張 賽,董月青
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專家論壇
意識障礙的功能解剖、檢測及治療進展
張賽,董月青
意識障礙;功能磁共振;植物狀態(tài);最小意識狀態(tài)
近10年來,我們對嚴重顱腦創(chuàng)傷所致意識喪失和恢復機制的理解正在發(fā)生著深刻變化。功能神經(jīng)影像研究顯示,慢性意識障礙患者都表現(xiàn)為腦網(wǎng)絡連接結(jié)構(gòu)的功能失常,包括大范圍額-頂葉腦網(wǎng)絡內(nèi)部的連接喪失,也包括不同網(wǎng)絡之間,如島葉和腦干腹側(cè)被蓋區(qū)等區(qū)域的連接增加。盡管臨床上一直在深入研究,但是嚴重顱腦創(chuàng)傷后意識障礙恢復的機制目前還沒有被完全理解,一些重要的問題還急需我們解答。例如,何種機制觸發(fā)了網(wǎng)絡連接的受損進而導致意識障礙?為什么一些患者從昏迷中清醒,而另外一些患者受到同樣損傷卻不能清醒?理解這些會引導我們更好地理解腦功能的機制,并有望對這些患者采用全新的治療措施。
意識是一個多方面、模糊的概念,是科學和哲學爭論的焦點。盡管一直在努力,目前,還沒有一個大家都認可的統(tǒng)一定義。出于實際和教學的目的,意識被分為兩部分:認知和覺醒。認知是對自我和周圍環(huán)境的現(xiàn)象認知,在解剖上與額-頂皮質(zhì)結(jié)構(gòu)相關。目前,還沒有確認認知的唯一標志,但是可以通過患者對“視覺凝視”和“對指令做出反應”的臨床行為來表達。覺醒描述的是清醒狀態(tài)或經(jīng)歷認知的潛能,腦干是清醒的解剖基礎,在臨床上可以通過“睜眼”反應來驗證。覺醒一般是認知的前提,覺醒的增加通常伴隨有認知的增加??梢钥吹絻烧叱示€性關系,如在深睡眠、昏迷和麻醉時,覺醒和認知同時下降。然而,在一些情況下兩者是分離的。一方面在生動的夢境期間,覺醒較低,而內(nèi)源性認知卻保留;另一方面,在一些病理狀態(tài)下,覺醒未受損,而認知卻喪失了,如最小意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)和植物狀態(tài)(vegetative state, VS)/清醒無反應狀態(tài)[1],還有失神發(fā)作、復雜部分性發(fā)作和夢游(圖1)。研究覺醒和認知的分離狀態(tài)可為臨床提供揭秘認知的神經(jīng)元基礎。
意識的兩個主要組成部分,覺醒和認知。覺醒與腦干的上行激活系統(tǒng)有關,而認知與皮質(zhì)-丘腦網(wǎng)絡連接有關。在很多生理和病理情況下,認知和清醒呈線性正相關。然而,在一些病理情況下兩者會出現(xiàn)分離。
圖1 意識的圖解
在現(xiàn)代醫(yī)療中,對意識障礙的認識還知之甚少,且極具挑戰(zhàn)性。 VS患者好像清醒,卻沒有認知反應。VS在昏迷后出現(xiàn),昏迷是一種完全無意識的狀態(tài),患者不能覺醒也不存在認知。MCS患者表現(xiàn)出認知的波動,可能對一些刺激做出正確的反應。從“能否理解語言”這一點上,人們又把MCS進一步分為MCS+和MCS-[2]。能夠進行可靠的交流和功能性的使用物品被認為患者從MCS中清醒。
我們應用PET-CT研究大腦的能量代謝,發(fā)現(xiàn)認知與大腦整體的代謝并非緊密相關,而是與大規(guī)模的額-頂葉網(wǎng)絡(包含多模態(tài)的相關皮質(zhì))的保存相關。與臨床表現(xiàn)一致,MCS患者部分保留了額-頂葉大規(guī)模腦網(wǎng)絡[3]。
額-頂葉區(qū)域的聯(lián)通和他們與丘腦的連接在保持意識中至關重要,因此重建丘腦-皮質(zhì)活動在VS患者意識恢復中起著重要的作用。初級感覺區(qū)和高級命令相關皮質(zhì)的連接是意識感知所需的,而在被動聽覺和有害刺激時,VS患者出現(xiàn)了兩者的失連接。越來越多的證據(jù)表明額-頂葉皮質(zhì)至少包含有兩個與自發(fā)心理狀態(tài)有關的功能網(wǎng)絡[4],即外源性認知網(wǎng)絡或執(zhí)行控制網(wǎng)絡,位于額-頂區(qū)域的側(cè)方,在注意力認知任務時活動增加;內(nèi)源性認知網(wǎng)絡或默認模式網(wǎng)絡(default mode network, DMN),位于額-頂區(qū)域的中央內(nèi)側(cè)面,與自我認知相關。這兩個網(wǎng)絡是反相關的,即一個網(wǎng)絡激活,另外一個就需要失活[4]。應用功能MRI發(fā)現(xiàn),這種反相關在VS時減少,顯示這種反相關是意識認知的核心內(nèi)容[5]。因為DMN與內(nèi)源性的認知內(nèi)容有關,如夢游和自傳性的記憶回憶,DMN被認為是意識認知的核心[6]。應用靜息態(tài)MRI已經(jīng)觀察到在昏迷、VS和MCS中DMN連接減少(圖2)[7]。DMN連接減少與意識水平相關,特別是前楔葉,一個被認為存在大量內(nèi)部連接的核心節(jié)點聚集區(qū)。在DMN連接減少的同時,我們還觀察到意識障礙患者邊緣系統(tǒng)(腹側(cè)被蓋區(qū)、島葉、額眶皮質(zhì)和下丘腦)的深部結(jié)構(gòu)連接增加。這種情況在VS患者較MCS患者更為常見[8]。邊緣系統(tǒng)的連接增加反映了殘余神經(jīng)元在自我強化神經(jīng)元環(huán)路中持續(xù)活動,這干擾了正常的連接,包括DMN中神經(jīng)元的同步化活動。因此,網(wǎng)絡連通性的喪失并不是意識受損的整體標志,而是多方面大腦連接結(jié)構(gòu)功能障礙的一個方面。
