高躍強，楊 杰

?

依達拉奉聯(lián)合低分子肝素治療進展性腦梗死的臨床療效及其對凝血功能的影響研究

高躍強，楊 杰

目的探討依達拉奉聯(lián)合低分子肝素(LMWH)治療進展性腦梗死(PCI)的臨床療效及其對凝血功能的影響。方法選取2014—2015年如皋市人民醫(yī)院收治的PCI患者80例，隨機分為A組與B組，每組40例。兩組患者均予以常規(guī)治療，A組患者予以依達拉奉聯(lián)合LMWH治療，B組患者予以LMWH治療；兩組患者均連續(xù)治療15 d。比較兩組患者臨床療效，治療前及治療7 d凝血功能指標(biāo)〔纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)〕，治療前及治療7、15 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，隨訪3個月時Barthel指數(shù)(BI)及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果A組患者臨床療效優(yōu)于B組(P<0.05)。治療前、治療7 d兩組患者FIB、TT、APTT、PT、INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7、15 d A組患者NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。隨訪3個月時A組患者BI評分高于B組(P<0.05)。兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論依達拉奉聯(lián)合LMWH治療PCI的臨床療效確切，對凝血功能影響小，可有效改善患者神經(jīng)功能并提高患者日常生活能力，且安全性較高。

腦梗死；肝素，低分子量；依達拉奉；治療結(jié)果

高躍強，楊杰.依達拉奉聯(lián)合低分子肝素治療進展性腦梗死的臨床療效及其對凝血功能的影響研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(8)：36-38，49.[www.syxnf.net]

GAO Y Q，YANG J.Clinical effect of edaravone combined with low molecular weight heparin on progressive cerebral infarction and the impact on coagulation function[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(8)：36-38，49.

隨著社會經(jīng)濟的飛速發(fā)展，人們的生活環(huán)境發(fā)生了巨大變化，生活水平得到了很大提高，但不良的生活方式和飲食習(xí)慣導(dǎo)致了多種疾病(如高血壓、糖尿病等)的發(fā)生[1]。近年來，心腦血管疾病的發(fā)病率越來越高，呈逐年上升趨勢[2]。進展性腦梗死(PCI)是心腦血管疾病的常見類型，國內(nèi)外研究表明，血栓形成和血液高凝狀態(tài)是導(dǎo)致PCI的主要因素，故防治血栓形成已成為目前臨床研究熱點之一。依達拉奉是一種腦保護劑，其可通過清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化而達到抑制腦細胞、血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)元氧化損傷的目的。低分子肝素(LMWH)是采取生物技術(shù)將肝素分級分離、收集免疫調(diào)節(jié)和抗炎活性最強的組分，同時保留一定的抗凝和抗血栓活性而制成的注射液。LMWH的作用機制為通過與抗凝血酶Ⅲ(AT Ⅲ)及其復(fù)合物結(jié)合而加強對Xa因子和凝血酶的抑制作用。本研究旨在探討依達拉奉聯(lián)合LMWH治療PCI的臨床療效及其對凝血功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2014—2015年如皋市人民醫(yī)院收治的PCI患者80例，均于發(fā)病6～72 h內(nèi)入院，無腦出血癥狀，神經(jīng)功能正常，無嚴(yán)重并發(fā)癥。排除合并嚴(yán)重意識障礙患者；有嚴(yán)重心、肺等臟器疾病患者；對本研究所用藥物過敏患者。其中男50例，女30例；平均年齡(63.4±8.7)歲。將所有患者隨機分為A組與B組，每組40例。A組中男28例，女12例；年齡39～82歲，平均年齡(61.5±7.7)歲。B組中男22例，女18例；年齡39～82歲，平均年齡(64.5±8.2)歲。兩組患者性別(χ2=0.036)、年齡(t=0.020)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法兩組患者均予以常規(guī)治療，并根據(jù)患者臨床癥狀予以對癥治療。在此基礎(chǔ)上，A組患者予以依達拉奉(國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20080056)聯(lián)合LMWH(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030429)治療，依達拉奉300 mg+0.9%氯化鈉溶液100 ml靜脈滴注，2次/d，連續(xù)治療14 d；腹部皮下注射LMWH 5 000 U，2次/d，連續(xù)治療9 d。B組患者予以LMWH治療，用法及用量同A組。兩組患者均連續(xù)治療15 d，后隨訪3個月。治療期間監(jiān)測患者血脂、血糖、心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能。

