孫琳琳，李　鑫，劉建和，吳　晶，王建國(guó)*，鄒吉濤

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長(zhǎng)沙410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

·文獻(xiàn)分析·

胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)有效性及安全性Meta分析

孫琳琳1，2，3，李鑫1，2，劉建和3，吳晶1，王建國(guó)1，2*，鄒吉濤1

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長(zhǎng)沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長(zhǎng)沙410007；3.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南長(zhǎng)沙410007）

目的評(píng)價(jià)胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的有效性及安全性。方法全面檢索CNKI中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、SinoMed、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)手工檢索相關(guān)雜志。按Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)質(zhì)量，采用Review manager 5.3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果最終共納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)940例患者。結(jié)果顯示，采用胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的療效優(yōu)于單用美托洛爾（Z=7.63，P＜0.01）；對(duì)左房?jī)?nèi)徑及射血分?jǐn)?shù)的改善也優(yōu)于美托洛爾（P＜0.01）；但胺碘酮聯(lián)合美托洛爾組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于單用美托洛爾。結(jié)論基于目前證據(jù)，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾口服控制心室率、改善左房?jī)?nèi)徑及射血分?jǐn)?shù)的效果顯著優(yōu)于單用美托洛爾，但其安全性遜于美托洛爾。由于本研究所納入的文獻(xiàn)存在質(zhì)量缺陷、異質(zhì)性和區(qū)域局限性，今后應(yīng)開展多中心、大樣本、雙盲、雙模擬的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以全面評(píng)價(jià)胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的臨床療效和安全性。

心房顫動(dòng)；胺碘酮；美托洛爾；有效性；安全性；Meta分析

〔Abstract〕Objective To evaluate the effectiveness and safety of amiodarone combined with metoprolol on treatment of atrial fibrillation.M ethods We search the literatures by following database：CNKI，VIP，WanFang，SinoMed and Pubmed，and manual searching the journals.The literatures which met the inclusion criteria evaluated by Cochrane Reviewers' Handbook，were statistically analyzed by Review Manger 5.3 software.Results A total of 10 papers including 940 patients were enrolled.The result showed that amidarone combined with metoprolol on treatment of atrial fibrillation was superior to the metoprolol group（Z=7.63，P＜0.01）.In the aspect of left atrial diameter and ejection fraction，the amidarone combined with metoprolol group was significantly superior to the metoprolol group（P＜0.01）.Unfortunately，the incidence of adverse reaction of amidarone combined with metoprolol group was significant higher than the metoprolol group.Conclusion Based on current evidence，the effect of oral amidarone combined with metoprolol in improving aspect heart rate control，the left ventricular internal diameter and ejection fraction was superior to the metoprolol only，but its safety was lower than metoprolol only.For the quality defects，heterogeneity and district limitation of enrolled literatures，it is necessary to conduct multi centers，large sample，double blind，double simulated randomised controlled trials to fully evaluate the clinical efficacy and safety of amidarone combined with metoprolol for the treatment of atrial fibrillation.

〔Keywords〕atrial fibrillation；amiodarone；metoprolol；effectiveness；safety；Meta-analysis

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF），是指規(guī)則有序的心房電活動(dòng)喪失，代之以快速無(wú)序的激動(dòng)與收縮的房性節(jié)律，是由心房-主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂［1］。AF是最常見的持續(xù)性心律失常之一，總發(fā)病率約為0.77%，且隨著年齡的增長(zhǎng)，心房顫動(dòng)的發(fā)生率明顯增加［2］。研究表明，房顫可使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加5倍、心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，病情通常比較復(fù)雜和難以管理［3］。

胺碘酮是臨床上一種廣譜抗心律失常藥，主要用于心房顫動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)和竇性心律的維持［4］。然而，隨著藥物劑量的增加，胺碘酮的不良反應(yīng)隨之增加。美托洛爾阻滯β腎上腺素能受體，降低交感神經(jīng)效應(yīng)，減輕由β受體介導(dǎo)的心律失常［5］。臨床治療心房顫動(dòng)時(shí)，胺碘酮和美托洛爾常常聯(lián)合用藥［6］，然而其有效性和安全性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；诖?，本文擬對(duì)胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的臨床療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為其治療心房顫動(dòng)提供科學(xué)循證依據(jù)。

