王雪莉　王華杭　姜波　呼軍明　閆俊英

[摘要] 目的 探討啟肝毓坤湯治療卵巢早衰患者的臨床效果。 方法 選擇2011年3月～2013年12月商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院卵巢早衰患者85例，按就診順序分為兩組，單號(hào)為對(duì)照組（39例），雙號(hào)為治療組（46例）。對(duì)照組采用西藥雌孕激素序貫療法，治療組采用啟肝毓坤湯，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。比較兩組治療前后臨床癥狀和雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、黃體生成激素（LH）的差異。 結(jié)果 治療組總有效率為89.13%，對(duì)照組為79.49%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后，治療組心煩急躁、腰酸墜脹消失率（89.47%、87.50%）均高于對(duì)照組（77.27%、73.68%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前后治療組E2[（15.39±6.23）、（90.47±7.02）ng/L]、FSH[（81.65±18.12）、（31.25±4.12）U/L]、LH[（42.18±5.52）、（23.46±4.09）U/L]水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；治療前后對(duì)照組E2[（14.28±5.89）、（57.62±4.75）ng/L]、FSH[（79.24±16.72）、（35.47±5.19）U/L]、LH[（4.13±4.69）、（22.25±4.13）U/L]水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組E2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 啟肝毓坤湯可有效改善由卵巢早衰引起的激素水平變化，且能緩解其臨床癥狀，臨床療效較好。

[關(guān)鍵詞] 啟肝毓坤湯；卵巢早衰；促性腺激素

[中圖分類號(hào)] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）03（a）-0108-04

Effect of Qiganyukun Decoction in the treatment of patients with premature ovarian failure

WANG Xueli WANG Huahang JIANG Bo HU Junming YAN Junying

Department of Traditional Chinese Medicine， the Affiliated Hospital of Shangqiu Medical College， He'nan Province， Shangqiu 476005， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Qiganyukun Decoction in the treatment of patients with premature ovarian failure. Methods 85 patients with premature ovarian failure in the Affiliated Hospital of Shangqiu Medical College from March 2011 to December 2013 were selected， who were divided into two groups according to visiting sequence， 46 cases in treatment group and 39 cases in the control group. Patients in the control group were treated by western medicine sequential therapy of estrogen and progesterone， the treatment group was treated with Qiganyukun Decoction， two groups were continuous treated for 3 months. The differences of clinical symptoms and the levels of hormones before and after treatment were compared. Results The total effective rate of the treatment group was 89.13%， the control group was 79.49%， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The disappearance rate of upset impatience and soreness and fall-swell of waist in treatment group （89.47%， 87.50%） was higher than that of the control group （77.27%， 73.68%）， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Before and after treatment， levels of E2 [（15.39±6.23）， （90.47±7.02）]， FSH [（81.65±18.12）， （31.25±4.12）]， LH [（42.18±5.52）， （23.46±4.09）] of the treatment group had statistically significant differences （P < 0.05）； before and after treatment， levels of E2 [（14.28±5.89）， （57.62±4.75） ng/L]， FSH [（79.24±16.72）， （35.47±5.19） U/L]， LH [（4.13±4.69）， （22.25±4.13） U/L] of the control group had statistically significant differences （P < 0.05）. After treatment， levels of E2 in the two groups were found statistically significant difference （P < 0.05）. Conclusion Qiganyukun Decoction can effectively improve the hormone level changes induced by premature ovarian failure， and relieve the clinical symptoms， has better clinical effect.

[Key words] Qiganyukun Decoction； Premature ovarian failure； Gonadotropin gonadal hormone

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲以前因某種原因引起的以閉經(jīng)、不孕、雌激素水平下降以及促卵泡激素（FSH）水平升高（FSH>40 U）為特征的一種疾病[1]。發(fā)病率占婦女總?cè)藬?shù)的1%～3%[2]。由于工作、生活壓力不斷增大等因素的影響，該病發(fā)病率逐年上升，且患者發(fā)病年齡逐年下降，對(duì)該人群的身心健康造成嚴(yán)重威脅[3]。如何延緩卵巢衰老的速度，維持其卵巢功能，提高該人群的生活質(zhì)量，已引起相關(guān)研究者的高度重視。近年來(lái)商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）采用啟肝毓坤湯治療卵巢早衰，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下：