1.3觀察指標(biāo)比較兩組患者臨床療效，治療前及治療7 d凝血功能指標(biāo)〔纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)〕，治療前及治療7、15 d美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分，隨訪3個月時Barthel指數(shù)(BI)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.1凝血功能指標(biāo)采用ACI Futura全自動血凝分析儀檢測患者的凝血功能指標(biāo)，儀器由美國Instrumentation Laboratory公司提供。

1.3.2NIHSS評分[2]NIHSS評分總分42分，共13項，包括意識水平、意識水平提問、意識水平指令、凝視、視野、面談、上肢運動、下肢運動、共濟失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視癥。評分越低表明神經(jīng)功能越好。

1.3.3BI評分BI評分總分100分為無依賴，無需他人照顧；61～99分為輕度依賴，少部分需要他人照顧；41～60分為中度依賴，大部分需要他人照顧；≤40分為重度依賴，全部需要他人照顧。

1.4臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照全國第四屆腦血管病會議修訂的神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)，基本治愈：神經(jīng)功能缺損程度評分減少90%～100%；顯著有效：神經(jīng)功能缺損程度評分減少46%～89%；進步：神經(jīng)功能缺損程度評分減少18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損程度評分減少17%；惡化：神經(jīng)功能缺損程度評分減少<17%或增加。

2　結(jié)果

2.1臨床療效A組患者臨床療效優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(u=0.543，P<0.05，見表1)。

表1　兩組患者臨床療效比較(例)

2.2凝血功能指標(biāo)治療前、治療7 d兩組患者FIB、TT、APTT、PT、INR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

表2　兩組患者治療前、治療7 d凝血功能指標(biāo)比較±s)

注：FIB=纖維蛋白原，TT=凝血酶時間，APTT=活化部分凝血活酶時間，PT=凝血酶原時間，INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

2.3NIHSS評分治療前兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7、15 d A組患者NIHSS評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofNIHSSscorebetweenthetwogroupsbeforetreatment，after7daysand15daysoftreatment

組別例數(shù)治療前治療7d治療15dA組4022.4±7.111.9±4.2 8.6±3.2 B組4023.7±7.815.9±4.111.4±5.8t值0.0742.2505.210P值0.6230.0210.013

2.4BI評分隨訪3個月時A組患者BI評分為(80.3±16.0)分，B組患者BI評分為(60.3±14.2)分。A組患者BI評分高于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.038，P<0.05)。

2.5不良反應(yīng)兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組患者出現(xiàn)腹壁皮下淤血2例，牙齦出血1例；B兩患者出現(xiàn)腹壁皮下淤血5例，牙齦出血1例。兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均在停藥后自行恢復(fù)。

3　討論

PCI是臨床常見的腦血管疾病之一，其致殘率、病死率較高，且治療難度較大。有研究表明，PCI占所有腦梗死的26%～43%[3-4]，>50%的腦梗死患者發(fā)病24 h內(nèi)病情出現(xiàn)加重[5]。目前臨床研究表明，急性腦梗死是因缺血造成的病灶(由缺血中心區(qū)+缺血半暗帶區(qū)組成)范圍不斷擴大，最終引發(fā)不可逆的梗死[6-8]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血栓形成及血液系統(tǒng)高凝狀態(tài)或血液系統(tǒng)凝固性增加是PCI發(fā)生的重要因素，但大多數(shù)腦梗死進展是由血栓形成所致。