1　PRISMA聲明

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于目前文獻(xiàn)證據(jù)，全程遵循《Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses：the PRISMA statement》要求，特此聲明。

2　資料與方法

2.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法進(jìn)行文獻(xiàn)納入：（1）原始資料為已公開發(fā)表文獻(xiàn)；（2）納入患者的診斷必須參考符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、心臟病學(xué)會(huì)、心律學(xué)會(huì)及胸外科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的《心房顫動(dòng)患者管理指南（2014）》；（3）原始文獻(xiàn)必須是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；（4）原始文獻(xiàn)中治療組為口服胺碘酮聯(lián)合美托洛爾，對(duì)照組為口服美托洛爾；（5）各文獻(xiàn)研究方法相似，有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；（6）結(jié)果中有明確的結(jié)局指標(biāo)。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［7］：①顯效：用藥治療后患者發(fā)生心房顫動(dòng)次數(shù)較用藥前減少80%以上；有效：用藥后患者心房顫動(dòng)發(fā)生次數(shù)較用藥前至少減少50%；無(wú)效：用藥后房顫發(fā)生數(shù)同用藥前比較減少不超過(guò)50%，治療前后無(wú)顯著差異。

2.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)（1）原始資料為未公開發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）原始文獻(xiàn)未設(shè)對(duì)照組；（3）原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)（如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交待不清或不全等）；（4）重復(fù)發(fā)表的文章和新近發(fā)表論文病例包括舊論文的病案，舊論文排除；（5）綜述性文獻(xiàn)。

2.2結(jié)局指標(biāo)

2.2.1主要指標(biāo)總有效率?？傮w療效指標(biāo)：左房?jī)?nèi)徑（LAD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心輸出量（CO）、血、尿常規(guī)及肝、腎功能，觀察患者用藥期間心率、心律的變化情況以及不良反應(yīng)情況?；颊叨ㄆ谛谐曅膭?dòng)圖、心電圖復(fù)查，必要時(shí)行心電監(jiān)護(hù)。

2.2.2不良反應(yīng)發(fā)生情況依據(jù)臨床常見不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2.3檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方、SinoMed及PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志、學(xué)術(shù)會(huì)議論文集等，避免漏檢。檢索時(shí)限：截至2015-10-30。

2.3.1中文檢索關(guān)鍵詞或主題詞（1）“胺碘酮聯(lián)合美托洛爾”和“有效性”和“安全性”；（2）“心房顫動(dòng)”；（3）“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”或“隨機(jī)”或“對(duì)照”，（4）包括（1）、（2）、（3）。

2.3.2英文檢索關(guān)鍵詞或主題詞（1）“Amiodarone combined with Metoprolol”；（2）“Atrial fibrillation”；（3）“randomized controlled trials”or“random”or“controlled”；（4）包括（1）、（2）、（3）。

2.4文獻(xiàn)篩選與資料提取

由兩位評(píng)價(jià)員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，按照資料提取表完成數(shù)據(jù)提取，交叉核對(duì)，如意見分歧，經(jīng)討論決定或由第三方專家協(xié)助裁定解決。提取的資料包括：（1）納入文獻(xiàn)基本信息：研究題目、第一作者和發(fā)表時(shí)間等；（2）研究特征：患者的基線情況、干預(yù)措施等；（3）結(jié)局指標(biāo)；（4）研究統(tǒng)計(jì)方法、結(jié)果及結(jié)論等。

2.5質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（Version 5.1.0）對(duì)所納入RCTs進(jìn)行：從選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪偏倚、發(fā)表偏倚、其他偏倚六方面考量，根據(jù)各方面最具風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目，將RCTs每方面分為高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、風(fēng)險(xiǎn)不清三個(gè)評(píng)估等級(jí)，以此評(píng)判所納入RCTs文獻(xiàn)的質(zhì)量。

2.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件Review Manager 5.3.5 for windows進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料比較用比數(shù)比（odds ratio，OR）表示，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）表示，各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間（95%CI）表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α= 0.05）。經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed）進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析；如研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random）進(jìn)行Meta分析。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖顯示。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

