田春鷗， 張　鑫， 袁　媛， 李子付， 張永鑫， 張　磊， 趙　瑞， 楊志剛*

1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)外科，上?！?00433 2.解放軍第四二二中心醫(yī)院神經(jīng)外科，湛江　524005 3.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上?！?00092 4.上海華佳醫(yī)院，上?！?00433

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·論著·

家兔腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄模型的建立

田春鷗1,2△， 張?chǎng)?△， 袁媛4， 李子付1， 張永鑫1， 張磊1， 趙瑞1， 楊志剛1*

1.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)外科，上海200433 2.解放軍第四二二中心醫(yī)院神經(jīng)外科，湛江524005 3.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092 4.上海華佳醫(yī)院，上海200433

目的： 探索建立穩(wěn)定的家兔腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄模型的方法。方法： 將25只新西蘭大白兔隨機(jī)分成3組：對(duì)照組5只，普通飼料喂養(yǎng)，行股動(dòng)脈切開手術(shù)；單純高脂飼料喂養(yǎng)組10只，高脂飼料喂養(yǎng)并行股動(dòng)脈切開手術(shù)；高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組10只，高脂飼料喂養(yǎng)并行經(jīng)股動(dòng)脈血管內(nèi)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段球囊損傷術(shù)。各組手術(shù)均在適應(yīng)性喂養(yǎng)2周后實(shí)施，術(shù)后繼續(xù)以原飼料喂養(yǎng)。分別在術(shù)后2周和4周行目標(biāo)椎動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)，并進(jìn)行血脂水平檢測(cè)及病理組織學(xué)檢查。結(jié)果： 對(duì)照組與單純高脂飼料喂養(yǎng)組的目標(biāo)椎動(dòng)脈DSA及血管病理切片均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組術(shù)后2周DSA提示，3例有目標(biāo)段椎動(dòng)脈輕度管腔狹窄，6例僅見管壁毛糙；術(shù)后4周DSA提示，5例可見目標(biāo)段椎動(dòng)脈管腔輕度狹窄，2例管腔中度狹窄，2例僅管壁毛糙。血脂水平檢測(cè)顯示，高脂喂養(yǎng)的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物血脂水平高于對(duì)照組(均P<0.05)，單純高脂喂養(yǎng)組與高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組的血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病理檢查提示，高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組可見目標(biāo)段椎動(dòng)脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)紊亂，連續(xù)性中斷，內(nèi)膜下見泡沫細(xì)胞沉積。結(jié)論： 通過(guò)高脂喂養(yǎng)聯(lián)合血管內(nèi)球囊損傷，可成功建立較為穩(wěn)定的家兔腦血管粥樣硬化性狹窄模型，為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。

家兔模型；球囊損傷；顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化造成的腦供血?jiǎng)用}狹窄是發(fā)生缺血性卒中的重要原因之一。與西方人種不同，中國(guó)人腦供血?jiǎng)用}狹窄中，顱內(nèi)狹窄所占比例較高[1-2]。顱內(nèi)血管(包括頸動(dòng)脈)與外周血管的結(jié)構(gòu)明顯不同，且病理標(biāo)本較難取得，又缺乏合適的動(dòng)物模型。因此，與頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相比，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的相關(guān)研究比較滯后。為了深入研究顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄，提高臨床療效，需要探索實(shí)用穩(wěn)定的腦血管動(dòng)脈粥樣硬化狹窄動(dòng)物模型的建立方法。

本研究采用高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷法，在家兔椎動(dòng)脈顱內(nèi)段模擬動(dòng)脈粥樣硬化狹窄病變，從而建立一種新型的家兔腦血管粥樣硬化模型，以期為后續(xù)研究提供基礎(chǔ)。

1　材料與方法

1.1主要材料及試劑雄性新西蘭白兔25只，16～18周齡，體質(zhì)量1.5～2.0 kg，由海軍醫(yī)學(xué)研究所動(dòng)物中心提供[許可證號(hào)為SCXK(滬)2010-0029]。高脂飼料配方：基礎(chǔ)飼料75%、膽固醇5%、豬油11%、蛋黃粉8%、丙基硫氧嘧啶0.5%和膽酸鈉0.5%。球囊(商品名為Gateway，1.5/9 mm規(guī)格，即直徑為1.5 mm，長(zhǎng)度為9 mm)購(gòu)自美國(guó)Boston Scientific公司。碘海醇注射液(歐乃派克350)為通用電氣藥業(yè)(上海)有限公司產(chǎn)品。

