康富標(biāo)，孫殿興，李東，王君平，楊新英，王燕，李海軍

干擾素-α2b治療非母嬰傳播HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者療效分析

康富標(biāo)，孫殿興，李東，王君平，楊新英，王燕，李海軍

目的探討非母嬰傳播HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎（CHB）患者應(yīng)用干擾素α2b抗病毒治療的療效。方法選擇2013年我院收治的非母嬰傳播的HBeAg陽(yáng)性CHB患者13例，以同期母嬰傳播的HBeAg陽(yáng)性CHB患者19例作為對(duì)照，應(yīng)用國(guó)產(chǎn)干擾素α2b抗病毒治療48周。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清HBV標(biāo)志物，采用羅氏ABI 7500實(shí)時(shí)定量PCR系統(tǒng)檢測(cè)血清HBV DNA定量。結(jié)果在治療24周和48周，兩組完全應(yīng)答率分別為15.4%、30.8%和15.8%、26.3%（P＞0.05）；在治療48周，非母嬰傳播組血清HBsAg定量低于1500 IU/ml的發(fā)生率46.2%，顯著高于母嬰傳播組的22.2%（P=0.045）；在療程結(jié)束后24周，非母嬰傳播組發(fā)生完全應(yīng)答率為38.5%，顯著高于母嬰傳播組的5.3%（P=0.029）。結(jié)論非母嬰傳播HBeAg陽(yáng)性CHB患者應(yīng)用干擾素α2b抗病毒治療可獲得更高的持續(xù)應(yīng)答率。

慢性乙型肝炎；干擾素α；母嬰傳播；HBeAg；完全應(yīng)答

Hepatitis B；Interferon α；Maternal-infantile transmission；HBeAg；Complete response母嬰傳播是我國(guó)慢性HBV感染的主要方式［1］，通常發(fā)生在圍生期和新生兒期，具有易慢性化、高免疫耐受和抗病毒免疫水平低下的特點(diǎn)［2］。在HBV感染過(guò)程中，病毒活躍復(fù)制伴肝功能損害是抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)，而干擾素是年輕感染者優(yōu)先考慮的治療方案之一［3，4］。干擾素抗病毒治療具有療

程短、停藥后復(fù)發(fā)率低及持續(xù)性應(yīng)答率較高的優(yōu)點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道干擾素治療后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于核苷（酸）類似物治療［5］。免疫調(diào)節(jié)機(jī)制是干擾素發(fā)揮抗病毒作用的主要機(jī)制之一，也是干擾素停藥后繼續(xù)發(fā)生效應(yīng)的理論基礎(chǔ)［6］。非母嬰傳播CHB患者比母嬰傳播感染者具有更晚的感染年齡，更低的免疫耐受狀態(tài)和更高的抗病毒免疫能力，但是否對(duì)干擾素治療具有更佳的應(yīng)答能力尚無(wú)定論。本文通過(guò)對(duì)非母嬰傳播HBeAg陽(yáng)性CHB患者的隨訪研究，初步探討了干擾素抗病毒治療對(duì)這類人群的效果。

1　資料與方法

1.1病例來(lái)源自2013年1月至2013年12月我院收治的非母嬰傳播感染的HBeAg陽(yáng)性的CHB患者13例，男性9例，女性4例，年齡21～44歲，平均年齡32.38±6.65歲。另納入同期收治的母嬰傳播感染的HBeAg陽(yáng)性CHB患者19例作為對(duì)照組，男性14例，女性5例，年齡23～41歲，平均30.11±4.61歲。組間年齡和性別比例比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。診斷符合2010年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》［7］。所有患者符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：血清HBV DNA≥1×104拷貝/毫升，2×正常值上限（ULN）≤血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≤10×ULN。排除HCV、HIV等病毒感染，排除有干擾素應(yīng)用禁忌證者。非母嬰傳播評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為患者母親為血清HBV標(biāo)記物全陰性或抗-HBs陽(yáng)性和/或患者既往體檢曾明確無(wú)HBV感染史。如果患者母親為慢性HBV感染者，且患者本人在18周歲前檢出為肝功能正常的HBV攜帶狀態(tài)者被認(rèn)為是母嬰傳播感染。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2治療方法給予重組人干擾素α2b注射液（北京凱因科技股份有限公司）5 MU肌肉注射，1次/d，強(qiáng)化治療4 w，而后改為1次/2 d，連續(xù)48 w。

1.3檢測(cè)方法采用希斯美康2000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)；采用奧林帕斯AU5400型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定肝、腎功能；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定血清HBV標(biāo)志物（美國(guó)雅培公司）；采用羅氏ABI 7500實(shí)時(shí)定量PCR系統(tǒng)檢測(cè)血清HBV DNA定量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用Fisher精確概率計(jì)算，等級(jí)資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。P＜0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況比較應(yīng)用干擾素治療12 w兩組均未見(jiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答（complete virological response，CR）病例，第24 w、48 w兩組CR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；以HBV DNA下降2log10作為部分病毒學(xué)應(yīng)答（partial virological response，PR）標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)此標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)應(yīng)答（nonresponse，NR）。在12 w、24 w、48 w，兩組PR無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。在母嬰傳播組中，1例在治療后12 w發(fā)生PR，但在第40 w出現(xiàn)病毒學(xué)反彈而終止治療。在干擾素療程結(jié)束后24 w，在非母嬰傳播組有1例發(fā)生CR，母嬰傳播組僅有1例（5.3%）維持CR（表1）。