圖2 默認模式網(wǎng)絡(DMN)在VS、MCS和健康對照及丙泊酚全麻時的表現(xiàn)DMN在最小意識狀態(tài)(MCS)和植物狀態(tài)(VS)和全麻時只是部分保留
檢測不能交流患者的潛在認知功能涉及倫理學和醫(yī)學的一些問題。目前評估意識水平的金標準是行為評估,然而缺少行為反應的患者并不意味著缺乏意識。臨床研究顯示,40%以上被診斷為VS的患者實際上保留著一定程度的意識[9]。造成誤診的主要原因包括患者癱瘓或失語、概念術(shù)語的混亂和應用非標準化的評估方法。即使應用最好的臨床評估手段,意識障礙患者的認知水平一般還是被低估了。
神經(jīng)功能影像能夠監(jiān)測VS患者參與的認知功能。在一個特殊的例子中,甚至能夠建立患者和測試者之間的雙向交流。研究者要求不能進行交流的患者對回答“是”做出“想象打網(wǎng)球”的反應;對“不是”做出“想象在屋內(nèi)散步”的反應[10],通過功能核磁共振顯示成像研究者能夠得出患者“是”或“不是”的回答。不幸的是功能MRI為基礎的交流并不實際,醫(yī)院的設置、患者是否有金屬物的置入及在ICU的緊急情況都限制了其應用。主動模式與腦電圖或肌電圖相結(jié)合應用更為廣泛[11],他們能夠檢測腦功能,能夠通過他們使得完全閉鎖綜合征患者實現(xiàn)與外界的交流。
這種方法在原則上可以被用來作為另外一個診斷的工具,因為患者做出的主動反應可以明確地顯示意識認知的存在。診斷模式依賴于患者的主動配合,這是主要的缺點,存在假陰性的危險高,甚至MCS患者經(jīng)常不能遵從指令。主要有以下幾個原因,如耳聾、失語或意識水平的波動,對任務指令不能夠做出明確的理解。我們需要不用患者合作的方法來檢測意識。
基于腦網(wǎng)絡的診斷信息可以被用到改善特異腦網(wǎng)絡功能障礙的治療中。例如,在臨床中可重復結(jié)果的DMN功能檢查,在很多情況下我們都能觀察到,并可以作為一個臨床重要指標來指導基于腦網(wǎng)絡治療的發(fā)展。一個有前景的方法就是應用電生理的方法刺激或抑制特異性的腦區(qū)。侵入性的丘腦腦深部電刺激治療可能通過加強皮質(zhì)之間的相互作用,已經(jīng)顯示出對于TBI所致最小意識狀態(tài)的治療意義[12,13]。然而這種治療侵入性的特點限制了其被廣泛應用。
非侵入性的腦刺激,如經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱直流電刺激被認為是替代腦深部電刺激的一個很好的方式。這些方法都是通過皮質(zhì)刺激誘發(fā)顱內(nèi)的電流變化,所以需要選對恰當?shù)拇碳の稽c。詳細理解腦網(wǎng)絡的結(jié)構(gòu)和功能能夠為我們提供一個清晰合理的干預方式,并且能夠指導我們尋找正確的刺激位點和參數(shù)。另外可以選擇基于腦活性的藥物。例如,多巴胺藥被認為是一種認知增強藥,可以改善很多因為顱腦創(chuàng)傷所致的功能障礙[14]。但是,在給予鎮(zhèn)靜藥物唑吡坦時卻出現(xiàn)了難以解釋的行為改善,說明對此還需要其他機制進行解釋[15]?;颊邆€體化的有關腦網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)和功能的信息將為我們提供特異重要的信息,進而基于網(wǎng)絡方法指導我們的藥物選擇。
丘腦中央神經(jīng)元的丟失或神經(jīng)沖動向大腦皮質(zhì)和紋狀體的傳遞過程受阻,會使紋狀體中間型多棘神經(jīng)元(medium spiny neurons,MSNs)的激活減少,從而使紋狀體對內(nèi)側(cè)蒼白球(globus pallidus interna,GPi)的抑制減弱,而內(nèi)側(cè)蒼白球原本對丘腦和和腳橋核的抑制作用進一步將強,如此循環(huán)使丘腦對皮質(zhì)和紋狀體的興奮作用下降,最終導致患者出現(xiàn)意識障礙(圖3)[16]。
圖3 意識障礙的中央環(huán)路模式虛線為抑制,實線為興奮
總之,近10年神經(jīng)影像技術(shù)的進步使臨床對意識的理解更為深刻。革新的功能磁共振技術(shù)對于我們理解意識障礙的病理生理提供了重要手段,并且促進了全新診斷方法的出現(xiàn)。對于意識障礙的研究發(fā)現(xiàn)意識狀態(tài)的改變與大腦連接結(jié)構(gòu)的功能失調(diào)有關,主要包括額-頂葉網(wǎng)絡的破壞和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的連接增加。目前針對意識障礙的治療更是層出不窮[13,17]。
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(2015-07-20收稿2015-09-10修回)
(責任編輯武建虎)
張賽,博士,主任醫(yī)師。
300162天津,武警后勤學院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院
董月青,E-mail:1097976516@qq.com
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