何智鵬，金燦

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

去氫表雄酮合成研究進(jìn)展

何智鵬，金燦*

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江杭州310014）

去氫表雄酮對生命代謝活動(dòng)起著重要的調(diào)節(jié)作用，具有抗衰老、抗腫瘤、抗抑郁等作用。綜述了去氫表雄酮的幾種合成方法，并對合成方法進(jìn)行了分析總結(jié)。

去氫表雄酮；化學(xué)合成；生物合成

0　前言

去氫表雄酮（Dehydroepiandrosterone），化學(xué)名（3β）-3-羥基-5-烯-17-甾酮，簡稱DHEA（Figure 1）。去氫表雄酮是20世紀(jì)的重要發(fā)現(xiàn)之一，是人體血液循環(huán)中最為豐富的甾體物質(zhì)，是人體內(nèi)40多種激素合成所必需的前提物質(zhì)，在人體內(nèi)的含量會(huì)隨年齡的變化而變化［1］。DHEA具有廣泛的生理活性，可預(yù)防心血管、糖尿病［2］等疾病，也應(yīng)用于治療抑郁癥［3］、提高免疫力、抗衰老和抗腫瘤等方面，同時(shí)它也是合成米非司酮、曲螺酮、炔諾酮、醋酸阿比特龍［4］等甾體藥物的一個(gè)關(guān)鍵中間體。近幾年來，DHEA在臨床上的應(yīng)用是當(dāng)前的熱門。

Figure 1

1　合成路線

目前，去氫表雄酮獲得方法主要有化學(xué)合成，生物合成和從天然產(chǎn)物中提取。以下就國內(nèi)外對DHEA的研究概況作一概述。

1.1化學(xué)法合成DHEA

化學(xué)法合成去氫表雄酮主要以薯蕷皂苷元，4-AD以及各種甾醇為原料合成。其中薯蕷皂苷元是傳統(tǒng)生產(chǎn)甾體激素類藥物的重要基礎(chǔ)原料，近年來薯蕷資源日益短缺，因此尋求以其他方法或原料制備DHEA具有較大意義。

1.1.1以薯蕷皂苷元為原料

以薯蕷皂苷元的酯化物為原料，經(jīng)過高溫裂解，氧化，堿性水解，得到醋酸妊娠雙烯醇酮酯，再經(jīng)肟化、貝克曼重排、水解得到DHEA［5］，總收率60%，這也是現(xiàn)在工業(yè)上用得較多的一種方法（Scheme 1）。該工藝用到毒性大的吡啶，在重排時(shí)用到了苯和三氯氧磷，危險(xiǎn)性大，且環(huán)境污染嚴(yán)重。

1.1.2以醋酸妊娠雙烯醇酮酯為原料

與前一工藝（Scheme 1）相比，此工藝［6］肟化反應(yīng)時(shí)用醋酸鈉作為堿，不但價(jià)格比吡啶低，而且環(huán)境污染小，后處理方便。重排反應(yīng)用對甲苯磺酰氯替代POCl3，三乙胺做縛酸劑，CH3OH替代苯做溶劑，有利于減少對環(huán)境的污染，降低成本，而且毒性也較低。再經(jīng)過堿水解，酸中和，活性炭脫色得到DHEA，收率86%（Scheme 2）。

Scheme 2

1.1.3以膽固醇為原料

Scheme 3

1935年，Everett S［7］等人嘗試用膽固醇等甾醇通過6步反應(yīng)合成DHEA，但反應(yīng)過低，且過程復(fù)雜，污染較大，該方法的嘗試也為后續(xù)DHEA合成多了一種原料選擇（Scheme 3）。

1.1.4以雄甾-5-烯-3β，17β-二醇為原料

Scheme 4

1973年，Hosoda H［8］等用雄甾-5-烯-3β，17β-二醇，利用位阻效應(yīng)選擇性地保護(hù)3位羥基，再用三氧化鉻氧化17位羥基，之后脫保護(hù)得到DHEA。這條路線（Scheme 4）在硅試劑保護(hù)時(shí)部分17位的羥基也會(huì)被保護(hù)，降低了反應(yīng)收率，也增加了硅試劑的使用，硅試劑較昂貴，三氧化鉻的使用對環(huán)境污染也較大，收率64%。

