郭金棟， 孫希文

1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上?！?00092 2.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市肺科醫(yī)院影像科，上?！?00433

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·論著·

高分辨率CT肺純磨玻璃結(jié)節(jié)影像特征與肺腺癌病理新分類的相關(guān)性

郭金棟1， 孫希文2*

1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092 2.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海市肺科醫(yī)院影像科，上海200433

目的： 分析純磨玻璃密度肺部早期浸潤(rùn)性腺癌和浸潤(rùn)前病變的高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)特征與肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，評(píng)估HRCT對(duì)純磨玻璃密度肺腺癌病理新分類的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法： 回顧性分析2014年1月—2014年6月單中心收治的123例HRCT表現(xiàn)為肺部純磨玻璃密度早期周圍型肺腺癌或不典型腺瘤的患者資料。分析純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodules，PGGN)的HRCT形態(tài)學(xué)特征、大小和密度等因素與2015版肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，篩選出最佳預(yù)測(cè)因素，構(gòu)建模型并進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果： 9項(xiàng)影像形態(tài)學(xué)特征均與病理新分類分組明顯相關(guān)(P<0.05)。其中，分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻及血管集束等8項(xiàng)形態(tài)學(xué)特征與病理新分類分組線性正相關(guān)(P<0.01)；而且最大截面面積、頭腳方向長(zhǎng)度、PGGN實(shí)際平均密度和相對(duì)平均密度等4個(gè)描述病灶大小與密度的連續(xù)計(jì)數(shù)變量與病理新分類分組顯著相關(guān)(P<0.05)。采取多因素回歸分析，篩選出了7項(xiàng)最佳預(yù)測(cè)因素：毛刺征、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征。構(gòu)建模型后，似然比檢驗(yàn)顯示總體匹配率達(dá)70.7%，其中對(duì)非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)的匹配率高達(dá)92.9%。結(jié)論： PGGN的HRCT影像學(xué)表現(xiàn)與2015版WHO肺腺癌新分類明顯相關(guān)，HRCT檢查可預(yù)測(cè)PGGN的病理新分類，其中最佳預(yù)測(cè)因子為毛刺征、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征。

肺腫瘤；腺癌；病理學(xué)；體層攝影術(shù)；磨玻璃密度結(jié)節(jié)

原發(fā)性肺癌(以下簡(jiǎn)稱肺癌)是中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。2010年中國(guó)肺癌新發(fā)病例數(shù)為60.59萬(wàn)(男性41.63萬(wàn),女性18.96萬(wàn)),居惡性腫瘤之首。同期，中國(guó)肺癌死亡人數(shù)為48.66萬(wàn)(男性33.68萬(wàn),女性16.62萬(wàn))[1]。顯然，肺癌已嚴(yán)重威脅著人們的健康。美國(guó)的NLST隨機(jī)篩查試驗(yàn)結(jié)果提示，低劑量CT檢查可降低20%高危人群的死亡率[2]。因此，隨著低劑量CT和高分辨率(high resolution CT， HRCT)檢查的普及，在高危人群中開(kāi)展肺癌篩查將有益于早期發(fā)現(xiàn)肺癌，提高治愈率。

腺癌是最常見(jiàn)的肺癌病理類型，占所有原發(fā)性肺癌的30%～35%，其發(fā)病率在近幾十年來(lái)逐漸增加[3-4]。目前的數(shù)據(jù)顯示，亞洲人群中，腺癌在臨床和病理分期中占到了64%[5]。2011年，國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(IASLC/ATS/ERS)聯(lián)合公布了關(guān)于肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科分類新標(biāo)準(zhǔn)[6]。2011版國(guó)際肺腺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)肺腺癌自然疾病史的精確解讀。參照該標(biāo)準(zhǔn)，如細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma，BAC)和腺癌混合亞型將會(huì)逐步淡出人們的視野。對(duì)于手術(shù)切除標(biāo)本，則引入了完全沿肺泡間隔貼壁樣生長(zhǎng)的原位腺癌(adenocarcinomainsitu，AIS)取代原來(lái)的BAC和以貼壁樣生長(zhǎng)為主、浸潤(rùn)成分小于5 mm的微浸潤(rùn)腺癌(micro invasive adenocarcinoma，MIA)的新概念，這些患者如接受手術(shù)切除，均可獲得接近100%的疾病特異性存活[7]。其中，AIS和非典型腺瘤樣增生同被列入浸潤(rùn)前病變。

