周大為，吳麗娟杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

復(fù)方積雪草片聯(lián)合西藥對乳腺小葉增生患者ER、PR、抗原Ki-67表達(dá)的影響

周大為，吳麗娟
杭州市中醫(yī)院，浙江 杭州 310007

目的：觀察復(fù)方積雪草片聯(lián)合西藥對乳腺小葉增生患者雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、抗原Ki-67表達(dá)的影響。方法：選取129例乳腺小葉增生患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為西藥組、中藥組和中西藥聯(lián)合治療組各43例，西藥組給予枸櫞酸他莫昔芬片治療，中藥組給予復(fù)方積雪草片治療，中西藥聯(lián)合治療組給予復(fù)方積雪草片加枸櫞酸他莫昔芬片治療。比較3組的臨床療效，記錄治療前后3組ER、PR、Ki-67的陽性率。結(jié)果：總有效率中西藥聯(lián)合治療組為95.35%，高于西藥組的79.07%和中藥組的81.40%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中藥組總有效率和西藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組乳痛、乳房腫塊、經(jīng)期紊亂評分均較治療前降低（P＜0.05），中西藥聯(lián)合治療組的3項指標(biāo)值均低于西藥組和中藥組（P＜0.05），西藥組的3項指標(biāo)值和中藥組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組ER、PR、Ki-67陽性率均較治療前下降（P＜0.05），中西藥聯(lián)合治療組各指標(biāo)的陽性率均低于西藥組和中藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），西藥組各指標(biāo)陽性率與中藥組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：復(fù)方積雪草片聯(lián)合西藥治療乳腺小葉增生療效確切，能夠降低ER、PR、Ki-67的陽性表達(dá)率。

乳腺小葉增生；復(fù)方積雪草片；雌激素受體（ER）；孕激素受體（PR）；抗原Ki-67

乳腺小葉增生是乳腺增生性疾病中最常見的一種非腫瘤、非炎癥性的增生性病變，該病發(fā)病與內(nèi)分泌功能紊亂、乳腺長期受刺激、雌激素分泌過多等因素密切相關(guān)［1］。臨床常采用西藥治療，但長期用藥副作用大，整體療效并不理想。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺小葉增生屬乳癖范疇，與濕熱內(nèi)結(jié)、肝氣郁滯等密切相關(guān)，臨床應(yīng)以疏肝解郁、消腫散結(jié)為治則進(jìn)行治療。本研究所用復(fù)方積雪草片具有活血祛瘀、通絡(luò)止痛的功效，能有效改善乳腺小葉增生患者的癥狀、體征。但關(guān)于該藥聯(lián)合西藥對乳腺小葉增生患者雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、抗原Ki-67表達(dá)影響的報道尚不多見。故本研究選取129例乳腺小葉增生患者進(jìn)行隨機對照研究，主要觀察復(fù)方積雪草片聯(lián)合西藥對乳腺小葉增生患者ER、PR及Ki-67表達(dá)的影響，結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)①符合《乳腺增生病診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（修訂稿）》［1］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床檢查、X線、B超等確診；②符合《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》［2］中的辨證標(biāo)準(zhǔn)，辨證為血瘀型。癥見乳房疼痛，包塊質(zhì)硬，有壓痛感，伴經(jīng)行色暗黑，腹痛，少腹脹滿，舌質(zhì)淡、苔白或見瘀斑，脈細(xì)沉；③年齡21～50歲；④入組前未接受其他相關(guān)治療；⑤病檢結(jié)果提示無乳腺惡性腫瘤病變；⑥經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會通過，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①生理性乳房脹痛；②妊娠期或哺乳期婦女；③嚴(yán)重心肺功能障礙；④造血系統(tǒng)疾??；⑤精神疾病史；⑥過敏體質(zhì)。

1.3一般資料選取2013年5月—2015年5月入本院接受治療的129例乳腺小葉增生患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為西藥組、中藥組和中西藥聯(lián)合治療組各43例。西藥組年齡21～49歲，平均（35.15±4.15）歲；病程2月～7年，平均（3.85±1.26）年；發(fā)病部位：單側(cè)24例，雙側(cè)19例；上皮增生程度：輕度13例，中度18例，重度12例。中藥組年齡20～51歲，平均（36.52±4.28）歲；病程4月～8年，平均（3.91±1.44）年；發(fā)病部位：單側(cè)23例，雙側(cè)20例。上皮增生程度：輕度14例，中度19例，重度10例。中西藥聯(lián)合治療組年齡21～50歲，平均（35.96±4.68）歲；病程3月～7年，平均（3.85±1.69）年；發(fā)病部位：單側(cè)25例，雙側(cè)18例；上皮增生程度：輕度12例，中度22例，重度9例。3組年齡、病程、發(fā)病部位及上皮增生程度等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2　治療方法

2.1西藥組口服枸櫞酸他莫昔芬片（上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司）治療，每天3次，每次20 mg。經(jīng)期停止用藥。

