羅碧芬，魏來(lái)

丙型肝炎抗病毒治療：口服藥物改變了什么？

羅碧芬，魏來(lái)

丙型肝炎；直接抗病毒藥物；進(jìn)展

Hepatitis C；Direct-acting antiviral agents；Progress

慢性丙型肝炎抗病毒治療的革命性變化是近幾年來(lái)直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）進(jìn)入臨床，開辟了慢性丙型肝炎抗病毒治療的新紀(jì)元。以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個(gè)DAA聯(lián)合聚乙二醇干擾素alpha和利巴韋林（PR）、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑的應(yīng)用［1］。三種方案基本可以涵蓋所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。相比于經(jīng)典的PR方案，不同DAA組成的多個(gè)DAAs方案的顯著特點(diǎn)是：簡(jiǎn)單、安全、有效、短療程和很少的副作用。DAA進(jìn)入臨床后，不同國(guó)家和地區(qū)的價(jià)格相差巨大，預(yù)計(jì)2016年中后期也會(huì)在我國(guó)大陸得到應(yīng)用。目前還難以預(yù)測(cè)具體的價(jià)格以及市場(chǎng)供應(yīng)情況。本文將僅介紹無(wú)干擾素（IFN-free）DAAs方案對(duì)于臨床實(shí)踐的10個(gè)主要影響（不包括聯(lián)合聚乙二醇干擾素alpha和利巴韋林的方案），并試圖簡(jiǎn)要?dú)w納我國(guó)慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的簡(jiǎn)單流程。

1　治療的目標(biāo)進(jìn)一步提高

由于DAAs在臨床的應(yīng)用，在主要的丙型肝炎指南中，抗病毒治療的目標(biāo)不再僅僅局限于原有的清除HCV，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，而是要逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝細(xì)胞癌（HCC），提高患者的長(zhǎng)期生存率和生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播。甚至更提出了，對(duì)于進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化患者，HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率；對(duì)于失代償期肝硬化患者，HCV的清除有可能降低肝移植的需求；對(duì)于肝移植患者，移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率［1］。

2　治療的應(yīng)答率顯著提高

DAAs應(yīng)用于慢性丙型肝炎患者可以獲得超過(guò)90%，甚至95%的SVR。最能顯示其突破性進(jìn)展的，不僅僅是多個(gè)DAAs方案在臨床試驗(yàn)中獲得超過(guò)90%的SVR，在真實(shí)世界中，也能獲得甚至超過(guò)90%的SVR。

自2013年12月6日美國(guó)FDA批準(zhǔn)了sofosbuvir應(yīng)用于基因1～4型HCV感染的初治人群開始，至2014年，陸續(xù)報(bào)告了Harvoni（sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir的復(fù)合制劑）、Viekira Pak（含有ombitasvir，paritaprevir/ritonavir和dasabuvir），在基因1型HCV感染人群中的臨床試驗(yàn)結(jié)果，覆蓋了基因1型的初治和經(jīng)治患者，伴有或不伴有肝硬化，乃至肝移植人群［2-7］。這些藥物被美國(guó)FDA列為突破性治療。隨后又進(jìn)行了針對(duì)其他基因型的研究。在不斷提高不同的基因型感染者SVR的同時(shí)，基因3型感染者SVR也在不斷提高（本期將有另外專家論述）。

在真實(shí)世界中，harvoni、sofosbuvir聯(lián)合simepre vir、sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir、Viekira Pak在各個(gè)基因型、進(jìn)展性肝纖維化和肝硬化、失代償肝硬化患者中都能獲得高水平的SVR，并且，失代償肝硬化的再次失代償發(fā)生率顯著下降［8-14］。

