李倩，張紅星，寇延娜，董召，張海三，司亞靜，呂路線

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院精神科，河南新鄉(xiāng)453002；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院心理學系，河南新鄉(xiāng)453003）

N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑在精神分裂癥治療中作用的Meta分析

李倩1，張紅星2，寇延娜1，董召1，張海三1，司亞靜1，呂路線1

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院精神科，河南新鄉(xiāng)453002；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學院心理學系，河南新鄉(xiāng)453003）

目的探討N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑在精神分裂癥治療中的作用。方法在PubMed、萬方、維普、CNKI中檢索發(fā)表于2016年2月之前的應用NMDA受體拮抗劑治療精神分裂癥的隨機對照研究。由2位研究者獨立評價納入研究的質量、提取數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析采用R evMan5.2.7軟件進行。結果納入7個研究，共370例患者，其中N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑組187例，對照組183例。Meta分析結果顯示，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑與對照組在精神分裂癥陰性癥狀量表得分（SMD=-0.71，95%CI：-1.25，-0.16，P=0.01）、精神分裂癥癥狀量表總分（SMD=-0.65，95%CI：-1.19，-0.11，P=0.02）方面存在顯著性差異，但是其對于精神分裂癥的陽性癥狀量表得分（SMD=0.00，95%CI：-0.20，0.21，P=0.96），一般精神病理得分（SMD= 0.18，95%CI：-0.30，0.67，P=0.46）與對照組差異無統(tǒng)計學意義。結論相比于對照組，N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑對精神分裂癥的陰性癥狀有治療作用，但是其對于精神分裂癥的陽性癥狀和一般精神病理癥狀無明顯的改善。對于此課題還需要更多更科學、更可靠的臨床實驗去證實和研究。

N-甲基-D-天冬氨酸受體；精神分裂癥；Meta分析

精神分裂癥是一種十分復雜、臨床表現(xiàn)異質性、病因病理機制未明的重性精神障礙。不同的患者可表現(xiàn)為陽性癥狀、陰性癥狀、認知障礙、情感障礙等不同癥狀[1]。其中，精神分裂癥患者的認知損害越來越受到重視。認知損害包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能、處理速度和語言等方面認知領域的異常，導致患者認知功能殘疾，給患者及其家庭和社會都帶來很大的經(jīng)濟負擔。

目前關于精神分裂癥的發(fā)病機制存在著較多爭議，神經(jīng)遞質是其中研究熱點之一，而谷氨酸系統(tǒng)與精神分裂癥發(fā)病機制的相關性得到了廣泛關注。研究者發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者體內谷氨酸含量與正常人相比較少；谷氨酸系統(tǒng)的功能障礙可以導致中腦邊緣的多巴胺能活性增強，并降低中腦皮層的活動[2-3]；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，谷氨酸是一種作用于離子型受體和代謝型受體的興奮性氨基酸神經(jīng)遞質[4]，N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-Methyl-D-aspartic receptor，NMDA）則屬于離子型受體，而臨床上最常用的NMDA受體拮抗劑包括金剛烷胺、美金剛等；對NMDA受體拮抗劑如金剛烷胺的一些研究發(fā)現(xiàn)，其可以改善精神分裂癥的陰性癥狀和認知障礙[5-6]，國內外同樣有報道指出抗精神病藥物聯(lián)合美金剛治療精神分裂癥，可顯著緩解患者的陰性癥狀[7]。近年來，已經(jīng)出現(xiàn)針對于谷氨酸能藥物對精神分裂癥患者各種治療效果的文獻及綜述[8]，同時，目前臨床常用抗精神病藥物如第1代和第2代抗精神病藥因較好的療效和耐受性已廣泛用于治療精神分裂癥，但其不良反應如體重增加和糖脂代謝障礙等也受到關注。而有研究[9]報道，金剛烷胺可以減輕奧氮平導致的體重增加。但是關于NMDA受體拮抗劑專門針對精神分裂癥的作用仍然缺乏更全面的綜述。鑒于此，筆者按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法，全面檢索相關文獻，通過Meta-分析的方法來評價NMDA受體拮抗劑在精神分裂癥治療中的作用，進而為精神分裂癥新一代的藥物開發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略

按照Cochrane Handbook 5.1.0自由詞結合主題詞作為檢索策略，以“schizophrenia，Memantine，A-mantadine，NMDA receptor antagonists”檢索PubMed；以“精神分裂癥，金剛烷胺，美金剛以及NMDA受體拮抗劑”檢索中國知識基礎設施工程（CNKI）、維普、萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間范圍從各數(shù)據(jù)庫建庫時間到2016年2月。

1.2納入標準

1.2.1研究類型公開發(fā)表的隨機對照試驗。語言為中英文。

1.2.2研究對象通過《疾病和有關健康問題的國際統(tǒng)計分類》第10次修訂本《美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第4版》以及《中國精神障礙分類與診斷標準第3版》等標準診斷為精神分裂癥的患者。