2.2中藥組口服復(fù)方積雪草片（杭州胡慶余堂藥業(yè)有限公司）治療，每天2次，每次2片。

2.3中西藥聯(lián)合治療組口服枸櫞酸他莫昔芬片、復(fù)方積雪草片治療。劑量、服法均同上。經(jīng)期停止用藥。

30天為1療程，3組均用藥3療程。

3　觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1觀察指標(biāo)治療3療程后，統(tǒng)計3組臨床療效；記錄3組治療前后的中醫(yī)癥狀積分，包括乳痛、乳房腫塊、經(jīng)期紊亂3項，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重；3組治療前后分別行空心針穿刺活檢（CNB），每處病灶分3點取病理組織5～6條，常規(guī)固定、包埋、切片，HE及SP法進(jìn)行免疫組化染色，設(shè)陽性對照，PBS液為陰性對照組。病理切片中隨機選取10個視野并在10×40高倍鏡下觀察，評估免疫組化結(jié)果。結(jié)果判定：ER、PR、Ki-67陽性染色為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒，ER、PR表達(dá)率根據(jù)陽性細(xì)胞所占比例：＜10%為（-）、10%～25%為（+）、26%～50%為（++）、＞50%為（+++）；Ki-67表達(dá)率根據(jù)陽性細(xì)胞所占比例：＜5%為（-）、5%～14%為（+）、15%～50%為（++）、＞50%為（+++）。

3.2統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS15.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以（±s）表示，多組間對比采用方差分析，兩兩對比行t檢驗；計數(shù)資料多組間對比采用秩和檢驗，兩兩對比采用χ2檢驗。

4　療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1療效標(biāo)準(zhǔn)參照《乳腺增生病診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（修訂稿）》［1］擬定。臨床治愈：腫塊消失、乳痛消失，停藥后3月不復(fù)發(fā)。顯效：腫塊最大直徑縮小1/2以上，乳痛消失。有效：①腫塊最大直徑縮小不足1/2，乳痛減輕；②腫塊縮小1/2以上，乳痛不減輕。無效：①腫塊不縮小，或反而增大變硬者；②單純?nèi)橥淳徑?，而腫塊不縮小。

4.23組臨床療效比較見表1?？傆行手形魉幝?lián)合治療組為95.35%，高于西藥組的79.07%和中藥組的81.40%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；中藥組總有效率和西藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　3組臨床療效比較　例

4.33組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較見表2。治療前，3組中醫(yī)癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組乳痛、乳房腫塊、經(jīng)期紊亂評分均較治療前降低（P＜0.05），中西藥聯(lián)合治療組的3項指標(biāo)值均低于西藥組和中藥組（P＜0.05），西藥組的3項指標(biāo)值和中藥組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　3組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）　　分

表2　3組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較（±s）　　分

與同組治療前比較，①P＜0.05；與西藥組治療后比較，②P＜0.05；與中藥組治療后比較，③P＜0.05

組別西藥組n中藥組中西藥聯(lián)合治療組時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后43 43 43 43 43 43乳痛3.57±0.86 1.35±0.73①3.62±0.79 1.24±0.59①3.69±0.94 0.91±0.65①②③乳房腫塊3.50±1.16 1.52±0.63①3.52±1.21 1.44±0.59①3.42±1.10 1.03±0.52①②③經(jīng)期紊亂2.21±0.85 0.93±0.45①2.18±0.79 0.87±0.48①2.15±0.76 0.44±0.37①②③

4.43組治療前后ER、PR、Ki-67表達(dá)比較見表3。治療前，3組ER、PR、Ki-67陽性率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組ER、PR、Ki-67陽性率均較治療前下降（P＜0.05），中西藥聯(lián)合治療組各指標(biāo)的陽性率均低于西藥組和中藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），西藥組各指標(biāo)陽性率與中藥組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3　3組治療前后ER、PR、Ki-67表達(dá)比較　　例（%）

4.5治療前后病理特征變化情況乳腺小葉增生的病理特征表現(xiàn)為乳腺小葉、小葉內(nèi)導(dǎo)管及腺泡增生，數(shù)目明顯增多，小葉體積變大，但小葉間質(zhì)增生不明顯，境界分明，部分小葉間相互靠近，小葉內(nèi)有淋巴細(xì)胞浸潤。與正常乳腺小葉組織相比，病變組織中ER、PR、Ki-67的表達(dá)量明顯增加。治療后，中西藥聯(lián)合治療組腺泡數(shù)量明顯減少，小葉體積變小，ER、PR、Ki-67的表達(dá)量改善情況均較西藥組和中藥組顯著。