2015年，WHO根據(jù)2011國(guó)際肺腺癌分類新標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肺腺癌分類進(jìn)行了相應(yīng)更新[8]。這一病理學(xué)進(jìn)展極大地推動(dòng)了相應(yīng)影像學(xué)的臨床研究。本研究旨在利用多排螺旋CT高分辨率掃描技術(shù)，研究肺早期純磨玻璃密度惡性腫瘤的CT形態(tài)學(xué)征像與2015版WHO肺腺癌病理新分類的相關(guān)性，以期為臨床上運(yùn)用特異性形態(tài)學(xué)表現(xiàn)診斷及鑒別純磨玻璃密度肺腺癌提供理論基礎(chǔ)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。

1　資料與方法

1.1一般資料回顧性分析上海市胸科醫(yī)院2014年1月—2014年6月收治的經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma，IA)、MIA、AIS和非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)，且經(jīng)HRCT診斷為純磨玻璃結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule，PGGN)的患者資料。共入組患者123例，其中男性30例，女性93例；年齡為24～77歲，平均(57.5±9.8)歲，中位年齡58歲；28例有吸煙史；AAH 16例，AIS 35例、MIA 35例，IA 37例。

1.2檢查方法所有患者均先行常規(guī)CT平掃，取仰臥位，頭先進(jìn)，應(yīng)用Philips Brilliance 64層螺旋CT進(jìn)行掃描。范圍從肺尖至肺底的全部區(qū)域，兩側(cè)包括胸壁和腋窩。常規(guī)CT掃描參數(shù)：準(zhǔn)直0.625 mm×64，螺距1.08，120 kV，250 mA，掃描時(shí)間5～7 s，重建層厚5 mm，重建間隔5 mm，圖像矩陣512×512，采用標(biāo)準(zhǔn)算法。應(yīng)用同一機(jī)器對(duì)病灶行高分辨靶掃描，掃描范圍應(yīng)包括病灶所在肺葉，跨葉病灶應(yīng)包括兩個(gè)肺葉，靠近胸膜的病灶應(yīng)包括鄰近胸膜。HRCT掃描參數(shù)：準(zhǔn)直0.625 mm×64，螺距0.64，120 kV，300 mA，掃描時(shí)間 1～3 s，重建層厚1 mm，重建間隔0.5 mm，圖像矩陣1 024×1 024。

1.3圖像分析所有CT圖像在Philips工作站進(jìn)行重建，縱隔窗觀察窗位40 HU，窗寬350 HU，肺窗窗位-520 HU，窗寬1 450 HU。關(guān)于PGGN形態(tài)、大小、密度和體積等CT表現(xiàn)均由兩個(gè)放射科醫(yī)生獨(dú)立讀片，每個(gè)放射科醫(yī)生均具有2年以上的胸部CT讀片經(jīng)驗(yàn)。重建圖像的矢狀面、冠狀面及斜面可多角度顯示病灶的形態(tài)、病灶與鄰近支氣管及血管的關(guān)系。評(píng)估病灶的形態(tài)、直徑和密度均勻性以及肺瘤界面是否清晰，記錄邊緣規(guī)整性，記錄病灶位置及與周邊大血管、氣道及胸膜的關(guān)系，記錄全肺PGGN個(gè)數(shù)以及每個(gè)PGGN所在的肺葉和肺段。沿最大面積PGGN層面的病灶邊緣勾畫感應(yīng)區(qū)，記錄勾畫病灶感應(yīng)區(qū)的最大密度值、最小密度值及平均密度值。所有閱片均采用Kingstar Winning TView 2006軟件處理，并用專業(yè)高分辨率液晶顯示器閱片。