1資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月～2013年12月我院門診確診的卵巢早衰患者95例為研究對(duì)象，按就診順序分為兩組：?jiǎn)翁?hào)為對(duì)照組（47例），雙號(hào)為治療組（48例）。排除不愿參與研究者。知情同意者共85例，其中對(duì)照組39例，年齡31～39歲，平均（34.23±2.14）歲，病程7～42個(gè)月，平均（23.86±3.54）個(gè)月；治療組46例，年齡29～38歲，平均（34.86±2.79）歲，病程8～45個(gè)月，平均（25.70±2.71）個(gè)月。兩組病例一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 本研究的病例選擇均符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中的病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)參照原衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及全國(guó)高等醫(yī)藥院?！秼D產(chǎn)科學(xué)》[4]的有關(guān)內(nèi)容制訂：凡婦女在40歲以前出現(xiàn)至少4個(gè)月以上閉經(jīng)者，多伴有圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；激素水平測(cè)定：雌二醇（E2）<25 ng/L，F(xiàn)SH>40 U/L，促黃體生成激素（LH）>30 U/L或正常，尤其FSH更為明顯。排除卵巢不敏感綜合征、性腺發(fā)育不全、其他內(nèi)分泌疾病、婦科炎癥或腫瘤以及免疫系統(tǒng)疾病等；B超示無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡，無(wú)器質(zhì)性病變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]中閉經(jīng)的相關(guān)內(nèi)容，以及原衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的相關(guān)內(nèi)容擬定辨證標(biāo)準(zhǔn)：肝郁腎虛型卵巢早衰：①肝郁：經(jīng)前乳房或少腹脹痛，五心煩熱、盜汗、易怒等；②腎虛：陰道干澀、月經(jīng)量少或多，色暗，經(jīng)質(zhì)稀薄等。原有月經(jīng)周期，現(xiàn)已閉經(jīng)4個(gè)月以上，潮熱汗出，腰膝酸痛，陰道干澀，煩躁易怒，乳房或少腹脹痛，中醫(yī)辨證均屬肝腎虛損、精血虧虛范疇。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 西藥人工周期基本方案：每天口服戊酸雌二醇片（商品名：補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司分裝，批號(hào)：J20080036），共21 d，后10 d加用醋酸甲羥孕酮片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：120807），月經(jīng)來(lái)潮，在月經(jīng)來(lái)潮第5天或沒(méi)有月經(jīng)來(lái)潮停藥第7天開始進(jìn)行第2個(gè)療程的治療，連續(xù)服用3個(gè)療程。

1.3.2 治療組 治療組用自擬啟肝毓坤湯。本方系經(jīng)驗(yàn)方，由酸棗仁20 g、川芎10 g、柴胡10 g、丹參15 g、熟地20 g、山藥10 g、菊花10 g、枸杞子15 g、鹿角膠10 g、丹皮10 g、茯苓10 g、鱉甲10 g、黃芪20 g、制首烏10 g、當(dāng)歸10 g組成，由我院中藥房負(fù)責(zé)煎制提供，每日1劑，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

①分別于治療前及治療后3個(gè)月各檢測(cè)1次E2、FSH、LH水平。按照采取標(biāo)本要求抽取被檢測(cè)者肘靜脈血，分離出血清，置-20℃冰箱保存待測(cè)。采用放射免疫分析法分別對(duì)E2、FSH、LH水平進(jìn)行測(cè)定。②觀察治療前后癥狀緩解情況。③觀察治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

①痊愈：心煩急躁、潮熱汗出等癥狀基本消失，月經(jīng)恢復(fù)正常周期，檢測(cè)指標(biāo)血E2、FSH、LH恢復(fù)正常。②有效：臨床癥狀緩解，月經(jīng)恢復(fù)正常3個(gè)周期以上，E2和/或FSH恢復(fù)正常。③無(wú)效：停藥后無(wú)月經(jīng)，其他癥狀無(wú)改善，激素水平仍不正常。總有效率=（痊愈例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組總有效率為89.13%，對(duì)照組總有效率為79.49%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 臨床癥狀改善情況比較

治療后，治療組心煩急躁和腰酸墜脹的癥狀消失率優(yōu)于對(duì)照組，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組潮熱汗出的癥狀消失率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 血清激素水平變化

兩組病例經(jīng)治療后，觀測(cè)指標(biāo)均有明顯改善，其中，治療后兩組E2水平較治療前明顯升高，F(xiàn)SH、LH水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），說(shuō)明兩種治療方案均可有效改善由卵巢早衰引起的激素水平變化；且兩組治療后的E2水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），而治療后兩組間FSH、LH的水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 不良反應(yīng)情況

