張敏，孫志明，張學寧，楊月華，許豪勤

宮銅300和MCu功能型宮內(nèi)節(jié)育器有效性、安全性的系統(tǒng)評估

張敏，孫志明，張學寧，楊月華，許豪勤

目的：系統(tǒng)評價宮銅300與MCu功能型宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）的有效性、安全性及可接受性。方法：通過文獻檢索PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫（CMCI）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）9種數(shù)據(jù)庫收集宮銅300與MCu功能型IUD比較的相關文獻，根據(jù)循證醫(yī)學的納入與排除標準篩選出符合要求的隨機對照試驗（RCT）。采用Revman 5.3.3軟件進行數(shù)據(jù)的分析與合并。結果：共篩選出3篇相關文獻。評估結果顯示，在隨訪第12個月和第24個月宮銅300妊娠率高于MCu功能型IUD（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25，RR=3.00，95%CI：1.28～7.01）。在隨訪第6，12，24個月宮銅300脫落率高于MCu功能型IUD（RR=6.00，95%CI：1.77～20.30；RR=5.55，95% CI：5.25～13.68；RR=3.75，95%CI：1.73～8.12）。在隨訪第6，12，24個月宮銅300不良反應發(fā)生率（包括白帶增多、出血、疼痛）均高于MCu功能型IUD（均P＜0.05）。在隨訪第6，12，24個月宮銅300因癥終止率高于MCu功能型IUD（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25；RR=2.31，95%CI：1.21～4.39；RR=2.65，95%CI：1.60～4.38）。在隨訪第3，6，12，24個月宮銅300續(xù)用率低于MCu功能型IUD（RR=0.12，95%CI：0.01～0.96；RR=0.21，95%CI：0.10～0.41；RR=0.27，95%CI：0.17～0.44；RR=0.32，95%CI：0.22～0.46）。結論：與MCu功能型IUD相比較，能夠證實宮銅300的有效性、安全性及可接受性的多中心RCT很少，尤其是缺少長期隨訪研究；故仍需開展大樣本、多中心、方法科學和規(guī)范的高質(zhì)量的RCT，以進一步驗證兩種IUD的安全性、有效性及可接受性。

宮內(nèi)避孕器，銅；避孕器械，女用；Meta分析；宮銅300；MCu功能型

【Abstract】Objective:To evaluate the efficacy，safety and acceptability of GT300 and MCu intrauterine device（IUD）.M ethods:Databases including PubMed，EMBASE，CENTRAL，POPLINE，CBMdisc，CMCI，CNKI，VIP and Wanfang and websites including the Clinical Trialswere used to search in this study.The inclusion and exclusion criteria were set according to the PICO-S princip le.The meta-analysis was performed by the Revman 5.3.3 software.Results:Three articles matched to the criteria were recruited for meta-analysis.Within the 12 months and 24 months follow-up，the pregnant rate of GT300 IUD was significant higher than that of MCu IUD（RR=3.33，95%CI:1.35-8.25，RR=3.00，95%CI:1.28-7.01）.W ithin the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the expulsion rate of GT300 IUD was significant higher than thatofMCu IUD（RR=6.00，95%CI:1.77-20.30；RR=5.55，95%CI:5.25-13.68；RR=3.75，95%CI:1.73-8.12）.W ithin the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the rate of side effects of GT300 IUD（including bleeding，pain，and the occurrence of leucorrhea）was significant higher than that of MCu IUD（P＜0.05）.Within the 6 months，12 months and 24 months follow-up，the rate of medical remove of GT300 IUD was significant higher than that of MCu IUD（RR= 3.33，95%CI:1.35-8.25；RR=2.31，95%CI:1.21-4.39；RR=2.65，95%CI:1.60-4.38）.W ithin the 3 months，6 months，12months and 24months follow-up，the continuation rate of GT300 was significant lower than thatofMCu IUD（RR=0.12，95%CI:0.01-0.96；RR=0.21，95%CI:0.10-0.41；RR=0.27，95%CI:0.17-0.44；RR=0.32，95%CI:0.22-0.46）.Conclusions:There are few RCT studies to assess the efficacy，safety and acceptability of GT300 IUD when compared with MCu IUD.It is necessary to have the multicenter RCT studies with the large samples，scientific methodology and standards，especially the high-quality and long-term studies，so as to evaluate the efficacy，safety and acceptability of two IUDs.

