張志月，房輝，李玉凱，王耕銀，邱明月，馬一嘉，張馨心，張紅蕊，甄艷鳳，郝向波，劉曉爽，周玉梅

（1.華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北唐山063000）

血清β2微球蛋白與2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究*

張志月1，房輝2，李玉凱2，王耕銀2，邱明月2，馬一嘉1，張馨心2，張紅蕊1，甄艷鳳2，郝向波1，劉曉爽1，周玉梅1

（1.華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山063009；2.河北省唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌二科，河北唐山063000）

目的研究血清β2微球蛋白與2型糖尿病（T2DM）患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法選取2015年6月-2015年10月在唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者186例為病例組，同期體檢健康者150例為正常組，收集其人口學(xué)資料及臨床檢驗(yàn)指標(biāo)。采用放射免疫定量分析方法檢測血清β2-MG水平，應(yīng)用可重復(fù)的成套神經(jīng)心理狀態(tài)測量量表對所有人認(rèn)知功能進(jìn)行評定。結(jié)果①與正常組比較，T2DM組患者血清β2-MG水平明顯升高（P<0.01）；②與正常組比較，T2DM組R BANS量表即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶、總分降低（P<0.05）；③在T2DM患者中，與低β2-MG水平組比較，高β2-MG水平組即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分更低（P<0.05）；④在T2DM患者中，β2-MG水平與即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、總分成負(fù)相關(guān)（P<0.05）。結(jié)論血清β2-MG水平上升是T2DM患者出現(xiàn)認(rèn)知功能降低的危險因素之一。

β2微球蛋白；2型糖尿??；認(rèn)知

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）是最常見的代謝性疾病，可導(dǎo)致多系統(tǒng)的并發(fā)癥，其中糖尿病腦病備受國內(nèi)外關(guān)注[1]。越來越多的證據(jù)表明，T2DM有加速患者認(rèn)知功能下降的風(fēng)險，有學(xué)者稱之為“加速的腦老化”，甚至發(fā)展為阿爾茨海默?。╝lzheimer's disease，AD）[2]，但其機(jī)制尚未確切闡明。β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）是由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白，目前研究結(jié)果證實(shí)β2-MG除了與T2DM、阿爾茨海默癥有關(guān)[3-4]，與認(rèn)知功能也存在一定的聯(lián)系[5]。因此本研究旨在探討T2DM患者血清β2-MG水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2015年6月-2015年10月在唐山市工人醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者186例為病例組。均符合1999年世界衛(wèi)生組織（world health or ganization，WHO）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時從健康體檢中心選取150例為正常組。所有入組對象均排除以下情況：①多次腦卒中、先天性智能障礙以及其他感染中毒腫瘤代謝等導(dǎo)致腦病可能；②糖尿病急性病發(fā)癥，糖尿病腎病，以及其他內(nèi)分泌疾??；③有與免疫有關(guān)的疾病，曾經(jīng)應(yīng)用精神抑制藥物或免疫抑制治療；④檢查前一個月有明確感染史及手術(shù)創(chuàng)傷史；⑤文盲、聽力、視力及精神障礙不能配合檢查者。

1.2研究方法

1.2.1一般臨床資料收集記錄所有納入對象的人口學(xué)資料[性別、年齡、受教育年限、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程]。收集其臨床檢驗(yàn)結(jié)果[空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting serum lisulin，F(xiàn)Ins）、穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（Trigly cerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]，HOMA-IR=空腹胰島素×空腹血糖÷ 22.5。

1.2.2血清β2-MG水平測定患者于晨起8時抽取空腹靜脈血5ml，4℃離心15min（轉(zhuǎn)速3 000r/min），收集上層血清置入-80℃冰箱冷凍待檢。應(yīng)用β2-MG試劑盒檢測血清β2-MG水平，該試劑盒購自北京北方生物技術(shù)研究所。

1.2.3分組將所有研究對象分為T2DM組和正常組，比較兩組的一般臨床資料及認(rèn)知功能評分；此外，將T2DM組按β2-MG中位數(shù)水平分為高β2-MG水平組和低β2-MG水平組，對兩組的認(rèn)知功能評分進(jìn)行比較。

1.2.4認(rèn)知功能測定由神經(jīng)心理學(xué)專人作可重復(fù)的成套神經(jīng)心理狀態(tài)測量（RBANS）量表評分。RBANS量表分別從詞匯學(xué)習(xí)、故事復(fù)述、圖形臨摹、線條定位、圖畫命名、語義流暢性檢驗(yàn)、數(shù)字廣度、編碼測驗(yàn)、詞匯回憶、詞匯再識、故事回憶及圖形回憶12項(xiàng)檢查內(nèi)容對人腦的5個認(rèn)知領(lǐng)域（即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶）進(jìn)行評估。將以上5個認(rèn)知領(lǐng)域測驗(yàn)得分相加，經(jīng)查表后獲得一個校正年齡影響的總分。已經(jīng)翻譯成中文的RBANS量表在漢族人群中試用結(jié)果表現(xiàn)出良好的信度和效度。是評價認(rèn)知功能的靈敏工具。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)數(shù)據(jù)用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q25，Q75）]表示。組間比較用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用多元逐步回歸檢測方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與正常組比較，2型糖尿病組患者FPG、HbA1c、HOMA-IR、TG、血清β2-MG水平升高（P<0.01），而年齡、性別、受教育年限、HDL、LDL、TC、hs-CRP、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與正常組比較，2型糖尿病組RBANS量表即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶、總分降低（P<0.05）。見表1。

