(nèi)側(cè)蒼白球(globus pallidus interna，GPi)的抑制減弱，而內(nèi)側(cè)蒼白球原本對丘腦和和腳橋核的抑制作用進一步將強，如此循環(huán)使丘腦對皮質(zhì)和紋狀體的興奮作用下降，最終導致患者出現(xiàn)意識障礙(圖3)[16]。

圖3　意識障礙的中央環(huán)路模式虛線為抑制，實線為興奮

總之，近10年神經(jīng)影像技術(shù)的進步使臨床對意識的理解更為深刻。革新的功能磁共振技術(shù)對于我們理解意識障礙的病理生理提供了重要手段，并且促進了全新診斷方法的出現(xiàn)。對于意識障礙的研究發(fā)現(xiàn)意識狀態(tài)的改變與大腦連接結(jié)構(gòu)的功能失調(diào)有關，主要包括額-頂葉網(wǎng)絡的破壞和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的連接增加。目前針對意識障礙的治療更是層出不窮[13，17]。

[1]Gosseries O, Bruno M A, Chatelle C,etal. Disorders of consciousness: what’s in a name? [J]. Neurorehabilitation, 2011, 28(1): 3-14.

[2]Bruno M A, Majerus S, Boly M,etal. Functional neuroanatomy underlying the clinical subcategorization of minimally conscious state patients[J]. J Neurol, 2012, 259(6): 1087-1098.

[3]Laureys S, Perrin F, Faymonville M E,etal. Cerebral processing in the minimally conscious state[J]. Neurology, 2004, 63(5): 916-918.

[4]Vanhaudenhuyse A, Demertzi A, Schabus M,etal. Two distinct neuronal networks mediate the awareness of environment and of self[J]. J Cogn Neurosci, 2011, 23(3): 570-578.

[5]Heine L, Soddu A, Gomez F,etal. Resting state networks and consciousness: alterations of multiple resting state network connectivity in physiological, pharmacological, and pathological consciousness states[J]. Front Psychol , 2012, 3: 295.

[6]Schilbach L, Eickhoff S B, Rotarska-Jagiela A,etal. Minds at rest? Social cognition as the default mode of cognizing and its putative relationship to the “default system” of the brain[J]. Conscious Cogn, 2008, 17(2): 457-467.

[7]Vanhaudenhuyse A, Noirhomme Q, Tshibanda L J,etal. Default network connectivity reflects the level of consciousness in noncommunicative brain-damaged patients[J]. Brain, 2010, 133(Pt 1): 161-171.

[8]Di Perri C, Bastianello S, Bartsch A,etal. Limbic hyperconnectivity in the vegetative state[J]. Neurology, 2013, 81(16): 1417-1424.

[9]Schnakers C, Vanhaudenhuyse A, Giacino J,etal. Diagnostic accuracy of the vegetative and minimally conscious state: clinical consensus versus standardized neurobehavioral assessment[J]. BMC Neurol, 2009, 9: 35.

[10]Monti M M, Vanhaudenhuyse A, Coleman M R,etal. Willful modulation of brain activity in disorders of consciousness[J]. N Engl J Med, 2010, 362(7): 579-589.

[11]Lule D, Noirhomme Q, Kleih S C,etal. Probing command following in patients with disorders of consciousness using a brain-computer interface[J]. Clin Neurophysiol, 2013, 124(1): 101-106.

[12]Schiff N D, Giacino J T, Kalmar K,etal. Behavioural improvements with thalamic stimulation after severe traumatic brain injury[J]. Nature, 2007, 448(7153): 600-603.

[13]董月青, 陳寶友, 張賽, 等. 植物狀態(tài)患者中央丘腦顱內(nèi)電刺激促醒[J].武警醫(yī)學, 2015, 26 (3): 319-322.

[14]Schnakers C, Hustinx R, Vandewalle G,etal. Measuring the effect of amantadine in chronic anoxic minimally conscious state[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008, 79(2): 225-227.

[15]Brefel-Courbon C, Payoux P, Ory F,etal. Clinical and imaging evidence of zolpidem effect in hypoxic encephalopathy[J]. Ann Neurol, 2007, 62(1): 102-105.

[16]Schiff ND. Recovery of consciousness after brain injury: a mesocircuit hypothesis[J]. Trends Neurosci, 2010, 33(1): 1-9.

[17]董月青,張賽, 孫洪濤, 等. 高頸段脊髓電刺激治療重度意識障礙的療效分析[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志, 2014, 19 (6): 258-260.

(2015-07-20收稿2015-09-10修回)

(責任編輯武建虎)

張賽，博士，主任醫(yī)師。

300162天津，武警后勤學院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院

董月青，E-mail:1097976516@qq.com

R641；R459.4