【Keywords】Intrauterine devices，copper；Contraceptivedevices，female；Meta-analysis；GT300；MCu IUD

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：375-382）

重慶市有關科研人員1990年研制出一種宮內(nèi)節(jié)育器（IUD），銅表面積為300mm2，稱為宮銅300 IUD（GT300，本文簡稱宮銅300），其外形呈封閉倒三角近似宮腔的形態(tài)，隨后廣泛運用于臨床，并在此后臨床觀察中顯示了良好的避孕效果［1］。MCu功能型IUD同樣也是國產(chǎn)的IUD，由遼寧愛母醫(yī)療科技有限公司開發(fā)生產(chǎn)，由鎳鈦記憶合金支架和銅粒組成，呈開放的V型，銅表面積為110mm2，由于銅表面積較低，故其不良反應也少［2-3］。國家人口計生委計劃生育藥具不良反應監(jiān)測中心（簡稱“中心”）監(jiān)測大數(shù)據(jù)顯示：宮銅300 4年累計不良事件發(fā)生粗率（7.05%）列9種政府采購目錄內(nèi)IUD的第1位，遠高于3.61%的平均水平［4］?！爸行摹?013年監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，IUD不良事件報告數(shù)中宮銅300位于第8位，MCu功能型IUD位于第11位［5］，自20世紀80年代起，多個研究對含銅宮腔形IUD的安全性、有效性展開了不同時間跨度的各種類型的研究［1，6］。

目前市場上使用國內(nèi)自主研發(fā)的宮銅300與MCu功能型IUD育齡婦女很多，兩種節(jié)育器的外形相似，但是還未有針對宮銅300與MCu功能型IUD的臨床使用效果進行系統(tǒng)評估的研究，本研究為給育齡婦女提供更安全、更有效的避孕措施提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料收集與檢索策略

1.1.1采用計算機檢索檢索時間限定自各數(shù)據(jù)庫收錄至2015年5月31日，文獻語種限制為中英文。包括：PubMed、EMBASE、CENTRAL、POPLINE、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫（CMCI）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang）9種數(shù)據(jù)庫和Clinical Trials（http://www.ClinicalTrials.gov/）等。

1.1.2檢索詞英文檢索詞為（uterine cavity shape OR uterine cavity shaped device OR UCDOR uterine shaped copper OR gt300 OR ucdcu300ORCopper300）AND（contraception or contraceptiveorexpulsion orectopic or perforation orhemorrhage or bleeding or spotor pain or backache or side effect or adverse event or termination）AND（Intrauterine Devices），中文檢索詞為（避孕OR節(jié)育OR IUDOR妊娠OR脫落OR異位OR出血OR疼痛OR續(xù)用OR副反應OR因癥取出OR終止OR停用）AND（宮腔型OR宮型器OR宮型銅ORUCDORGCU OR宮銅ORGT300OR cu300OR宮腔形OR宮形器OR宮形銅OR copper300OR宮型OR宮形）。

1.2文獻的納入與排除標準按照PICO_S原則制定本研究納入和排除標準［7-8］。納入標準如下。①研究對象：使用宮銅300和愛母功能型避孕IUD的育齡婦女，無論何時置入：經(jīng)期后、人工流產(chǎn)后、產(chǎn)后立即或哺乳期等。②干預類型：含銅宮腔形IUD和任何形狀的其他IUD。③研究結局：結局指標必須包括主要結局指標之一。④研究類型：隨機對照試驗（RCT），研究對象必須進行隨機化分組。⑤語種：限制為中英文。⑥明確隨訪時間，年失訪率小于20%。

排除標準：①未明確說明研究對象使用含銅宮腔形IUD，未明確說明所用的IUD相關信息（未能明確所用IUD的類型）。②文獻內(nèi)容或設計存在嚴重錯誤，相關數(shù)據(jù)存在明顯錯誤或主要數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者或通過計算機網(wǎng)絡檢索方式仍未獲得的文獻。③重復發(fā)表的文獻，或根據(jù)內(nèi)容判斷存在明顯雷同的文獻。④綜述，基礎研究，動物實驗，模型研究，編輯評論，文獻評閱，信件或會議摘要。

1.3文獻質(zhì)量評價文獻質(zhì)量評價由2名經(jīng)過培訓的研究人員完成，評價存在分歧時提交項目組討論解決。

1.3.1偏倚風險評估標準對納入分析的研究采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions（5.1.0）中“偏倚風險評估（assessing risk ofbias）”標準進行文獻質(zhì)量評價［9］。該標準包括隨機分配方法、分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等7個方面。

1.3.2偏倚風險評估標準分級7個方面偏倚風險大小分為3級：低偏倚風險（low risk ofbias）、偏倚風險不明（unclear risk ofbias）、高偏倚風險（high risk ofbias）。低偏倚風險研究：依據(jù)文獻報告情況，評價條目被判斷為良好實施。偏倚風險不明：指評價者根據(jù)文獻報告情況，對條目中部分內(nèi)容的實施無法判斷其偏倚風險的大小。高偏倚風險：被評價條目被判斷為未得到良好實施，可能使研究結果存在偏倚的風險較大。