表12　型糖尿病組和對照組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

表12　型糖尿病組和對照組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

組別例數(shù)男/女/例年齡/（歲）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/% T2DM組18696/9053.71±12.6810.73±3.648（5，13）10.26±1.8611.30±2.29對照組15080/7053.52±13.5110.35±3.68-4.79±0.674.95±0.38 t/z/χ2值0.2411.1920.939-34.11833.537 P值0.8100.2340.348-0.0000.000組別例數(shù)LDL/（mol/l）HDL/（mmol/l）TC/（mmol/l）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）BMI/（g/㎡）HOMA-IRβ2-MG/（mg/L）T2DM組1863.43±1.261.02±0.274.82±1.061.81（1.37，2.98）10.32±3.8024.63±2.671.59±0.334.47±1.69對照組1503.22±1.251.00±0.294.49±0.771.31（1.01，1.85）9.91±2.8324.77±2.501.25±0.103.97±1.39 t/z/χ2值1.4860.9930.4432.9761.105-0.50212.2152.919 P值0.1380.3210.6580.0030.2700.6140.0000.004組別例數(shù)RBANS量表評分即時記憶視覺廣度言語功能注意力延遲記憶總分T2DM組18681.95±15.7677.22±11.2997.67±10.3297.72±12.6989.54±9.3086.87±8.67對照組15086.19±10.9680.84±10.59101.45±8.91100.80±8.4392.87±8.0695.59±9.26 t/z/χ2值-2.794-3.028-3.216-2.554-3.457-8.823 P值0.0060.0030.0010.0110.0010.000

在T2DM患者中，與低β2-MG水平組比較，高β2-MG水平組FPG、HbA1c、年齡更高（P<0.05）。即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分以及總分更低（P<0.05）。見表2。

表2　T2DM組患者高β2-MG組和低β2-MG組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

表2　T2DM組患者高β2-MG組和低β2-MG組一般資料及RBANS量表評分比較[M（Q25，Q75），（±s）]

組別例數(shù)男/女/例年齡/（歲）受教育年限/年病程/年FPG/（mmol/L）HbA1c/%低組9349/4453.66±13.4310.63±3.655（2，7.5）10.31±1.9110.15±2.26高組9347/4657.92±13.6410.82±3.665.5（3，8）11.09±2.0111.39±3.12 t/z/χ2值0.1462.148-0.361-1.9412.459-2.103 P值0.8840.0330.7190.0520.0150.037組別例數(shù)BMI/（kg/㎡）LDL/（mmol/L）HDL/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/l）hs-CRP/（mg/L）HOMA-IR低組9324.94±2.373.32±1.231.06±0.244.89±0.971.56（1.32，2.66）8.97±2.501.45±0.24高組9324.32±2.913.53±1.280.98±0.305.01±1.021.73（1.09，3.42）9.54±3.191.49±0.31 t/z/χ2值1.571-1.1231.928-0.899-0.244-1.3590.950 P值0.1180.2630.0550.3700.8070.1740.341組別例數(shù)RBANS量表評分即時記憶視覺廣度言語功能注意力延遲記憶總分低組9385.09±16.5479.74±11.2199.19±6.69100.02±14.2291.83±9.2888.14±10.03高組9378.81±14.3674.69±10.8596.15±12.8395.42±10.5587.26±8.7985.60±6.88 t/z/χ2值2.7653.1242.0282.5073.4492.012 P值0.0060.0020.0440.0130.0010.046

在T2DM患者中，校正性別、年齡、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影響，β2-MG水平與病程（t=1.980，P= 0.049）、FPG（t=2.942，P=0.004）、HbA1c（t=6.488，P=0.000）呈正相關(guān)（P<0.05）。

在T2DM患者中，校正性別、年齡、受教育年限、病程、BMI、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C的影響，β2-MG水平與即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、總分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3　T2DM組β2-MG與RBANS量表的相關(guān)性

3 討論

近年來，我國糖尿病患病率顯著增加，保守估計(jì)我國20歲以上成年人的糖尿病患病率為9.7%，成人糖尿病總數(shù)達(dá)9240萬[6]。2型糖尿病目前被認(rèn)為是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險因素[7]。EBABY等[8]認(rèn)為，T2DM患者中普遍存在認(rèn)知功能異常，其發(fā)生率要明顯高于非糖尿病人群。在DM患者中，主要受影響的認(rèn)知功能包括注意力、處理速度、記憶力等[9]，并且有研究表明DM已成為AD的獨(dú)立危險因素[10]，可加速AD的進(jìn)展[11]。本研究結(jié)果顯示T2DM患者RBANS量表即時記憶、視覺廣度、言語功能、注意力、延遲記憶評分及總分降低，提示認(rèn)知功能下降，與目前研究結(jié)果一致。