3　結(jié)果

3.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按上述檢索方法，共檢索到195篇文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除與主題不相關(guān)文獻(xiàn)87篇，剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)12篇，剔除綜述7篇，初篩獲得文獻(xiàn)89篇；通過(guò)閱讀全文，剔除發(fā)表數(shù)據(jù)重復(fù)或數(shù)據(jù)錯(cuò)誤的文獻(xiàn)25篇，剔除臨床治療后無(wú)隨訪的文獻(xiàn)15篇，剔除心房顫動(dòng)復(fù)合其他疾病文獻(xiàn)39篇，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共10篇，共計(jì)940例患者，所有研究均在中國(guó)進(jìn)行。檢索納入的每篇文獻(xiàn)中所研究對(duì)象的年齡為38～86歲，平均年齡（62.5±6.4）歲，病程2個(gè)月～17年（5.8±1.6）年，患者年齡、性別、既往病史、合并癥等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察時(shí)間、過(guò)程基本相似，滿足統(tǒng)計(jì)分析的條件。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。（圖1）。

3.2納入文獻(xiàn)的基本特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1　胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)相關(guān)文獻(xiàn)篩選的PRISMA流程圖

納入10篇文獻(xiàn)的基本特征見表1。根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專用軟件Review Manager 5.3.5 for windows評(píng)價(jià)員手冊(cè)進(jìn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果見表2、圖2。

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況

表2　納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)表

3.3Meta分析結(jié)果

3.3.1總有效率比較共納入研究10篇文獻(xiàn)，合并分析顯示，上述研究的效應(yīng)量無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性Heterogeneity：Chi2=5.34，df=9（P=0.80）；I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組間總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=7.63，P＜ 0.01），多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，胺碘酮與美托洛爾聯(lián)合治療心房顫動(dòng)療效顯著優(yōu)于單用美托洛爾，結(jié)果見圖3。

3.3.2對(duì)心臟射血分?jǐn)?shù)改善的影響共有7個(gè)試驗(yàn)（691例）納入對(duì)AF心臟射血分?jǐn)?shù)改善研究。Meta分析結(jié)果顯示，Heterogeneity：Chi2=64.92，df=6（P＜0.01）；I2=91%，各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組間改善心臟射血分?jǐn)?shù)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=9.66，P＜0.01），多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究提示，相對(duì)于單獨(dú)口服美托洛爾，胺碘酮與美托洛爾聯(lián)合用藥顯著改善心臟射血分?jǐn)?shù)。結(jié)果見圖4。

3.3.3對(duì)左房?jī)?nèi)徑改善的影響共有6個(gè)試驗(yàn)（598例）納入AF左房?jī)?nèi)徑改善情況研究。Meta分析結(jié)果顯示，Heterogeneity：Chi2=30.74，df=5（P＜0.01）；I2= 84%，各試驗(yàn)間存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示治療組和對(duì)照組間改善左房?jī)?nèi)徑的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.78，P＜0.01），多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究提示，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾口服對(duì)左房?jī)?nèi)徑改善情況明顯優(yōu)于單服美托洛爾。結(jié)果見圖5。

圖2　納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)圖

3.3.4不良反應(yīng)率比較本研究共納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)940例患者，不良反應(yīng)共計(jì)87例。不良反應(yīng)率研究的效應(yīng)量存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性Heterogeneity：Chi2=5.22，df=6（P=0.52）；I=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示觀察組和對(duì)照組間不良反應(yīng)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.19，P＜0.03），多個(gè)研究的合并統(tǒng)計(jì)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究表明，相對(duì)于單獨(dú)口服美托洛爾，胺碘酮與美托洛爾聯(lián)合口服的不良反應(yīng)顯著增加，提示胺碘酮與美托洛爾聯(lián)合用藥治療心房顫動(dòng)時(shí)，需高度關(guān)注其不良反應(yīng)。見圖6。

圖3　胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的有效性及安全性Meta分析

圖4　美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療AF與對(duì)照組對(duì)心臟射血分?jǐn)?shù)影響比較Meta分析

3.3.5發(fā)表性偏倚以效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以其標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)，對(duì)所納入10篇文獻(xiàn)的有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，圖形尚對(duì)稱，表明納入的10篇文獻(xiàn)研究報(bào)道的結(jié)果無(wú)明顯偏倚。結(jié)果見圖7。本次Meta分析納入文獻(xiàn)有非陽(yáng)性結(jié)果，療效判斷指標(biāo)較為一致，故漏斗圖提示不存在明顯發(fā)表性偏倚。