表1　兩組病毒學(xué)應(yīng)答率（%）比較

2.2兩組HBV標(biāo)志物變化情況比較兩組血清HBsAg水平變化情況見(jiàn)表2。在干擾素治療24 w時(shí)，非母嬰傳播組未見(jiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生，母嬰傳播組1例（5.3%）HBeAg陰轉(zhuǎn)，但未產(chǎn)生抗-HBe；在治療48 w時(shí)，非母嬰傳播組發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1例（7.7%），HBeAg陰轉(zhuǎn)但未產(chǎn)生抗-HBe者4例（30.8%），母嬰傳播組分別為1例（5.3%）和5例（26.3%），組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；在療程結(jié)束后24 w，非母嬰傳播組有3例（23.1%）發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其中1例（7.7%）于治療48 w時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)突破而發(fā)生HBeAg復(fù)陽(yáng)，至96 w時(shí)發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1例（7.7%）。在停藥后母嬰傳播組未再發(fā)生新的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，僅有的1例（5.3%）血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者于停藥后48 w發(fā)生HBeAg復(fù)陽(yáng)。

表2　兩組血清HBsAg定量水平（%）變化的比較

與母嬰傳播組比，①P＜0.05

2.3不良反應(yīng)兩組均未出現(xiàn)精神障礙、甲狀腺功能異常等嚴(yán)重副作用，也無(wú)其它需終止治療的情況發(fā)生。

3　討論

在圍生期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV人群中，分別有90% 和25%～30%最終會(huì)感染慢性化［8］。機(jī)體抗HBV的免疫水平是影響干擾素治療轉(zhuǎn)歸的重要條件［9］。但是，母嬰傳播作為病毒免疫耐受的主要危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致機(jī)體在一定時(shí)間和一定程度上對(duì)HBV的識(shí)別和清除障礙［10，11］。本研究初步探討了母嬰傳播是否影響干擾素治療的療效及非母嬰傳播CHB患者是否更適于干擾素治療。

本研究結(jié)果顯示，在干擾素治療期間和結(jié)束時(shí)，非母嬰傳播組與母嬰傳播組在CR和PR上均未見(jiàn)明顯差異，而停藥后24周非母嬰傳播組共有5例（38.5%）達(dá)到CR，明顯高于母嬰傳播組的1例（5.3%）。繼續(xù)觀察48周和96周，前者仍維持CR者分別有3例和2例，而后者于48周全部出現(xiàn)病毒學(xué)突破。研究表明，雖然干擾素治療的總體應(yīng)答率較低，且治療期間是否是母嬰傳播感染對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答并無(wú)影響，但非母嬰傳播患者在維持病毒學(xué)持續(xù)應(yīng)答上似乎更具優(yōu)勢(shì)，提示母嬰傳播仍是影響干擾素最終療效的重要因素。

干擾素治療結(jié)束時(shí)HBeAg的變化與病毒學(xué)應(yīng)答情況一致。無(wú)論是HBeAg陰轉(zhuǎn)率還是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均未見(jiàn)組間有差異。而停藥后非母嬰傳播組仍有部分患者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，并有1例HBsAg陰轉(zhuǎn)并出現(xiàn)抗-HBs，同樣提示非母嬰傳播患者對(duì)干擾素治療具有更強(qiáng)的停藥后效應(yīng)。

研究表明，HBeAg陽(yáng)性CHB患者在干擾素治療24周出現(xiàn)血清HBsAg定量低于1500 IU/ml，繼續(xù)治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，而HBsAg大于20000 IU/ml者則效果差［12，13］，即干擾素治療HBeAg陽(yáng)性CHB患者24周HBsAg定量水平可作為治療結(jié)束時(shí)干擾素療效的預(yù)測(cè)因素［14］。非母嬰傳播組發(fā)生持續(xù)性CR和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者在治療48周HBsAg定量多處于較低水平，其中低于1500IU/ml者有3例（60%）。該現(xiàn)象提示干擾素治療48周HBsAg定量水平可能是患者是否發(fā)生持續(xù)性應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，確切結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

干擾素抗病毒治療的禁忌證和不良反應(yīng)較多，大大限制了藥物的應(yīng)用人群［15］，但本研究入組患者應(yīng)用干擾素治療后副反應(yīng)普遍輕微，可能與HBeAg陽(yáng)性CHB患者多為中青年，身體素質(zhì)及耐受性普遍較好有關(guān)。

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（收稿：2016-02-10）

（本文編輯：陳宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.021

050082石家莊市白求恩國(guó)際和平醫(yī)院全軍肝病診治中心

康富標(biāo)，男，38歲，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事肝臟疾病的臨床和免疫學(xué)機(jī)制研究。E-mail：kangfb@hotmail.com

Efficacy of interferon alfa-2b for treatment of patients with HBeAg positive chronic hepatitis B with non-maternal to infantile transmissionKang Fubiao，Sun Dianxing，Li Dong，et al.Diagnosis and Treatment Center for Liver Disease，Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang 050082，Hebei Province，China