β2-MG是含有100個氨基酸殘基的單鏈小分子球蛋白，由淋巴細(xì)胞、血小板、多行核白細(xì)胞合成，可自由濾過腎小球，大部分被近端腎小管重吸收和分解[12]。正常情況下β2-MG的合成和釋放比較恒定，當(dāng)炎癥發(fā)生時，β2-MG異常表達(dá)，血漿中β2-MG水平升高[3]。有研究表明，T2DM患者血清β2-MG水平上升[3]，本研究得出T2DM患者血清β2-MG顯著升高，并且β2-MG水平與FPG、HbA1c、病程呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)[13]，血糖是β2-MG水平上升的獨(dú)立危險因素，但其機(jī)制尚未明晰，可能為糖尿病患者持續(xù)增高的血糖引起高β2-MG血糖相關(guān)的生化代謝異常，如蛋白非酶糖基化和大分子終末產(chǎn)物的合成造成體內(nèi)中文名稱ROS增多，繼而引起中文名稱eGFR降低，血清β2-MG水平升高。此外，有研究報道[14]，β2-MG與年齡呈正相關(guān)，但本研究并未得出，可能與樣本采集和樣本量有關(guān)。

β2-MG幾乎存在于所有有核細(xì)胞的表面，是人類主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complex，MHCⅠ）重要的組成部分，隨著MHCⅠ更新、代謝及降解，β2-MG分離后，以游離形式存在于細(xì)胞外液，如腦脊液、血清、尿等體液中[15]。研究結(jié)果顯示，AD患者血清β2-MG水平升高，其升高與認(rèn)知功能損害有關(guān)[4-5]，機(jī)制為AD患者血漿中的脂類、蛋白質(zhì)等生物大分子發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)從而產(chǎn)生一類毒性物質(zhì)-糖基化毒性產(chǎn)物[16]，繼而隨著糖基化孵育時間的增加，糖基化β2-MG越來越多，蛋白質(zhì)發(fā)生錯誤折疊，形成雜亂的聚集斑塊，沉積在腦組織中造成淀粉樣變性病[17]。此外，β2-MG具有重要的免疫和神經(jīng)調(diào)節(jié)功能，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)再生和突觸可塑性行為來改變大腦的發(fā)育和認(rèn)知功能[5，18-19]。血清β2-MG水平上升與認(rèn)知功能下降有關(guān)，在外源給予β2-MG抑制劑可以有效改善認(rèn)知功能[5]。從以上研究可以得出β2-MG對認(rèn)知具有損害作用。本研究結(jié)果顯示，血清β2-MG水平升高與T2DM患者認(rèn)知功能下降相關(guān)。

綜上所述，T2DM患者伴有認(rèn)知功能下降、血清β2-MG水平升高，并且其β2-MG水平升高與認(rèn)知功能下降相關(guān)。因此，對于T2DM認(rèn)知功能障礙的患者，可以外源性補(bǔ)充適量的β2-MG抑制劑，有可能改善該患者的認(rèn)知功能，為T2DM認(rèn)知功能障礙的臨床治療開辟一條新的路徑。

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（張蕾編輯）

Association of serum β2-microglobulin with cognitive function in type 2 diabetes patients*

Zhi-yue Zhang1，Hui Fang2，Yu-kai Li2，Geng-yin Wang2，Ming-yue Qiu2，Yi-jia Ma1，Xin-xin Zhang2，Hong-rui Zhang1，Yan-feng Zhen2，Xiang-bo Hao1，Xiao-shuang Liu1，Yu-mei Zhou1
（1.Graduate School，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei 063009，China；2.Department of Endocrinology，Tangshan Gongren Hospital，Tangshan，Hebei 063000，China）

Objective To investigate the association of β2-microglobulin（β2-MG）with cognitive dysfunction in T2DM patients.Methods In this study 186 T2DM patients cared at Tangshan Gongren Hospital and 150 controls without T2DM from the Medical Examination Center from June 2015 to October 2015 were recruited.Data on demographic characteristics and clinical parameters were collected.β2-MG was measured by immunocapture act. Cognitive performance was assessed by the Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status（RBANS）.Results Serum β2-MG of the T2DM patients was higher than that of the controls（P＜0.01）.RBANS scores in the T2DM patients were lower than those of the controls on the total score and all subtest scores（P＜0.05）. In the T2DM patients，the immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and delayed memory scores and the total score of the patients with higher β2-MG were lower than those of the patients with lower β2-MG（P＜0.05）.In the T2DM patients，β2-MG level was negatively correlated with immediate memory，visuospatial/constructional，language，attention and total scores（P＜0.01）.Conclusions Increased β2-MG level may be one of the risk factors for cognitive dysfunctiones of T2DM patients.

β2-microglobulin；type 2 diabetes mellitus；cognition

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.18.007

1005-8982（2016）18-0034-05

2015-01-18

河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No：H2015105083）

房輝，E-mail：fanghui@medmail.com.cn；Tel：0315-3722505