圖5　美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療AF與對(duì)照組對(duì)左房?jī)?nèi)經(jīng)改善影響比較Meta分析

圖6　胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)不良反應(yīng)Mate分析

圖7　發(fā)表性偏倚漏斗圖

4　討論

心房顫動(dòng)是一種室上性快速心律失常，是最常見的心律失常之一。多由于心房結(jié)構(gòu)/或電生理異常，進(jìn)而促進(jìn)異常脈沖的形成和/或傳播［18］，導(dǎo)致其發(fā)生。流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)心房顫動(dòng)的總患病率約為0.77%，且患病率隨年齡增長(zhǎng)而逐漸增高［19-20］。

在心房顫動(dòng)的防治中，無(wú)論是竇性心律的控制，藥物仍為首選的治療方法［21］。胺碘酮是目前臨床應(yīng)用最廣泛的抗心律失常藥物之一，不僅能較好地維持竇性心律，而且能夠抑制心房肌的重構(gòu)［22-24］。然而，胺碘酮由于半衰期長(zhǎng)，大劑量、長(zhǎng)期服用易造成不良反應(yīng)。美托洛爾因可較好的控制心房顫動(dòng)時(shí)的心室率，也常用于心房顫動(dòng)的臨床治療。胺碘酮和美托洛爾單獨(dú)應(yīng)用于控制心室率而治療心房顫動(dòng)的療效已被各種指南及臨床所認(rèn)可［25-26］。而心房顫動(dòng)的臨床診療中，兩者也常常聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥時(shí)是否在減少陣發(fā)性心房顫動(dòng)發(fā)作次數(shù)的同時(shí)，還能有效地控制心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)的心室率？是否降低或增加胺碘酮的不良反應(yīng)？目前，尚缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究顯示，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)，不僅總有效率顯著高于單獨(dú)口服美托洛爾（P＜0.01），而且對(duì)心臟射血分?jǐn)?shù)和左房?jī)?nèi)徑的改善也均優(yōu)于單用美托洛爾（P＜0.01）。但是，令人遺憾的是，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)并不能有效降低胺碘酮的不良反應(yīng)，因胺碘酮可升高美托洛爾在人體內(nèi)的血藥濃度，導(dǎo)致其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此在關(guān)注胺碘酮與美托洛爾聯(lián)合用藥療效的同時(shí)，也需密切注視其不良反應(yīng)的發(fā)生。

由于本研究所納入的文獻(xiàn)存在未提及隨機(jī)、分配及方法，缺乏一致的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，缺乏長(zhǎng)期的隨訪追蹤等不足，因而影響了循證證據(jù)的強(qiáng)度。在今后的臨床研究中，應(yīng)開展多中心、大樣本、雙盲、雙模擬的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以全面評(píng)價(jià)胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)的臨床療效和安全性。

綜上所述，基于目前證據(jù)，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療心房顫動(dòng)時(shí)對(duì)心臟射血分?jǐn)?shù)和左房?jī)?nèi)徑具有較大的改善，但也存在一定的不良反應(yīng)。因此，在臨床治療中，應(yīng)嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整用藥劑量。

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（本文編輯 李杰）

M eta-Analysis of Effectiveness and Safety of Am idarone combined w ith M etoprolol on Treatment of Atrial Fibrillation

SUN Linlin1，2，3，LI Xin1，2，LIU Jianhe3，WU Jing1，WANG Jianguo1，2*，ZOU Jitao1
（1.Hunan University of Chinese Medicine，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410208，China；2.Institute of TCM Diagnostics，Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410007，China；3.The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine，Changsha，Hunan 410007，China）

R541

A

doi：10.3969/j.issn.1674－070X.2016.05.022

2015-12-04

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷學(xué)國(guó)家重點(diǎn)學(xué)科開放基金項(xiàng)目（2015ZYZD34）；湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃項(xiàng)目（60010626）；湖南中醫(yī)藥大學(xué)博士科研課題（9982-1001-016）。

孫琳琳，女，在讀碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥診治心血管疾病的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。

*王建國(guó)，男，副教授，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：707973244@qq.com。