1.4影像及病理判斷標(biāo)準(zhǔn)PGGN：在薄層掃描CT的肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-700 HU)呈現(xiàn)磨玻璃樣影，而在縱隔窗(窗寬400 HU，窗位-20 HU)不顯影或幾乎不能確定病灶內(nèi)有軟組織影[9]。PGGN大小：測(cè)量病變軸位最大橫徑，單位為mm(精確到百分位)，測(cè)量相應(yīng)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)的面積，單位為mm2；測(cè)量病灶頭腳方向的大小，單位為mm(考慮病灶易受重力及呼吸動(dòng)度的影響)。PGGN平均密度值：在最大面積斷層上，運(yùn)用感應(yīng)區(qū)域光標(biāo)，沿著腫瘤邊緣人工勾畫出腫瘤的輪廓，計(jì)算輪廓內(nèi)區(qū)域CT衰減的平均值。PGGN相應(yīng)肺部的本底肺平均密度值：移動(dòng)感應(yīng)區(qū)至與病灶具有相似肺紋理的正常區(qū)域，然后計(jì)算該感應(yīng)區(qū)的平均密度值，此平均密度值即為本底肺平均密度值。PGGN的相對(duì)平均密度值=-(PGGN平均密度值-本底平均密度值)。

采用二分量描述PGGN的9項(xiàng)形態(tài)學(xué)觀測(cè)指標(biāo)：分葉征、毛刺征、血管集束征、胸膜凹陷征、空氣/支氣管充氣征、密度均勻性、邊緣規(guī)整性、形狀規(guī)則性及肺瘤分界清晰性。采用2015版WHO對(duì)肺腺癌亞型的新分類，描述PGGN術(shù)后病理診斷，本組研究入組病例剔除了所有含微乳頭或?qū)嶓w性腺癌成分的患者[8]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)分析討論P(yáng)GGN病例的病理新分類分組與HRCT影像形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性，采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析PGGN大小和密度等指標(biāo)與病理新分類的關(guān)系，采用判別分析法分析PGGN大小與密度相關(guān)值對(duì)新分類的鑒別效價(jià)；最后綜合PGGN形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與大小、密度等因素，采用多因素回歸分析篩選出最佳預(yù)測(cè)因素，然后構(gòu)建模型并進(jìn)行驗(yàn)證。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2　結(jié)　果

2.1一般資料分析123例入組患者中，16例AAH，35例AIS，35例MIA和37例IA。入組患者中女性明顯多于男性，經(jīng)二項(xiàng)式檢驗(yàn)，檢驗(yàn)比例為0.5(P<0.05)。男女兩組患者的年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.725)。病灶部位分析顯示，上葉79例(64.23%)、中葉7例(5.7%)、下葉37例(30.08%)，右肺73例(59.35%)、左肺50例(40.65%)；其中，上下葉間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，左右肺間差異亦存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。

2.2形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與病理新分類關(guān)系分析結(jié)果(圖1)表明：每項(xiàng)影像形態(tài)學(xué)主觀指標(biāo)的病理新分類各組分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示每項(xiàng)形態(tài)學(xué)指標(biāo)與病理新分類分組均有相關(guān)性。對(duì)數(shù)線性模型的λ值提示，全組患者的9項(xiàng)主觀指標(biāo)的陽(yáng)性率皆高于陰性率。其中，分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻及血管集束這8項(xiàng)主觀觀察指標(biāo)分組與病理分類分組交互作用的λ值顯示：IA組>MIA組>AIS組>AAH組。這提示隨著病理分類的升級(jí)，這些主觀指標(biāo)的陽(yáng)性率也隨之提高。但肺瘤分界清晰性這項(xiàng)指標(biāo)例外，該變量并非隨著病理分類的升級(jí)而出現(xiàn)陽(yáng)性指標(biāo)的增加或減少，兩者之間關(guān)系非正效應(yīng)，亦非負(fù)效應(yīng)。

圖1　病理新分類各組的陽(yáng)性影像學(xué)改變個(gè)案數(shù)條形圖

2.3病灶大小、密度與病理新分類的相關(guān)性分析研究客觀連續(xù)計(jì)數(shù)資料，選取了4個(gè)相關(guān)變量：最大截面面積、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度及相對(duì)平均密度。這4個(gè)變量描述了PGGN的大小和密度特征。4個(gè)客觀連續(xù)計(jì)數(shù)變量與病理新分類分組在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)(P<0.01)；其中，描述大小的指標(biāo)強(qiáng)相關(guān)，描述密度的指標(biāo)中度相關(guān)。在新分類分組后，針對(duì)每個(gè)變量進(jìn)行兩兩組間比較的t檢驗(yàn)，除實(shí)際平均密度的MIA和AIS組(P=0.172)及相對(duì)平均密度的MIA和AIS組(P=0.127)外，每個(gè)計(jì)數(shù)變量的新分類分組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這提示PGGN大小對(duì)新分類分組的檢驗(yàn)效價(jià)可能高于平均密度。