1.4資料提取采用Epidata 3.1軟件構建信息錄入系統(tǒng)，提取文獻基本信息、研究對象信息、使用IUD信息、結局指標、文獻質(zhì)量評價等。資料提取由經(jīng)過培訓的研究人員雙錄入，并進行一致性檢驗。

1.5統(tǒng)計學方法檢索的文獻以題錄形式導入Endnote X7文獻管理軟件。使用Revman 5.3.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。對于數(shù)值變量，對各研究結果進行異質(zhì)性檢驗，在分析造成研究異質(zhì)性主要原因并進行適當調(diào)整的基礎上，根據(jù)異質(zhì)性檢驗結果采用相應的數(shù)據(jù)合并方法。若各研究結果間無顯著異質(zhì)性，則采用Mantel-Haenszel固定效應模型進行數(shù)據(jù)合并，計算合并RR值及其95%CI，若各研究結果間有顯著異質(zhì)性，則采用校正后的Dersimonian-Laird隨機效應模型（D-L法）計算合并RR值。

2　結果

2.1文獻基本情況檢索到6 062篇中英文文獻，經(jīng)過閱讀題目和摘要進行查重后為4 017篇。經(jīng)過二輪的文獻篩選，最終納入宮銅300與MCu功能型IUD比較文獻3篇。具體過程見圖1，納入的文獻均為中文文獻，均為期刊論文，發(fā)表于2007—2012年。

圖1　宮銅300脫落相關RCT文獻篩選流程圖

收錄RCT特點：①隨訪率：3個研究的最終隨訪時間在1～2年，隨訪率均大于95%。②樣本量：每組樣本量均大于100例，最少150例，最大為500例。③隨機分組：陳金梅等［10］的研究具體描述了隨機方法即隨機數(shù)字表法，其他研究均僅描述了隨機分組，而未描述具體的隨機方法。④基本特征：只有一篇文獻提及研究對象年齡及孕次和產(chǎn)次的差異無統(tǒng)計學意義，另外兩篇文獻均未提及兩組間研究對象基本特征的差異。⑤放置時期：林彩菊等［11-12］的研究都對IUD放置時期進行描述，而陳金梅等［10］的研究未提及具體的放置時期。文獻偏倚風險評估結果見表1。

2.2宮銅300與MCu功能型IUD的比較結果

2.2.1妊娠率僅有1篇文獻有隨訪的第3個月的

結果，顯示兩組妊娠率差異無統(tǒng)計學意義（RR= 5.00，95%CI：0.24～103.28），而隨訪第6個月時兩組妊娠率差異無統(tǒng)計學意義（RR=3.80，95%CI：0.95～15.23），在隨訪第12、24個月比較發(fā)現(xiàn)兩組妊娠率差異有統(tǒng)計學意義（RR=3.33，95%CI：1.35～8.25），（RR=3.00，95%CI：1.28～7.01）。見圖2。

2.2.2IUD脫落率隨訪第3個月結果顯示兩組IUD脫落率差異無統(tǒng)計學意義（RR=7.00，95%CI：0.87～56.56），而在隨訪第6、12、24個月時兩組IUD脫落率差異有統(tǒng)計學意義（RR=6.00，95%CI：1.77～20.30），（RR=5.55，95%CI：2.25～13.68），（RR=3.75，95%CI：1.73～8.12）。見圖3。

2.2.3不良反應

2.2.3.1白帶增多在隨訪第3個月時的研究結果顯示差異沒有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI為2.55（0.49，13.36），而在隨訪第6、12、24個月時的研究結果顯示差異有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI分別為6.12（2.56，14.65），5.40（2.15，13.54），3.27（1.19，9.00），見圖4。

表1　納入文獻的基本特征

圖2　放置宮銅300與MCu功能型IUD患者妊娠率比較

圖3　宮銅300與MCu功能型IUD脫落率比較

2.2.3.2出血在隨訪第3、6、12、24個月時的研究結果顯示差異有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI分別為2.36（1.45，3.84），5.04（3.65，6.97），6.49（4.37，9.63），9.58（5.32，17.26），見圖5。

圖4　放置宮銅300與MCu功能型IUD患者白帶增多比較

圖5　放置宮銅300與MCu功能型IUD患者出血比較

2.2.3.3疼痛在隨訪第3個月時的研究結果顯示差異沒有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI為1.58（0.77，3.23），在隨訪第6、12、24個月時的研究結果顯示差異有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI分別為2.15（1.32，3.51），3.19（1.65，6.16），2.67（1.18，6.08），見圖6。2.2.4因癥終止率在隨訪時間從第3個月時顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義RR及95%CI為2.00（0.37，10.84），隨訪第6、12、24個月時兩組差異有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI分別為3.33（1.35，8.25），2.31（1.21，4.39），2.65（1.60，4.38）。見圖7。