因此，DAAs的出現(xiàn)顯著提高了CHC患者的SVR，還可能改善了近期的臨床結(jié)局。

3　治療的安全性進(jìn)一步改善，對(duì)副作用的監(jiān)測(cè)顯著減少

在PR時(shí)代，由于干擾素/利巴韋林的副作用發(fā)生率極高，有些副作用即使在抗病毒治療后仍然長(zhǎng)時(shí)間存在。因此，在抗病毒治療啟動(dòng)前需要進(jìn)行相關(guān)的檢查以決定是否有治療的禁忌證。在治療期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)便于及時(shí)調(diào)整藥物劑量，或通過(guò)其他措施及時(shí)糾正副作用以保證治療總劑量盡可能達(dá)到80%以上，或者及時(shí)終止治療。需要監(jiān)測(cè)的指標(biāo)包括血液學(xué)、生化學(xué)、免疫學(xué)、內(nèi)分泌功能等多個(gè)方面，監(jiān)測(cè)的頻率較高。在DAAs時(shí)代，由于DAA耐受性良好，不需要早期停藥，各種實(shí)驗(yàn)室檢查的監(jiān)測(cè)需求顯著減少。但是，對(duì)于肝硬化患者、合并其他疾病以及采用含有利巴韋林方案的患者仍然需要增加監(jiān)測(cè)頻率。使用含有asunaprevir的方案，需要在治療的第1周至12周，每2周監(jiān)測(cè)1次血生化指標(biāo)，13周至24周每4周監(jiān)測(cè)1次。除此之外，通常情況下，如果使用其他不含利巴韋林的無(wú)干擾素方案（IFN-free），則在治療開始前、治療4周時(shí)檢查血常規(guī)、肝臟和腎臟生化學(xué)指標(biāo)；如果采用含有利巴韋林的無(wú)干擾素DAAs方案，則需要在治療開始前，治療過(guò)程中1、2、4、8和12周以及停止治療后12周檢查血常規(guī)、肝臟和腎臟生化學(xué)指標(biāo)。如果監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)異常，則需要增加監(jiān)測(cè)頻率并有可能需要調(diào)整DAA劑量。對(duì)于合并HIV感染以及有合并用藥、存在肝硬化、腎臟損傷的患者，為防止?jié)撛诘乃幬锵嗷プ饔茫枰黾颖O(jiān)測(cè)頻率。使用含有蛋白酶抑制劑（simeprevir，paritaprevir和asunaprevir）的患者，特別是聯(lián)合利巴韋林的患者，可能會(huì)出現(xiàn)間接膽紅素增高，常常為一過(guò)性改變，需要監(jiān)測(cè)，但繼續(xù)治療往往可自發(fā)緩解［15］。

4　療程顯著縮短，病毒學(xué)監(jiān)測(cè)和應(yīng)答指導(dǎo)的治療（RGT）不再具有臨床意義

目前，主要的丙型肝炎防治指南推薦的DAAs方案多為：對(duì)無(wú)肝硬化者12周，肝硬化患者如聯(lián)合利巴韋林為12周，不聯(lián)合利巴韋林則為24周。Daclatasvir聯(lián)合asunaprevir在基因1b型為24周［1，15-17］，顯著短于PR治療。而且，僅僅12周的治療，多個(gè)基因型的多個(gè)DAAs方案都能獲得超過(guò)90%，甚至95%的SVR。獲得SVR的患者大多在治療早期即達(dá)到HCV RNA低于檢測(cè)水平。所以，不需要通過(guò)治療早期的病毒載量改變來(lái)預(yù)測(cè)SVR。WHO在2016年4月更新的《慢性丙型肝炎病毒感染者篩查、關(guān)愛和指南》中更是將DAAs治療的病毒學(xué)檢查簡(jiǎn)化為，開始治療前和停止治療后12周檢測(cè)HCV RNA，僅僅兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)［15］。

針對(duì)基因3型以外的其他基因型感染者也不需要通過(guò)早期的病毒學(xué)應(yīng)答來(lái)調(diào)整治療療程。僅僅在基因3型感染者，有研究觀察在治療2周時(shí)HCV RNA陽(yáng)性可能預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)［18］。

此外，DAA應(yīng)用中的停藥原則僅僅適用于含有干擾素的方案，IFN-free DAAs并沒(méi)有停藥原則［16］。

5　治療適應(yīng)證更加擴(kuò)大，更多的特殊人群獲得更高的病毒學(xué)應(yīng)答

除了部分DAAs將失代償期肝硬化列為禁忌證外，目前的臨床研究暫無(wú)關(guān)于DAAs藥物絕對(duì)禁忌證的報(bào)道。DAAs的適應(yīng)證同時(shí)受疾病狀態(tài)和藥物相對(duì)禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產(chǎn)物對(duì)腎功能的影響暫未確定，但嚴(yán)重腎功能受損患者的使用需慎重［1］。