進(jìn)一步采用Discriminant過(guò)程分別分析各客觀指標(biāo)對(duì)新分類分組的鑒別效價(jià)，結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)果(圖2)。標(biāo)準(zhǔn)化的典型判別式函數(shù)系數(shù)：最大截面面積為0.515，頭腳方向長(zhǎng)度為0.497，相對(duì)平均密度為0.408，實(shí)際平均密度為0.464。結(jié)果說(shuō)明各客觀指標(biāo)對(duì)新分類的影響作用依次為最大截面面積>頭腳方向長(zhǎng)度>實(shí)際平均密度>相對(duì)平均密度。

圖2　典型判別函數(shù)

2.4多項(xiàng)式回歸分析針對(duì)PGGN的各項(xiàng)HRCT特征，綜合考慮患者年齡和性別因素，篩選出了7項(xiàng)最佳預(yù)測(cè)因素，分別為毛刺、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征(P<0.05，表1)。構(gòu)建模型的似然比檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。構(gòu)建模型后，代入原數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證，結(jié)果顯示總體匹配率為70.7%，其中對(duì)AAH的匹配率高達(dá)92.9%。

表1　多因素回歸模型篩選的最有效危險(xiǎn)因子及協(xié)變量

3　討　論

本研究詳細(xì)記錄了PGGN的影像學(xué)特征，并分析論證了PGGN的影像學(xué)特征與肺腺癌新分類的相關(guān)性。9項(xiàng)形態(tài)學(xué)指標(biāo)中每個(gè)指標(biāo)的病理新分類各組分布差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中分葉、毛刺、空氣/支氣管充氣、胸膜凹陷、邊緣規(guī)整、形狀規(guī)則、密度均勻和血管集束這8項(xiàng)形態(tài)學(xué)特征陽(yáng)性率均隨著病理分類的遞增而升高，但肺瘤分界例外。根據(jù)病理學(xué)表現(xiàn)分析原因，可能包括：在AAH階段，肺泡壁輕度增厚，細(xì)胞核輕度至中度異型性的立方細(xì)胞呈單排線樣排列，這種結(jié)構(gòu)在CT中呈細(xì)微化改變，所以CT中的肺瘤邊界區(qū)分不清；在非黏液性AIS階段，肺泡壁增厚，非典型性立方細(xì)胞到柱狀細(xì)胞呈排線樣排列，無(wú)基質(zhì)侵犯，此階段病灶密度增加，與周邊肺組織區(qū)分較清楚；在PGGN的MIA階段，雖然仍然以伏壁樣生長(zhǎng)為主，但病灶具有一定生長(zhǎng)性，體積增大，而且一部分基質(zhì)受浸，伴大量核異型和成纖維細(xì)胞增生，肺瘤邊界區(qū)分度也相應(yīng)下降；在IA階段，一般情況下IA較前面各階段更具浸潤(rùn)性，但具有PGGN的IA以伏壁樣生長(zhǎng)為主，惰性發(fā)展，往往病灶中心區(qū)域的纖維基質(zhì)受浸，多伴隨空泡腔隙產(chǎn)生，而病灶周圍仍然是異型細(xì)胞的伏壁樣生長(zhǎng)，所以雖然是浸潤(rùn)性階段，但CT表現(xiàn)病灶周邊瘤肺分界反而更加清晰。肺瘤分界清晰性的這一特點(diǎn)也與Xiang等[10]和Kim[11]等的研究報(bào)道一致。

針對(duì)描述PGGN大小和密度的連續(xù)計(jì)數(shù)資料，本研究采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)論證了這些計(jì)數(shù)資料與病理新分類診斷有良好的相關(guān)性。進(jìn)一步采用Discriminant過(guò)程對(duì)比最大截面面積、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度及相對(duì)平均密度等4個(gè)連續(xù)計(jì)數(shù)變量的判別效價(jià)，其中描述PGGN大小的變量判別效價(jià)高于描述密度的效價(jià)。因此，對(duì)于HRCT下發(fā)現(xiàn)的PGGN，首先應(yīng)根據(jù)檢驗(yàn)效價(jià)高且可靠性高的客觀觀察指標(biāo)(大小、密度的連續(xù)計(jì)數(shù)資料)判斷病灶，大小仍然是判斷的首要條件；其次，詳細(xì)描述病灶的9項(xiàng)形態(tài)學(xué)特征，這些特征都具有新分類亞組屬性，其中8項(xiàng)特征具有與病理分類等級(jí)的線性伴隨屬性，而肺瘤分界清晰性在判別病理亞組分類上更具代表性。