2.2.5續(xù)用率在隨訪第3、6、12、24個月時顯示差異有統(tǒng)計學意義，RR及95%CI分別為0.12（0.01，0.96），0.21（0.10，0.41），0.27（0.17，0.44），0.32（0.22，0.46），見圖8。

圖6　放置宮銅300與MCu功能型IUD患者疼痛比較

圖7　宮銅300與MCu功能型IUD因癥終止率比較

圖8　宮銅300與MCu功能型IUD續(xù)用率比較

3　討論

3.1納入文獻的質(zhì)量由于宮銅300和MCu功能型IUD均為國產(chǎn)IUD，納入的3篇原始研究均為國內(nèi)研究，本研究嚴格把握納入和排除標準，因此研究的質(zhì)量相對較高，結果較可靠，但是3篇文獻中均未提及具體是否采用盲法，對于選擇偏倚中的盲法均為“不清楚”，而隨機化的方法中只有陳金梅等［10］的研究具體描述了使用“隨機數(shù)字表進行分組”，其他2個研究均未提及，且只有林彩菊等［12］2011年對研究對象的基線情況進行了比較，對納入本次研究的文獻質(zhì)量進行偏倚風險評估的結果顯示3篇文獻的很多偏倚為不清楚［10-12］，這些因素可能都會對結果產(chǎn)生影響。

3.2有效性和安全性分析本次納入的3項研究結果發(fā)現(xiàn)，對于宮銅300和MCu功能型IUD的妊娠率比較，除了在第3個月和第6個月隨訪結果顯示差異無統(tǒng)計學意義，第12個月和第24個月的比較結果顯示差異有統(tǒng)計學意義。本課題組之前對TCu220C的系統(tǒng)性評估結果顯示銅表面積與妊娠率的高低并無明顯關系［13］，本次研究結果證實宮銅300妊娠率高于MCu功能型IUD，不過可能跟MCu功能型IUD在子宮角部釋放高濃度的銅離子有關。

IUD脫落率比較發(fā)現(xiàn)除了在第3個月隨訪時發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義外，其他月份隨訪結果均顯示宮銅300的脫落率高于MCu功能型IUD，可能是因為MCu功能型IUD除了外形結構和宮腔形態(tài)一致外，所采用的記憶合金材料可利用其彈性弓形結構，卡在子宮角處而不易脫落［3］，從而保持了其相對較低的脫落率水平。課題組之前結果發(fā)現(xiàn)1年隨訪時TCu220C的脫落率高于MCu功能型IUD［14］，說明了MCu功能型IUD的結構保證了其不易脫落的優(yōu)勢。

不良反應中白帶增多、出血和疼痛的比較發(fā)現(xiàn)，宮銅300的白帶增多、出血和疼痛均高于MCu功能型IUD，可能是與宮銅300的銅表面積相對較高有關，對子宮的刺激較大有關，跟MCu功能型IUD與TCu220C的系統(tǒng)評估的比較結果類似［2］，但是本次研究結果發(fā)現(xiàn)對于不良反應最長只觀察到2年，還需要更長時間的研究結果證實。

因癥終止的比較結果也發(fā)現(xiàn)除了在第3個月隨訪時發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義外，其他月份隨訪結果均顯示宮銅300的因癥終止率高于MCu功能型IUD，可能跟MCu功能型IUD僅在子宮角釋放高濃度銅離子，對子宮整體的刺激較低，不影響宮縮，降低了子宮的排斥反應有關［11］。

續(xù)用率的比較發(fā)現(xiàn)，所有研究結果均證實宮銅300的續(xù)用率低于MCu功能型IUD。提示宮銅300可接受性低于MCu功能型IUD。

本研究結果一方面證實我國自主研發(fā)的IUD已經(jīng)達到了國際水平，在臨床使用過程中可以根據(jù)對象特征選取適合對象的IUD，而宮銅300在有效性方面低于MCu功能型IUD值得進一步研究。

由于宮銅300和MCu功能型IUD的使用年限均高于10年，因此還有必要開展大樣本、多中心、隨訪時間較長、方法科學和規(guī)范的高質(zhì)量RCT。

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［本文編輯王琳］

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System ic Evaluation on the Efficacy and Safety of GT300 and MCu110

ZHANG Min，SUN Zhi-ming，ZHANG Xue-ning，YANG Yue-hua，XU Hao-qin.
State Contraceptive Adverse reaction Surveillance Center，Jiangsu Institute of Planned Parenthood Research，Nanjing 210036，China
Corresponding author:SUN Zhi-ming，E-mail:109616029@qq.com

2016-07-04）

江蘇省婦幼健康科研項目（F201562）；江蘇省計劃生育科研所啟動基金項目（JSFP2014003）

210036南京，國家人口計生委計劃生育藥具不良反應監(jiān)測中心，江蘇省計劃生育科學技術研究所

孫志明，E-mail：109616029@qq.com