依達拉奉含有親脂性基團，其血-腦脊液屏障的通透率約為60%[9]，可有效到達梗死部位。有研究表明，LMWH能促進血管內(nèi)皮細胞釋放纖維蛋白酶激活劑，有較強的溶栓作用，同時其可抑制凝血系統(tǒng)的過度激活，改善血液凝滯引起的血管微循環(huán)障礙，降低血液中的血小板及FIB水平[10-14]。LMWH不影響凝血因子的凝血功能及血管內(nèi)皮細胞功能，故對出血和血小板功能影響較小[15-19]。依達拉奉不通過纖溶系統(tǒng)發(fā)揮作用，不會造成出血、血小板計數(shù)減少等，分型不明確的急性腦血管疾病患者可放心使用。LMWH可選擇性作用于Xa，與肝素相比，其對AT-Ⅲ的作用較弱。LMWH抗血栓作用較強，能改善血液高凝狀態(tài)，有效降低血栓素誘導(dǎo)的血小板聚集和FIB水平。

本研究結(jié)果顯示，A組患者臨床療效優(yōu)于B組；治療前、治療7 d兩組患者FIB、TT、APTT、PT、INR間無差異；治療前兩組患者NIHSS評分間無差異，治療7、15 d A組患者NIHSS評分低于對照組；A組患者隨訪3個月時BI評分高于B組；兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示依達拉奉聯(lián)合LMWH，可改善PCI患者神經(jīng)功能缺損癥狀，對凝血功能影響小，且不良反應(yīng)少。

綜上所述，依達拉奉聯(lián)合LMWH治療PCI的臨床療效確切，對凝血功能影響小，可有效改善患者神經(jīng)功能并提高患者日常生活能力，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。但本研究樣本量較小，且未監(jiān)測患者體內(nèi)自由基水平及組織過氧化程度指標(biāo)，缺乏直接證據(jù)闡明依達拉奉的作用機制，有待進一步研究探討。

作者貢獻：高躍強進行實驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；高躍強、楊杰進行實驗實施、評估、資料收集；高躍強進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

[1]孫成銘，韓文玲，李國建.依達拉奉治療急性腦梗死50例臨床分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(3)：34-36.

[2]蔣嘉能，劉倩，趙鋒.急性腦梗死與NIHSS評分、MRA的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(5)：31-32.

[3]李繼英，趙楊，張臻年，等.通腦活絡(luò)針刺療法對急性腦梗死患者BI、NIHSS評分的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31(1)：28-32.

[4]BARBER M，STOTT D J，LANGHORNE P.An internationally agreed definition of progressing stroke[J].Cerebrovasc Dis，2004，18(3)：255-256.

[5]EDARAVONE ACUTE INFARCTION STUDY GROUP.Effect of a novel free radical scavenger，edaravone (MCI-186)，on acute brain infarction.Randomized，placebo-controlled，double-blind study at multicenters[J].Cerebrovasc Dis，2003，15(3)：222-229.

[6]王蔚，印衛(wèi)兵，柏建嶺，等.依達拉奉臨床應(yīng)用的安全性評價[J].中華神經(jīng)科雜志，2009，42(7)：486-489.

[7]AMEMIYA S，KAMIYA T，NITO C，et al.Anti-apoptotic and neuroprotective effects of edaravone following transient focal ischemia in rats[J].Eur J Pharmacol，2005，516(2)：125-130.

[8]周新榮.低分子肝素聯(lián)合不同劑量阿司匹林治療急性腦梗死的療效和安全性比較[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，33(2)：139-141.

[9]楊梅莉.阿司匹林、依達拉奉與低分子肝素聯(lián)合治療進展性腦梗死的療效及安全性[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32(6)：1140-1142.

[10]劉獻玲，張?zhí)煜?神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合依達拉奉改善急性腦梗死后生活活動能力和神經(jīng)功能的臨床研究[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(23)：34-35.