最后，針對(duì)PGGN的各項(xiàng)HRCT特征，綜合考慮患者年齡和性別因素，采取多因素回歸分析，篩選出了7項(xiàng)最佳預(yù)測(cè)因素：毛刺、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度、肺瘤分界、性別、年齡及血管集束征。構(gòu)建模型似然比檢驗(yàn)有顯著意義。構(gòu)建模型后，代入原數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證，總體匹配率為70.7%，而對(duì)AAH的匹配率更高達(dá)92.9%。結(jié)果提示，HRCT表現(xiàn)對(duì)PGGN病理分類的判別價(jià)值較高，尤其是對(duì)AAH的診斷價(jià)值更高。

綜上所述，PGGN的HRCT表現(xiàn)與2015版WHO病理分類有良好的相關(guān)性，毛刺征、頭腳方向長(zhǎng)度、實(shí)際平均密度、肺瘤分界清晰性、性別、年齡及血管集束征是判斷PGGN新病理分類的最佳預(yù)測(cè)因子。因此，HRCT檢查可作為鑒別診斷純磨玻璃密度肺腺癌的有效手段之一，相關(guān)結(jié)論仍有待大樣本驗(yàn)證。

(志謝本研究得到上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院放射科同仁的大力支持，在此一并表示感謝！)

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[本文編輯]葉婷， 張藝?guó)Q

Correlation between HRCT features of pulmonary pure ground-glass nodules and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma

GUO Jin-dong1, SUN Xi-wen2*

1. Medical School of Tongji University, Shanghai 200092, China 2. Department of Radiology, Pulmonary Hospital, Tongji University Shchool of Medicine, Shanghai 200433, China

Objective： To analyze the correlation between high resolution CT (HRCT) features of pulmonary pure ground-glass nodules (PGGN) including early invasive pulmonary adenocarcinomas and preinvasive lesions and the new pathologic classification of lung adenocarcinoma, and to evaluate the predictive values of HRCT in the pathologic classification of lung adenocarcinoma with PGGN. Methods： The data of 123 patients hospitalized from January 2014 to June 2014 in a single central and diagnosed by HRCT as early peripheral lung adenocarcinoma or atypical adenoma with PGGN were retrospectively analyzed. The correlation between HRCT morphological characteristics, size, and density of PGGN and the 2015-edition new classification of lung adenocarcinoma were analyzed, the best predictors were screened out, and a model was constructed and verified. Results： All of nine image morphological features were significantly correlated with the new pathological classification (Pearson correlation test,P<0.05). Among them, eight morphological features including lobulation, spiculation, air/bronchial inflation, pleural indentation, edge regularity, shape regularity, density uniformity and vessel convergence had a positive linear correlation with the new pathological classification (P<0.01). Futhermore, four continuous variables describing the size and density of the lesion including maximum cross-sectional area, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density of PGGN and the relative average density were significantly correlated with the new pathological classification (P<0.05). Multinomial logistic regression analysis was adopted to screen out the seven best predictors: spiculation, lesion lgenth in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence. After the model was constructed, and the likelihood ratio test showed that the overall matching rate was 70.7%, while the matching rate of atypical adenomatous hyperplasia (AAH) was up to 92.9%. Conclusions： The HRCT characteristics of PGGN were significantly correlated with the new 2015-edition WHO pathologic classification of lung adenocarcinoma. The new pathological classification of PGGN can be predicted by HRCT, and the best predictors were spiculation, lesion length in cranial-caudal direction, average actual density, clear demarcation of tumor, gender, age, and vessel convergence.

lung neoplasm; adenocarcinoma; pathology; tomography; ground-glass nodule

2016-04-04[接受日期]2016-06-24

郭金棟，碩士生. E-mail：gjd1550@gmail.com

Corresponding author). Tel: 021-65115006-3089, E-mail： 479082599@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160411

R 734.2

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