楊敏

拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭療效比較

楊敏

目的比較拉米夫定與恩替卡韋治療慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭療效。方法選擇2010年1月至2015年1月于我院就診的慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者82例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法將其分為拉米夫定組和恩替卡韋組各41例。對兩組患者治療后肝功能、HBV-DBA轉(zhuǎn)陰率、病毒反彈情況、終末期肝病模型評分以及不良反應(yīng)等進行觀察比較。結(jié)果治療后各時間點兩組患者肝功能各指標(biāo)均較治療前有所改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4周、8周及12周時，兩組間ALT和TBil比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后恩替卡韋組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高于拉米夫定組，病毒反彈例數(shù)均低于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組死亡率無顯著差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者MELD評分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。結(jié)論恩替卡韋治療慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭良好的療效，對于患者肝功能改善及抗病毒效果均顯著優(yōu)于拉米夫定，且病毒反彈發(fā)生例數(shù)低于拉米夫定，更適合慢加急性肝衰竭長期治療。

慢性乙肝；慢加急性肝衰竭；拉米夫定；恩替卡韋；療效

慢加急性肝衰竭（ACLF）是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償，多是在某些誘因下（例如感染、食道靜脈曲張破裂出血）發(fā)生的急性肝功能損害［1］。乙肝是ACLF發(fā)生的重要原因，是由于乙型肝炎病毒（HBV）激活而引起機體免疫應(yīng)答亢進造成，因此針對HBV相關(guān)的ACLF一般以抗病毒治療為主［2］。拉米夫定和恩替卡韋都是臨床上常用的抗HBV藥物［3］。本研究對我院近年來使用兩種藥物治療慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭的療效及安全性進行對比，以期為該疾病選擇更加適宜的治療方案?，F(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2010年1月至2015年1月于我院就診的慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭患者82例作為研究對象，本研究已經(jīng)過我院倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者家屬簽署了知情同意書。隨機法分為拉米夫定組及恩替卡韋組各41例。拉米夫定組男性30例，女性11例，年齡分布27～61歲，平均年齡（43.5±8.2）歲；恩替卡韋組男性28例，女性13例，年齡分布26～59歲，平均年齡（42.7±7.9）歲。兩組患者在一般資料方面無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合2006年《肝衰竭診療指南》中關(guān)于慢加急性肝功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②患者HbsAg以及HBV-DNA均呈陽性；③不合并其他病毒感染；④未使用過核苷類似物藥物進行治療。

三、治療方法

兩組患者均給內(nèi)科常規(guī)基礎(chǔ)治療，例如保肝、營養(yǎng)、改善微循環(huán)等。拉米夫定組在此基礎(chǔ)上給予拉米夫定片（商品名：賀普?。簧a(chǎn)廠家：葛蘭素史克制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20030581）0.1 g/次，1次/d。恩替卡韋組在內(nèi)科常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上給予恩替卡韋片（商品名：博路定；生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20052237）0.5mg/次，1次/d。治療時間均為6個月。

四、觀察指標(biāo)

對兩組治療后肝功能、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒反彈情況、終末期肝病模型（MELD）評分以及不良反應(yīng)進行考察。分別于治療前1 d、治療后4周、8周、12周、24周以及48周抽取患者空腹靜脈血，送由我院檢驗科進行肝功能和HBVDNA轉(zhuǎn)陰率檢測。MELD評分使用以下公式計算：R=9.6× ln［（肌酐mg/dL）+3.8×ln［（膽紅素mg/dL）］+11.2×ln［（INR）］+6.4（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行處理，對于肝功能指標(biāo)、MELD評分等計量資料，以x±s差表示，選擇t檢驗；對于HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒反彈情況以及不良反應(yīng)等計數(shù)資料，以率的形式表示，選擇χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、兩組治療前后肝功能比較

治療前兩組患者肝功能各項指標(biāo)無顯著差異，治療后各時間點兩組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）均較治療前有所下降，白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）均較治療前有所升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后4周、8周及12周時，兩組間ALT和TBil比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在治療后24周和48周時差異不顯著（P＞0.05）。見表1-4。

二、兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較

對治療后兩組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率進行比較，結(jié)果顯示，治療后4周、8周、12周、24周以及48周，恩替卡韋組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于拉米夫定組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

三、兩組死亡率及病毒反彈情況比較

48周內(nèi)，拉米夫定組出現(xiàn)5例患者死亡，死亡率為12.20%；恩替卡韋組出現(xiàn)2例患者死亡，死亡率為4.88%，兩組相較無明顯差異（χ2=1.406，P=0.236）。拉米夫定組出現(xiàn)病毒反彈6例，恩替卡韋組出現(xiàn)病毒反彈1例，兩組相較有統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=2.877，P=0.048）。