在PR時(shí)代，各種指南和聚乙二醇干擾素的說(shuō)明書提出了聚乙二醇干擾素alpha的絕對(duì)禁忌證，包括妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史、未控制的神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇、未控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、哺乳期女性、伴有嚴(yán)重感染、視網(wǎng)膜疾病、心功能衰竭、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病、未控制的高血壓、未控制的糖尿病、除肝移植外的實(shí)體器官移植、對(duì)干擾素不良反應(yīng)高度不耐受、2歲以下兒童、未戒斷的酗酒或吸毒。在DAA時(shí)代，除了妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、哺乳期女性、肝移植外的實(shí)體器官移植、2歲以下兒童、未戒斷的酗酒或吸毒外，其他的臨床情況都不再是DAAs治療的禁忌證。Sofosbuvir對(duì)妊娠的安全性是B級(jí)。但是，目前daclatasvir、harvoni、sofosbuvir和Viekira Pak、ZEPATIER（elbasvir聯(lián)合grazoprevir的復(fù)合制劑）在人類還沒(méi)有對(duì)妊娠安全性影響的數(shù)據(jù)。這些藥物及其代謝產(chǎn)物是否會(huì)分泌入乳汁以及對(duì)新生兒的可能影響也缺乏資料。asunaprevir則明確不能用于妊娠期和哺乳期。對(duì)于實(shí)體器官移植的患者，肝移植已經(jīng)有較多的研究。2016年歐洲肝病年會(huì)報(bào)告1項(xiàng)sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir治療基因1型和基因4型HCV感染的腎移植患者的安全性和有效性。12周和24周療程SVR相似，均接近一半初治人群獲得SVR，且耐受性好［19］。同時(shí)，會(huì)議還報(bào)告了1項(xiàng)對(duì)于青少年患者的sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir的臨床試驗(yàn)，可以獲得97%的SVR，安全性好。但是，這些研究還需要進(jìn)一步的更多研究數(shù)據(jù)證實(shí)。

6　利巴韋林不再是必須聯(lián)合的藥物

在PR時(shí)代，在聚乙二醇干擾素alpha基礎(chǔ)上加用利巴韋林，可以顯著降低復(fù)發(fā)率，提高SVR。在DAAs時(shí)代，利巴韋林主要用于肝硬化患者，大多數(shù)DAAs方案應(yīng)用于肝硬化患者時(shí)，或者聯(lián)合利巴韋林，12周總療程，或者不聯(lián)合利巴韋林，24周總療程。多數(shù)指南和利巴韋林的說(shuō)明書中提出了利巴韋林的絕對(duì)禁忌證和相對(duì)禁忌證，包括妊娠或短期內(nèi)有妊娠計(jì)劃、嚴(yán)重心臟病、對(duì)利巴韋林不良反應(yīng)高度不耐受和男性Hb＜13 g/dL、女性Hb＜12 g/dL、患有血紅蛋白疾病、腎功能異常、血肌酐＞1.5 mg/dL、未控制的冠狀動(dòng)脈疾病。因?yàn)镈AAs方案在肝硬化患者中的可調(diào)節(jié)性，可以通過(guò)延長(zhǎng)總治療時(shí)間來(lái)避開利巴韋林的使用。

7　初治和經(jīng)治的變化

在PR時(shí)代，既往含干擾素治療方案的失敗將影響再治療的應(yīng)答，治療失敗的形式，包括復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答、無(wú)應(yīng)答等，對(duì)再治療應(yīng)答的影響也不同。但是，既往對(duì)含干擾素方案失敗的患者在現(xiàn)有的IFN-free DAAs中，治療的應(yīng)答并沒(méi)有顯著性差異。因此，不需要按照是否對(duì)干擾素治療失敗來(lái)調(diào)整IFN-free DAAs的治療方案。