1.2.3干預措施觀察組采用NMDA受體拮抗劑，而不管其是否額外施加其他的抗精神藥物；對照組采用安慰劑。精神分裂癥的陰性癥狀以及陽性癥狀等采用標準量表進行評價。

1.2.4測量指標精神分裂癥癥狀量表總分；陽性癥狀量表分；陰性癥狀量表分；一般精神病理癥狀量表分等。

1.3排除標準

排除非隨機對照試驗，排除未報告相關感興趣指標的研究，以及數(shù)據(jù)嚴重缺乏的研究；排除干預周期少于2周的試驗。

1.4資料提取與質量評價

由2位研究員分別獨立對文獻標題和摘要進行閱讀，對于符合納入條件的，閱讀全文并提取數(shù)據(jù)和所采用的具體方法，納入完所有相關文獻后，兩個研究員對自己所納入的文獻信息進行交叉核對。對于不一致數(shù)據(jù)請其他研究員進行討論，并決定納入與否。本研究應用Cochrane評價手冊對納入的研究質量進行評價。

1.5統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.2.7軟件對納入的數(shù)據(jù)進行Meta分析，計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示。計數(shù)資料應用相對危險度進行計算，各效應量的置信區(qū)間（Confidenceinterval，CI）均為95%。對于一些異質性因素采用亞組分析，并應用I2值來檢驗各研究之間異質性。對于I2值，如果其數(shù)值在50%以下則認為異質性較低；50%～75%范圍內則表明有中等程度的異質性；而在75%則以上則說明各研究之間有著較高的異質性[10]。在異質性較低的情況下，采用固定效應模型統(tǒng)計分析，反之，則采用隨機效應模型分析[11]，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1文獻檢索結果

對各個數(shù)據(jù)庫進行初檢，總計有102篇相關文獻，通過閱讀文獻的標題和摘要，并進行最終的全文閱讀，排除重復，排除評論、綜述，排除非隨機對照及干預周期少于2周的試驗，只篩查到7篇相關文獻。其中5篇為英文文獻，2篇為中文文獻。見表1。

2.2納入研究的一般情況

7個研究從2005～2014年不等，共370例患者，其中NMDA受體拮抗劑組187例，對照組183例。7個研究均統(tǒng)計分析組間的基線情況，且給出基線之間的P值，表明干預組和對照組之間的基線差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1　納入研究的一般情況

2.3質量評價

本研究納入的7篇文獻中，有5篇在4分以上，整體質量較好。SILVER[12]，LEE[13]和紀家武等[14]詳細描述了采用的隨機分組方法，而其余4個研究[16-19]均描述為隨機分配，但是未描述具體的實施方法。所有的研究均施用雙盲法。見表2。

表2　納入研究的質量評價

2.4結局指標

2.4.1NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥癥狀量表總分的影響有7個研究報道谷氨酸受體拮抗劑對精神分裂癥癥狀量表總分的影響。共371例患者，其中應用谷氨酸受體拮抗劑為188例，對照組為183例，各研究之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，I2=82%），故采用隨機效應模型分析。結果顯示，干預組與對照組對精神分裂癥癥狀量表總分影響方面差異有統(tǒng)計學意義[標準化均數(shù)差（SMD）=-0.65，95%CI：-1.19， -0.11，P=0.02]，干預組即服用谷氨酸受體拮抗劑組對精神分裂癥癥狀量表總分的影響方面與對照組有差異。見圖2。

2.4.2NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥陽性癥狀量表得分的影響有7個研究報道谷氨酸受體拮抗劑和對照組對精神分裂癥陽性癥狀的治療情況。共370例患者，其中應用谷氨酸受體拮抗劑組為187例，對照組為183例，各研究之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.24，I2=24%），故采用固定效應模型分析。結果顯示，干預組與對照組在治療精神分裂癥的陽性癥狀方面差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.00，95%CI：-0.20，0.21，P=0.96），干預組即服用谷氨酸受體拮抗劑組在治療精神分裂癥陽性癥狀方面與對照組無明顯差異。見圖3。

圖1　檢索流程圖

圖2　NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥癥狀量表總分的影響

圖3　NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥陽性癥狀量表得分的影響

2.4.3NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥陰性癥狀量表得分的影響有7個研究報道了兩組的治療情況。共370例患者，其中應用谷氨酸受體拮抗劑組為187例，對照組為183例，各研究之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，I2=81%），故采用隨機效應模型分析。結果顯示，與對照組比較，干預組與對照組在治療精神分裂癥陰性癥狀方面差異有統(tǒng)計學意義（SMD= -0.71，95%CI：-1.25，-0.16，P=0.010），干預組即服用谷氨酸受體拮抗劑組在治療精神分裂癥陰性癥狀方面與對照組存在差異。見圖4。

圖4　NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥陰性癥狀量表得分的影響

2.4.4NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥一般精神病理量表得分的影響有4個研究報道了兩組的治療情況。共191例患者，其中應用谷氨酸受體拮抗劑組為98例，對照組為93例，各研究之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.040，I2=63%），故采用隨機效應模型分析。結果顯示，與對照組相比，干預組與對照組在治療精神分裂癥一般病理癥狀方面差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.18，95%CI：-0.30，0.67，P=0.460），干預組即服用谷氨酸受體拮抗劑組在治療精神分裂癥一般精神病理癥狀方面與對照組沒有明顯差異。見圖5。