四、兩組MELD評分比較

治療后，兩組患者MELD評分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

五、兩組不良反應(yīng)比較

治療后，拉米夫定組2例患者出現(xiàn)輕度消化道不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)皮疹；恩替卡韋組1例患者出現(xiàn)輕度消化道不良反應(yīng)，以上患者均經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)。兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

表1兩組治療前后ALT比較（x±s，U/L）

表2兩組治療前后TBil比較（x±s，μmol/L）

表3兩組治療前后ALB比較（x±s，g/L）

表4兩組治療前后PTA比較（x±s，%）

表5兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較［%（n/n）］

討論

ACLF是在慢性肝?。òㄏ惹霸\斷或未診斷）基礎(chǔ)上，因急性誘因作用，以黃疸、凝血障礙為主要表現(xiàn)的一類急性肝功能損害，病史一般在2～4周，常并發(fā)腹水和（或）肝性腦?。?］。對ACLF的急性誘因進行分類，可將其分為感染性因素、肺感染性因素以及未知的肝毒因素等［6］。我國ACLF主要與感染性因素相關(guān)，其中以HBV的再活化最為常見［7］。針對HBV-DNA陽性ACLF患者，我國乙肝防治指南中推薦盡早使用核苷類藥物進行抗病毒治療［8］。

表6兩組MELD評分比較（x±s，分）

拉米夫定是一種嘧啶類核苷類似物，可在細胞內(nèi)磷酸化成為拉米夫定三磷酸鹽，并以環(huán)腺苷磷酸形式通過HBV多聚酶嵌入到病毒DNA當(dāng)中，導(dǎo)致DNA鏈合成和終止，在不影響正常細胞DNA代謝的同時抑制病毒復(fù)制。拉米夫定是臨床治療HBV感染的常用藥，一般用于治療HBV復(fù)制的慢性乙肝以及慢性肝硬化活動期，近年來也逐漸開始應(yīng)用于肝衰竭的治療當(dāng)中［9］。恩替卡韋是環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，可磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭來發(fā)揮抑制多聚酶活性的作用，從而抑制HBV-DNA的啟動和延伸［10］。已有研究報道顯示，恩替卡韋在治療HBV感染的慢性肝炎患者中具有優(yōu)于拉米夫定的臨床療效［11］。此外，有研究報道顯示，拉米夫定可發(fā)生耐藥性和病毒變異，但恩替卡韋耐藥性相對較低［12］。

本研究使用上述兩種HBV感染常用藥對HBV相關(guān)ACLF患者進行治療，以選擇療效及安全性更加的藥物用于臨床治療當(dāng)中。研究結(jié)果顯示，接受治療后患者肝功能指標(biāo)均有明顯改善，而恩替卡韋組患者在4、8、12周時ALT和TBil下降幅度顯著優(yōu)于拉米夫定組，證實恩替卡韋具有起效快的特性。而在HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率方面，恩替卡韋組顯著高于拉米夫定組，證實恩替卡韋早期即可抑制HBV復(fù)制，且持續(xù)作用時間長。在病毒反彈例數(shù)方面，恩替卡韋組也優(yōu)于拉米夫定組，證實恩替卡韋具有更強的抗病毒活性，對于患者預(yù)后具有更積極的意義，且在長期控制病毒方面也有更好的效果。在死亡率方面，兩組無顯著差異。對死亡病例進行分析，可能與藥物長期治療所致的病毒反跳和耐藥有關(guān)，患者耐藥后病毒DNA會重新高水平復(fù)制，導(dǎo)致患者病情加重而致死亡。

MELD評分是對終末期肝病短期、中期死亡率進行有效的預(yù)測，其分值從6（輕微疾病）到40（嚴重疾?。┓秶?，可根據(jù)患者肝臟疾病的狀況升高或降低［13］。本研究中，兩組患者MELD評分均較治療前有所降低，且隨著時間的延長，分值降低更加明顯，提示兩種藥物對于患者肝臟疾病均有改善作用。最后，在不良反應(yīng)方面，兩組患者除個別發(fā)生輕度消化道不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)外，均無嚴重的不良反應(yīng)發(fā)生，證實兩種藥物對于患者均具有較高的安全性。且上述不良反應(yīng)在經(jīng)過積極對癥治療后消失，未對患者產(chǎn)生嚴重影響。

綜上所述，恩替卡韋治療慢性乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭良好的療效，對于患者肝功能改善及抗病毒效果均較為顯著，且病毒反彈發(fā)生例數(shù)低于拉米夫定，更適合慢加急性肝衰竭長期治療。

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2016-03-18）

（本文編輯：白嵐）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.015

434000荊州市中醫(yī)醫(yī)院急診科