治療過(guò)程中及治療結(jié)束后兩組均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明臨床用藥安全。

3 討論

卵巢早衰是婦科常見病，嚴(yán)重威脅婦女的身心健康，影響其生活質(zhì)量。該病的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚不明了，一般認(rèn)為與遺傳學(xué)因素（基因突變、染色體畸變）、免疫性損害等因素有關(guān)[6-8]。此外，物理化學(xué)性損傷，包括染發(fā)劑、室內(nèi)裝修殘留等有害物質(zhì)的接觸[9]，都可損傷卵巢而造成卵巢早衰。有文獻(xiàn)[10-11]顯示，多次妊娠、被動(dòng)吸煙、卵巢手術(shù)史、睡眠質(zhì)量差也是卵巢早衰發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其中卵巢手術(shù)史、睡眠質(zhì)量差是該病的高危因素。在人格特征方面，以A型行為為主，該人群爭(zhēng)強(qiáng)好勝、性格急躁、受外界刺激易出現(xiàn)情緒波動(dòng)、自覺(jué)工作生活壓力過(guò)大均與卵巢早衰的發(fā)病呈正相關(guān)[12-13]。

目前卵巢早衰的治療以激素替代為主，是國(guó)內(nèi)外治療該病的經(jīng)典方法，但該療法往往需要長(zhǎng)期服藥，容易增加某些婦科腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。為解決上述問(wèn)題，國(guó)內(nèi)外的研究人員正在努力尋求新的治療方案。

中醫(yī)雖無(wú)卵巢早衰之名，但根據(jù)其病因病機(jī)及臨床表現(xiàn)，可歸于“閉經(jīng)”“不孕”“血隔”“血枯”等范疇。中醫(yī)理論認(rèn)為卵巢早衰的主要發(fā)病機(jī)制是肝腎虧虛、經(jīng)血不足。腎為先天之本，藏精，主生殖與發(fā)育?！鹅`樞·五音五味》曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也?！倍毒霸廊珪D人規(guī)》曰：“女子以血為主，血旺則經(jīng)調(diào)而子嗣，身體之盛衰，無(wú)不肇端于此?！敝赋隽烁窝瑒t可經(jīng)調(diào)有子。而且，中醫(yī)認(rèn)為脾胃為后天之本、氣血生化之源，“婦人經(jīng)水與乳，俱由脾胃所生”，所以，在治療月經(jīng)病時(shí)常需兼顧脾胃。

現(xiàn)代女性尤其是從事腦力勞動(dòng)的職業(yè)女性，生活、工作壓力較大，容易出現(xiàn)焦慮、憂傷、恐懼等情緒，而這些負(fù)面情緒長(zhǎng)期蓄積，下丘腦和卵巢均可直接受到影響，下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)功能失控，卵巢分泌功能的異常，E2生成減少，內(nèi)分泌功能紊亂，月經(jīng)周期改變，以至于出現(xiàn)閉經(jīng)，嚴(yán)重者發(fā)生卵巢早衰[9]。從中醫(yī)角度看，由于生活、學(xué)習(xí)、工作壓力以及一些負(fù)性生活事件的增多，現(xiàn)代女性的不良情緒得不到很好地宣泄，久而久之，容易形成肝氣郁結(jié)。肝郁后氣血、津液運(yùn)行受阻，使得痰濕、血瘀形成，而痰瘀互阻致血脈不暢，最終造成閉經(jīng)[15]。此外，血瘀若影響血液生成，則肝之陰血不足而后腎精受損；脾受痰濕所困，久之可致脾虛。由上述分析可知，職業(yè)女性容易肝郁氣滯，而后久病及腎，最終形成肝郁腎虛同時(shí)伴見脾虛之證。所以，治療當(dāng)以解肝郁、滋肝陰、養(yǎng)肝血為先，輔以補(bǔ)腎健脾等法，肝脾腎同治，這與既往的研究[16-18]一致。本研究所用啟肝毓坤湯中，酸棗仁養(yǎng)肝陰，安心神，川芎疏肝郁，調(diào)氣血，二者為主藥。柴胡疏肝解郁，丹參活血化瘀安心神，茯苓健脾滲濕且寧心安神，黃芪補(bǔ)氣以養(yǎng)血，熟地、當(dāng)歸、枸杞、山藥、鹿角膠、制首烏補(bǔ)腎益精養(yǎng)血，丹皮、菊花、鱉甲清熱滋陰。諸藥共用，解肝郁，養(yǎng)肝血，益腎精，調(diào)月經(jīng)，全方動(dòng)靜有秩，補(bǔ)瀉同用，對(duì)卵巢早衰的臨床癥狀具有明顯的改善作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，酸棗仁[19]、熟地[20]、柴胡、川芎均有抗焦慮或鎮(zhèn)靜的作用；枸杞子、丹參、山藥、制首烏[21]均有類雌激素樣作用，可有效改善激素水平變化；川芎、丹參、當(dāng)歸、丹皮具有抗血栓形成、抗血小板凝聚等功能；而且，熟地、當(dāng)歸、枸杞子、制首烏有促進(jìn)造血之效；此外，茯苓、黃芪、枸杞、山藥、制首烏等藥物有提高免疫力的作用，其中，制首烏、鱉甲、丹皮又可保肝。上述藥物從疏肝、養(yǎng)肝、補(bǔ)腎等多角度進(jìn)行治療，更為切合目前臨床常見的卵巢早衰的病機(jī)。本研究結(jié)果也顯示：治療組在臨床癥狀和中醫(yī)證候改善方面均優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05），且無(wú)明顯毒副作用。由此可以看出，應(yīng)用自擬啟肝毓坤湯可以提高卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性，進(jìn)一步恢復(fù)卵巢的功能，對(duì)于治療卵巢早衰療效明顯，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Allshouse AA，Semple AL，Santoro NF. Evidence for prolonged and unique amenorrhea-related symptoms in women with premature ovarian failure/primary ovarian insufficiency [J]. Menopause，2014，22（2）：1-9.