5　討論

乳腺小葉增生屬于乳腺良性疾病之一，具有病情長、反復(fù)發(fā)作的特點，少部分患者存在癌變傾向。有研究指出，乳腺小葉增生的癌變率為1%～3%［3］。目前，西藥治療乳腺小葉增生的效果并不理想，用藥副作用多，且易產(chǎn)生耐藥。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳腺小葉增生屬于乳癖范疇，多與情志不暢、氣機郁滯、痰凝血瘀有關(guān)。女子以肝為先天，以血為體，以氣為用，因郁怒損肝，氣機失調(diào)，氣滯則血瘀，久之凝結(jié)成塊。因此，治療上可遵循疏肝、活血、通絡(luò)的治療原則。復(fù)方積雪草片由積雪草、紅花、當(dāng)歸、白瑞香、山柰、冰片、澤蘭、延胡索、骨碎補、土鱉蟲、赤芍等組成，其中積雪草解毒消腫、清熱利濕；紅花、赤芍活血祛瘀；當(dāng)歸補血活血；白瑞香調(diào)經(jīng)止痛；山柰行氣止痛；冰片清熱解毒；澤蘭祛瘀消癰、活血調(diào)經(jīng)；延胡索活血止痛；骨碎補活血止痛；土鱉蟲逐血破瘀，諸藥合用，共奏活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、消腫解毒之效?？梢?，復(fù)方積雪草片的功效恰好符合乳腺小葉增生血瘀、經(jīng)絡(luò)受阻的特點。本院在西藥治療基礎(chǔ)上加用復(fù)方積雪草片治療血瘀型乳癖，取得滿意效果，與既往研究［4］結(jié)果相符。

本研究結(jié)果提示，復(fù)方積雪草片聯(lián)合西藥能夠有效改善乳腺小葉增生患者的癥狀、體征，相對于單純西藥治療，療效更優(yōu)。關(guān)于其作用機理，筆者認(rèn)為可能與以下幾點有關(guān)：①復(fù)方積雪草片與枸櫞酸他莫昔芬片合用能夠降低雌激素和孕激素水平，調(diào)節(jié)ER、PR的表達(dá)；②從病理學(xué)角度看，復(fù)方積雪草片能夠抑制乳腺上皮組織增生，減少乳腺小葉腺泡數(shù)量；③復(fù)方積雪草片的活血祛瘀、通絡(luò)功效，可促進(jìn)血液循環(huán)，從而改善乳腺增生的癥狀、體征。具體作用機制還有待進(jìn)一步大樣本研究。

［1］中華全國中醫(yī)學(xué)會外科學(xué)會.乳腺增生病診斷及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（修訂稿）［J］.中國醫(yī)藥學(xué)報，1988，8（8）：66.

［2］趙金鐸.中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1987：35-38.

［3］周華.2005～2009年玉林市城區(qū)15586例在職婦女乳腺疾病普查結(jié)果分析［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（28）：137-138.

［4］郭延玲，付正英.柴胡疏肝散加味治療乳腺小葉增生癥58例臨床觀察［J］.四川中醫(yī)，2012，30（2）：90-91.

（責(zé)任編輯：吳凌，劉迪成）

Effect of Compound Centella Asiatica Tablets Combined with Western Medicine on Expression of ER，PR and Ki-67 of Patients with Galactophore Lobule Hyperplasia

ZHOU Dawei，WU Lijuan

Objective：To observe the effect of compound centella asiatica tablets combined with western medicine on expression of estrogen receptor（ER），progestrone receptor（PR）and antigen Ki-67 of patients with galactophore lobule hyperplasia.Methods：One hundred and twenty-nine cases of patients with galactophore lobule hyperplasia were divided into western medicine group，Chinese medicine group and integrated Chinese and western medicine therapy group randomly，43 cases in each group.Tamoxifen citrate tablets were given to western group，compound centella asiatica tablets were given to Chinese medicine group，integrated Chinese and western medicine therapy group received treatment of tamoxifen citrate tablets combined with compound centella asiatica tablets.Compared the clinical effect among three groups，recorded positive rates of ER，PR and Ki-67 in three groups before and after treatment.Results：The total effective rate in integrated Chinese and western medicine therapy group was 95.35%，and was higher than that of 79.07%in western medicine group（P＜0.05）and that of 81.40%in Chinese medicine group（P＜0.05）.Comparing the total effective rate between Chinese medicine group and western medicine group，difference was not significant（P＞0.05）.After treatment，scores of mammary pain，breast lump and menstrual disorders were lower than those before treatment in three group（P＜0.05），three indexes abovementioned in integrated Chinese and western medicine therapy group were all lower than those in western medicine group and Chinese medicine group（P＜0.05）.Comparing three indexes above-mentioned in western medicine group and Chinese medicine group，difference was not significant（P＞0.05）.The positive rate of ER，PR and Ki-67 in three group were all lower than those before treatment（P＜0.05），the positive rate of each index in integrated Chinese and western medicine therapygroup were all lower than those in western medicine group and Chinese medicine group（P＜0.05）.Comparing the positive rate of each index between western medicine group and Chinese medicine group，difference was not significant（P＞0.05）. Conclusions：Compound centella asiatica tablets combined with western medicine for galactophore lobule hyperplasia has exact effect，and can reduce positive expression rate of ER，PR and Ki-67.

Galactophore lobule hyperplasia；Compound centella asiatica tablet；Estrogen Receptor（ER）；Progestrone Receptor（PR）；Antigen Ki-67

R655.8

A

0256-7415（2016）07-0142-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.07.061

2016-03-12

周大為（1973-），男，主管技師，研究方向：病理學(xué)。