隨著DAAs方案在世界上其他地區(qū)的應(yīng)用，已經(jīng)有DAAs治療失敗的報(bào)道。對(duì)于DAAs治療失敗患者的處理一般可以遵循這樣的方法［16］，①根據(jù)序列分析發(fā)現(xiàn)耐藥相關(guān)位點(diǎn)，選擇沒(méi)有交叉耐藥突變位點(diǎn)的DAA組合；由于sofosbuvir的高耐藥屏障，在DAA組合中應(yīng)該含有sofosbuvir；②如果不能進(jìn)行序列分析，可以選擇與以往方案不重疊的2～3 個(gè)DAAs組成新的DAAs方案。但是，由于sofosbuvir的高耐藥基因屏障，sofosbuvir仍然是新的DAAs方案中的一個(gè)；③如果疾病的發(fā)展不是很迫切需要治療，可以等有更多的研究再確定方案。此外，也有少數(shù)人提出，可以選擇1個(gè)DAA聯(lián)合PR治療。

8　藥物相互作用成為方案選擇的新考慮

在PR時(shí)代，干擾素作為生物大分子，代謝后從腎臟排出。DAA作為小分子，幾乎都在肝臟代謝，這樣就會(huì)發(fā)生與其他肝臟代謝藥物的潛在的相互作用。藥物相互作用的后果有可能是任何一個(gè)藥物的血藥濃度被提高，導(dǎo)致出現(xiàn)安全性問(wèn)題；另一個(gè)可能的后果是導(dǎo)致血藥濃度下降，影響治療效果。因此，對(duì)于有可能發(fā)生藥物相互作用的患者，首先應(yīng)了解在服用治療丙型肝炎藥物期間，是不是可以暫停其他用藥，因?yàn)楸透窝椎目共《局委焹H僅12周。其次，如果不能停藥，是否有替代的藥物；第三，如果必須同時(shí)使用，且沒(méi)有替代藥物，必須在治療前了解藥物相互作用是否可以通過(guò)劑量調(diào)整來(lái)解決，或者制定明確的監(jiān)測(cè)計(jì)劃。與各個(gè)DAA有潛在藥物相互作用的藥物很多，并且，不斷有新的被發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)英國(guó)利物浦大學(xué)藥物相互作用網(wǎng)站http：//www.hep-druginteractions.org/查詢，或者通過(guò)北京大學(xué)肝病研究所建立的丙型肝炎虛擬社區(qū)（http：//www.hepconline.org）來(lái)查詢。

在我國(guó)的慢性丙型肝炎感染者中，約4%合并HBV感染，這是亞洲地區(qū)的特點(diǎn)。如果在DAAs治療慢性丙型肝炎中出現(xiàn)HBV DNA的升高，并有ALT升高，符合慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應(yīng)證，應(yīng)該給予抗HBV治療。在我國(guó)臨床常用的抗HBV核苷（酸）類似物中，恩替卡韋和已經(jīng)批準(zhǔn)的DAA均沒(méi)有相互作用。替諾福韋和sofosbuvir聯(lián)合ledipasvir有潛在的相互作用。因此，可以首先考慮應(yīng)用恩替卡韋，如果因既往拉米夫定耐藥或者其他原因考慮使用替諾福韋，則有可能需要調(diào)整劑量，并需要監(jiān)測(cè)藥物的副作用，或者對(duì)于這部分患者先給予抗HBV治療［20］。