[2] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：2138.

[3] Farquhar C，Marioribanks J，Lethaby A，et al. Long term hormone therapy for perimeno pausal and postmenopausal women [J]. Coehrane Database Syst Rev （On line），2009，15：CD 004143 .

[4] 謝幸.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：339.

[5] 馬寶璋.中醫(yī)婦科學(xué)[M].9版.北京：科學(xué)出版社，2012：157.

[6] 康艷南，滿玉晶，冷楊陽(yáng)，等.卵巢早衰中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制探究[J].光明中醫(yī)，2015，30（2）：358-359.

[7] 葉娜，董曉英，李冬華，等.卵巢早衰的顆粒細(xì)胞凋亡機(jī)制研究進(jìn)展[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（3）：379-382.

[8] 陳莞蘇.卵巢早衰病因病機(jī)及中醫(yī)治療研究概況[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，16（12）：205-207.

[9] 覃春容，姚吉龍，朱文杰，等.特發(fā)性卵巢早衰發(fā)病相關(guān)因素分析[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2013，29（2）：133-136.

[10] 李鵬利.卵巢早衰發(fā)病相關(guān)因素的調(diào)查[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012：7-9.

[11] 張莉.卵巢早衰發(fā)病因素探討[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2014：2-3.

[12] 韓瑩.卵巢儲(chǔ)備功能下降相關(guān)因素的Logistic回歸分析[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24（2）：108-110.

[13] 柳順玉，董曉英，蔡軼珩，等.中醫(yī)體質(zhì)辨識(shí)視角下卵巢儲(chǔ)備功能下降患者特征分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015， 21（6）：24-26.

[14] 丁青，尚芬芬.中西醫(yī)結(jié)合治療POF的Meta分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（9）：71-74.

[15] 王玉潔.四物合劑治療56例卵巢早衰的療效觀察[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2013，15（9）：224-225.

[16] 董曉瑛，柳順玉，李冬華.等.補(bǔ)腎養(yǎng)血方對(duì)卵巢早衰小鼠凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2/Bax的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（1）：134-138.

[17] 朱玲，羅頌平，許麗綿.等.左歸丸對(duì)免疫性卵巢早衰小鼠卵巢Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)的影響[J].中藥新藥與臨床藥理，2012，23（4）：381-385.

[18] 金志春，黃曉桃，楊雅琴，等.補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素治療卵巢早衰的臨床研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：586-588.

[19] 曾碧映，李嘉瀅，李新才，等.中藥酸棗仁研究現(xiàn)狀[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（12）：74-75.

[20] 朱妍，徐暢.熟地黃活性成分藥理作用研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，7（11）：173-175.

[21] 楊利娟，黃君梅，王飛.何首烏、骨碎補(bǔ)和淫羊藿的植物雌激素作用研究[J].中藥與臨床，2012，3（3）：37-40.

（收稿日期：2015-11-06 本文編輯：任 念）