圖5　NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥一般精神病理量表得分的影響

3 討論

Meta分析是對具備特定條件的、同課題的諸多研究結果進行綜合的一類統(tǒng)計學方法，其基于循證醫(yī)學，納入大樣本量，與傳統(tǒng)描述性綜述相比可以對證據(jù)進行更為客觀的評價。而本研究經(jīng)過數(shù)據(jù)的納入、排除以及匯總，筆者發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥的陰性癥狀的有治療或增效作用，但是其對于精神分裂癥的陽性癥狀、一般精神病理癥狀和認知障礙暫沒發(fā)現(xiàn)治療或增效作用。

最新的研究顯示，腦部功能紊亂導致的疾病與NMDA受體有一定的關系，因此現(xiàn)在有不少文獻集中于研究NMDA受體拮抗劑與精神分裂癥的關系[15]。NMDA受體在興奮毒過程中起著很重要的作用，原因是過量的谷氨酸釋放會使NMDA受體被過度激活，使細胞內鈣離子聚集，導致神經(jīng)元死亡。另外，紋狀體丘腦NMDA通路功能低下時，會使得經(jīng)丘腦的感覺沖動增強增多，從而增強皮質的單胺遞質活性。前額皮質的5-HT增強會進一步激動5-HT2A受體，進而抑制DA的釋放，導致前額皮質D1受體功能下降，引起精神分裂癥的陰性癥狀。因此這可能是NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥的陰性癥狀有治療或增效作用的原因。而有研究顯示NMDA受體拮抗劑可以增加多巴胺能，當增加中腦邊緣通路多巴胺能時，會惡化陽性癥狀，當增加中腦皮質通路多巴胺能時，可以改善陰性癥狀，這也可以解釋其對精神分裂癥陽性癥狀為什么無改善作用。

從本文的結果可以看出，NMDA受體拮抗劑對精神分裂癥的陰性癥狀有一定的治療作用，但是其療效仍須加強，通過提高拮抗劑對不同亞單位的選擇性可以大大增強藥效，降低其副作用。因此，在未來以NMDA受體不同亞單位作為靶點的拮抗劑是以后精神分裂癥藥品研發(fā)的重點方向和目標。

通過篩查文獻發(fā)現(xiàn)，近年來將NMDA受體拮抗劑應用于精神分裂癥治療中的相關文獻甚少，而分析發(fā)現(xiàn)其對精神分裂癥的陰性癥狀及對癥狀量表總分的影響是已知的。因此以NMDA受體不同亞單位作為靶點的拮抗劑作為治療靶點可能是精神分裂癥治療中的一個新途徑。相較于目前的第一代和第二代抗精神病藥物，其很可能為人們帶來一種更好的治療選擇。

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（張西倩編輯）

Meta-analysis of N-methyl-D-aspartic receptor antagonists for treatment of schizophrenia

Qian Li1，Hong-xing Zhang2，Yan-na Kou1，Zhao Dong1，Hai-san Zhang1，Ya-jing Si1，Lu-xian Lyu1
（1.Department of Psychiatry，the Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang，Henan 453002，China；2.Department of Psychology，Xinxiang Medical University，Xinxiang，Henan 453003，China）

Objective To evaluate the clinical effect of N-methyl-D-aspartic receptor antagonists（NMDA-RA）in the treatment of schizophrenia.Methods Randomized controlled studies about the effect of NMDA receptor antagonists on schizophrenia published before February 2016 were retrieved in PubMed，Wanfang，VIP and CNKI databases.Methodological quality assessment and data collection were performed by two individual reviewers.A meta-analysis was performed by RevMan 5.2.7 software.Results In accordance with inclusive and exclusive criteria，7 randomized controlled trials（RCTs）were included.There were totally 370 patients，including 187 patients in the NMDA-RA intervention groups and 183 in the control groups.The meta analysis results showed that there were significant differences in the negative syndrome score（SMD=-0.71；95%CI:-1.25，-0.16；P=0.01）and the total symptom score（SMD=-0.65；95%CI:-1.19，-0.11；P=0.02）of the Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）for schizophrenia between the NMDA-RA intervention groups and the control groups，but there was no significant difference in the positive symptom score of PANSS（SMD=0.00；95%CI:-0.20，0.21；P=0.96）or score of the Brief Psychiatric Rating Scale（BPRS）（SMD=0.18；95%CI:-0.30，0.67；P=0.46）between them. Conclusions N-methyl-D-aspartic receptor antagonists have certain therapeutic effects on the negative symptoms of schizophrenia，but can not obviously alleviate the positive symptoms and general symptoms of schizophrenia.So this study still needs to be confirmed by more scientific，more reliable clinical trials.

N-methyl-D-aspartic receptor antagonist；schizophrenia；Meta-analysis

R 749.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.021

1005-8982（2016）18-0104-06

2015-12-18

張紅星，E-mail：zhx166666@163.com；Tel：13849362593