9　耐藥相關(guān)突變還需要更多研究

不同于核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者的耐藥突變，在DAAs用于慢性丙型肝炎抗病毒治療中，有三個(gè)新的概念，1個(gè)是耐藥相關(guān)變異株（resistance-associated variant，RAV），指替代突變降低了對(duì)每個(gè)藥物的敏感性。但是，這個(gè)術(shù)語(yǔ)并不十分準(zhǔn)確，應(yīng)該以新的術(shù)語(yǔ)耐藥相關(guān)替代突變（resistance-associated substitutions，RAS）取代之。攜帶RAS并對(duì)DAA敏感性降低的變異株稱之為耐藥變異株（resistant variants）［21］。2016歐洲肝病年會(huì)1項(xiàng)研究報(bào)告了歐洲HCV耐藥相關(guān)變異株（resistance associated variants，RAVs）數(shù)據(jù)庫(kù)中DAAs初治和經(jīng)治患者RAVs發(fā)生率及其特點(diǎn)［22］，分析了3305例歐洲HCV感染者直接測(cè)序的數(shù)據(jù)，主要位點(diǎn)包括NS3（36，43，54，55，56，80，122，155，156，158，168，170，175）、NS5A（24，28，30，31，58，92，93）和NS5B（159，282，321，316，368，411，414，448，553，554，556，558，559，56）。RAVs定義為與治療失敗相關(guān)或者顯示與參考株相比增加2倍以上藥物敏感性。38%初治患者具有預(yù)存RAVs，其中在telaprevir、boceprevir和PEG IFN/RBV治療的人群中，分別占36%、26%和34%。但在SOF/RBV± PEG治療失敗人群中未發(fā)現(xiàn)RAVs。另外，還有1項(xiàng)研究報(bào)告了SOF聯(lián)合VEL，聯(lián)合或者不聯(lián)合利巴韋林24周用于既往含NS5a方案治療失敗者的再治療情況［23］（PS024）和ABT-493聯(lián)合ABT-530對(duì)于基因1型既往DAAs治療失敗者的再治療［24］（GS11）。59%基線有NS5A RAVs存在，再治療后，95%在4周時(shí)達(dá)到HCV RNA低于定量下限。在ABT-493聯(lián)合ABT-530再治療人群中，55例被隨機(jī)入組，84%為基因1a型，66%接受過(guò)含有2～3個(gè)DAA的DAAs方案治療，基因測(cè)序顯示，82%（41例）基線具有RAVs，15例在NS3，10例在HS5，16例在NS3和NS5兩個(gè)區(qū)域都存在RAVs。在到達(dá)停藥12周SVR（SVR12）時(shí)間點(diǎn)的患者中，不同劑量和聯(lián)合利巴韋林再治療組獲得95%～100%的SVR12?？梢姡琑AVs不是真正的耐藥，RAVs的臨床意義以及如何應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究才能明確。

10　對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后還需要進(jìn)一步研究

既往干擾素治療的研究顯示，慢性丙型肝炎經(jīng)干擾素治療獲得SVR后，可使肝纖維化甚至肝硬化消退［25］，還可降低肝臟相關(guān)的病死率［26］，還可以延長(zhǎng)HCC患者在腫瘤治療后的生存期［27］。由于DAAs的應(yīng)用歷史還比較短，是否也能夠達(dá)到改變疾病結(jié)局，而不僅僅是病毒清除，還需要更多的研究。此外，進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率，但不能完全避免其發(fā)生，仍然需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生情況；對(duì)于失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對(duì)該部分患者中長(zhǎng)期生存率的影響也需進(jìn)一步研究。

11　目前DAAs方案選擇的簡(jiǎn)化流程

最后，我們?cè)噲D根據(jù)目前批準(zhǔn)的DAAs情況，將我國(guó)慢性丙型肝炎患者DAAs治療簡(jiǎn)單地做一概括，見圖1。

圖1　DAAs治療的簡(jiǎn)單流程

首先檢測(cè)基因型，從而初步?jīng)Q定可供選擇的DAAs方案；第二步，確定是否存在肝硬化和是否有應(yīng)用利巴韋林禁忌證。如果沒(méi)有肝硬化，可以選擇現(xiàn)有DAAs方案的一種，治療12周，如果有肝硬化，同時(shí)有應(yīng)用利巴韋林禁忌證，則選擇DAAs方案，治療24周，如果有肝硬化但沒(méi)有利巴韋林禁忌證，則根據(jù)患者具體情況，可以選擇DAAs聯(lián)合利巴韋林治療12周，或者不聯(lián)合利巴韋林治療24周；第三步，了解是否有合并用藥。如果合并用藥不能在服用DAAs時(shí)暫停，則需要選擇沒(méi)有相互作用的DAAs方案，或者更換合并用藥；最后，檢測(cè)是否有HBV合并感染，如果存在HBV合并感染，則應(yīng)在DAAs治療中監(jiān)測(cè)HBV DNA和ALT。

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（收稿：2016-05-05）

（本文編輯：陳從新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.04.001

100044北京市北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所通訊作者：魏來(lái)，E-mail：weilai@pkuph.edu.cn

Is hepatitis C eradicated possible Luo Bifen，Wei Lai.Institute of Liver Diseases，People's Hospital，Beijing University，Beijing 100044