1.1.5以4-AD為原料

Scheme 5

以4-AD為原料合成DHEA（Scheme 5），這工藝的開發(fā)有助于減少對傳統(tǒng)原料薯蕷皂苷的需求，這有助于對野生資源的保護(hù)和減少對環(huán)境的污染［9］。該工藝先將三位共軛羰基乙?；?，再保護(hù)17位羰基，之后經(jīng)過還原，水解得到DHEA，工藝環(huán)保且操作簡單，精煉后的收率80.8%。

1.2生物法合成DHEA

Scheme 6

此條路線［10］是利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)DHEA（Scheme 6），原料是植物甾醇（菜籽甾醇，菜油甾醇等），先將3位羥基保護(hù)，再利用微生物發(fā)酵脫去17位飽和支鏈，最后經(jīng)過水解得到DHEA。生物合成具有原料來源廣，反應(yīng)步驟簡短等優(yōu)點(diǎn)，解決了傳統(tǒng)化學(xué)合成路線中原料來源緊缺等問題，不過反應(yīng)液成份較復(fù)雜，后處理分離繁瑣。

Stephanie JW［11］等人在1958年運(yùn)用生物法合成DHEA、睪酮、雌酮及雌二醇-17β硫酸酯。系統(tǒng)中需Mg2＋和三磷酸腺苷或被還原二磷酸吡啶核苷酸增強(qiáng)活性。

1.3從天然產(chǎn)物中提取DHEA

1936年，德國專利報(bào)道，用丙酮溶除類脂和脂肪，剩余物再用稀鹽酸或醋酸在50°C下水解，從孕婦尿液和血液中可以分離得到DHEA［12］。

2001年，姚菊英［13］等從薯渣中提取得到DHEA（Scheme 7）。預(yù)發(fā)酵對提高產(chǎn)率有明顯效果，但時(shí)間需要兩天，所需時(shí)間較長。該提取方法存在幾個(gè)問題：成本較高，廢棄物較多，DHEA含量很低，在萬分之五左右。

Scheme 7

2010年，Hu G［14］運(yùn)用自然發(fā)酵法在山藥中提取DHEA。先通過內(nèi)源酶的酶解，然后加酸水解，水解物用石油醚提取，得出較佳的提取條件為料液比1:20，60℃水浴發(fā)酵48 h，然后用硫酸90℃下酸解24 h，索式提取24 h，最終DHEA收率可達(dá)5.73mg/100 g。

DHEA大都集中于動(dòng)物器官，組織內(nèi)，含量低，提取困難。天然產(chǎn)物內(nèi)含有其他與DHEA結(jié)構(gòu)類似的化合物，如薯蕷皂苷等，這造成了DHEA提取收率低，分離困難等問題。

2　小結(jié)

綜上所述，從天然產(chǎn)物中提取DHEA收率較低，在提取過程中容易受薯蕷皂苷干擾，且總流程冗長，耗時(shí)較多，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模推廣使用。用生物法制備DHEA，以植物甾醇為原料，成本較低，反應(yīng)路線較短，環(huán)境污染較少，但后處理較為繁瑣，產(chǎn)物種類較多，不易分離。化學(xué)方法合成DHEA具有操作簡單，后處理簡單，收率高等優(yōu)點(diǎn)，相比于其他兩種具有較好的工業(yè)化前景。以4-AD替代傳統(tǒng)工藝中的薯蕷皂苷元，有助于對野生資源的保護(hù)，且成本較低，具有較好的研究價(jià)值。

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The Synthesis Development of Dehydroepiandrosterone

HE Zhi-peng，JIN Can
（College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Dehydroepiandrosterone（DHEA）plays an important regulation role in life metabolic activities,it shows anti-aging,anti-neoplastic and anti-depressant activities.This article summarized several representative the syntheticmethods of DHEA and reviewed the advantages and disadvantages of thesemethods.

dehydroepiandrosterone；chemical synthesis；biosynthesis

1006-4184（2016）9-0007-03

2016-02-29

何智鵬(1991-)，男，碩士研究生在讀，研究方向：藥物中間體合成。

金燦，E-mail：jincan@zjut.edu.cn。