[11]李戰(zhàn)輝，何志聰，陳赟，等.小劑量尿激酶、低分子肝素鈣和奧扎格雷鈉聯(lián)合抗栓治療急性腦梗死的臨床研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2012，11(7)：713-716.

[12]彭華兵.依達拉奉聯(lián)合低分子肝素治療急性腦梗死的臨床療效[J].實用心腦肺血管病雜志，2014，22(11)：54-55.

[13]魯文果，姜丹，彭軍，等.不同劑量依達拉奉對急性腦梗死患者外周血淋巴細胞DNA損傷的影響[J].疑難病雜志，2013，12(12)：908-910.

[14]趙偉，李寶生，劉鑫煒，等.不同劑量依達拉奉用于治療缺血性腦血管病療效研究[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2015，19(6)：902-904.

[15]葉冠龍.低分子肝素鈣與依達拉奉聯(lián)合治療對進展性腦梗死的療效及血清一氧化氮的影響[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2010，10(4)：335-336.

[16]TAKABATAKE Y，UNO E，WAKAMATSU K，et al.The clinical effect of combination therapy with edaravone and sodium ozagrel for acute cerebral infarction[J].No To Shinkei，2003，55(7)：589-593.

[17]CHEUNG A，TELAGHANI C K，WANG J，et al.Neurological recovery after decompressive craniectomy for massive ischemic stroke[J].Neurocrit Care，2005，3(3)：216-223.

[18]KASTRAU F，WOLTER M，HUBER W，et al.Recovery from aphasia after hemicraniectomy for infarction of the speech-dominant hemisphere[J].Stroke，2005，36(4)：825-829.

[19]ZHANG N，KOMINE-KOBAYASHI M，TANAKA R，et al.Edaravone reduces early accumulation of oxidative products and sequential inflammatory responses after transient focal ischemia in mice brain[J].Stroke，2005，36(10)：2220-2225.

(本文編輯：李潔晨)

Clinical Effect of Edaravone Combined with Low Molecular Weight Heparin on Progressive Cerebral Infarction and the Impact on Coagulation Function

GAOYue-qiang，YANGJie.

DepartmentofNeurology，thePeople′sHospitalofRugao，Rugao226500，China

Objective To investigate the clinical effect of edaravone combined with low molecular weight heparin on progressive cerebral infarction and the impact on coagulation function.MethodsA total of 80 patients with progressive cerebral infarction were selected in the People′s Hospital of Rugao from 2014 to 2015，and they were randomly divided into A group and B group，each of 40 cases.Based on conventional treatment，patients of A group were given edaravone combined with low molecular weight heparin，while patients of B group were given low molecular weight heparin only；both groups continuously treated for 15 days.Clinical effect，index of coagulation function(including FIB，TT，APTT，PT and INR)before treatment and after 7 days of treatment，NIHSS score before treatment，after 7 and 15 days of treatment，BI score at the third month of follow-up，and incidence of adverse reactions during the treatment were compared between the two groups.ResultsClinical effect of A group was statistically significantly better than that of B group(P<0.05).No statistically significant differences of FIB，TT，APTT，PT or INR was found between the two groups before treatment or after 7 days of treatment(P>0.05).No statistically significant differences of NIHSS score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while NIHSS score of A group was statistically significantly lower than that of B group after 7 days，15 days of treatment，respectively(P<0.05).BI score of A group was statistically significantly higher than that of B group at the third month of follow-up(P<0.05).No one of the two groups occurred any severe adverse reactions during the treatment.ConclusionEdaravone combined with low molecular weight heparin has certain clinical effect in treating progressive cerebral infarction without obvious impact on the coagulation function，can effectively improve the patients′ neurological function and activity of daily living，and is relatively safe.

Brain infarction；Heparin，low-molecular-weight；Edaravone；Treatment outcome

國家自然科學(xué)基金項目(81471199)

226500江蘇省如皋市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(高躍強)；南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(楊杰)

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2016.08.009

2016-05-20；

2016-08-19)