1.2方法

1.2.1動(dòng)物分組25只家兔隨機(jī)分為對(duì)照組(5只)、單純高脂喂養(yǎng)組(10只)和高脂喂養(yǎng)合并球囊損傷組(10只)。所有動(dòng)物均在20～25℃、50%～70%濕度條件下單籠喂養(yǎng)，晝夜12 h循環(huán)。對(duì)照組動(dòng)物給予基礎(chǔ)飼料(120～140 g/d)喂養(yǎng)，2個(gè)實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物給予高脂飼料(120～140 g/d)喂養(yǎng)。適應(yīng)性喂養(yǎng)2周，確認(rèn)家兔狀態(tài)良好后建模。

1.2.2麻醉采用耳緣靜脈注射2%戊巴比妥鈉(20 mg/kg)的方法麻醉實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

1.2.3血管內(nèi)皮球囊損傷動(dòng)物取仰臥位，固定在手術(shù)臺(tái)上，常規(guī)備皮消毒鋪單，切開暴露股動(dòng)脈，5F鞘置入股動(dòng)脈內(nèi)，鞘內(nèi)注射100 U/kg肝素進(jìn)行全身肝素化，5F導(dǎo)引導(dǎo)管在導(dǎo)絲的輔助下超選至右側(cè)椎動(dòng)脈開口處，選用Gateway球囊在微導(dǎo)絲輔助下經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管超選至右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段，固定微導(dǎo)絲。在路圖下，緩慢充盈球囊(充盈壓力為3～4 atm，1 atm=101.325 kPa)，緩慢拖動(dòng)球囊回撤移動(dòng)5 mm，泄球囊。相同部位重復(fù)上述操作3次。撤出球囊，造影確認(rèn)椎動(dòng)脈通暢。撤出導(dǎo)引導(dǎo)管，拔除股動(dòng)脈鞘，結(jié)扎術(shù)側(cè)股動(dòng)脈遠(yuǎn)近端，縫合皮膚。對(duì)照組及單純高脂喂養(yǎng)組僅行股動(dòng)脈分離暴露及結(jié)扎；對(duì)照組同時(shí)取血，檢測(cè)血脂水平，作為血脂水平基線值。

1.2.4術(shù)后處理各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在麻醉后給予青霉素5萬(wàn)U單次肌肉注射以預(yù)防感染，手術(shù)后動(dòng)物繼續(xù)以原飼料喂養(yǎng)。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1影像學(xué)檢查各組動(dòng)物于術(shù)后2、4周分別行數(shù)字減影血管造影術(shù)(digital subtraction angiography，DSA)。觀察家兔目標(biāo)椎動(dòng)脈的管壁情況及狹窄程度。狹窄程度分為輕度狹窄(<50%)、中度狹窄(50%～70%)及重度狹窄(70%～99%)。

1.3.2血液生化檢查于術(shù)后4周行DSA，各組家兔經(jīng)耳緣靜脈抽取靜脈血，4℃離心(875 ×g)15 min，以獲得上層血清。檢測(cè)血清中總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白水平。

1.3.3組織學(xué)檢查術(shù)后4周DSA復(fù)查后，給予動(dòng)物過(guò)量麻醉，用0.9%NaCl溶液以100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)通過(guò)左心室進(jìn)行灌注，取主動(dòng)脈弓及目標(biāo)椎動(dòng)脈以40%甲醛溶液固定，行組織病理學(xué)檢查，切片后行H-E染色及RAM 11兔單核細(xì)胞抗體染色分析。

2　結(jié)　果

2.1一般情況單純高脂喂養(yǎng)組中有1只動(dòng)物在假手術(shù)后3 d開始納差、精神萎靡，1周后死亡，考慮感染可能。高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組動(dòng)物術(shù)中死亡1例，原因?yàn)槌x過(guò)程中導(dǎo)引導(dǎo)管損傷，導(dǎo)致椎動(dòng)脈開口處出血。其余動(dòng)物手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后均健康存活。2.2DSA檢查結(jié)果術(shù)后2周腦血管造影提示，對(duì)照組及單純高脂喂養(yǎng)組的椎動(dòng)脈顱內(nèi)段無(wú)變化；高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組的損傷局部均可見管壁欠光滑，內(nèi)膜狹窄成功率為100%(9/9)，其中3例可見輕度管腔狹窄、6例無(wú)明顯管腔狹窄。

術(shù)后4周造影提示，對(duì)照組及單純高脂喂養(yǎng)組的椎動(dòng)脈無(wú)明顯變化；高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組的內(nèi)膜損傷局部椎動(dòng)脈管壁欠光滑，5例可見管腔輕度狹窄，2例管腔中度狹窄，狹窄模型的成功率為77.8%(7/9)，所有狹窄均為局限性狹窄(圖1)。

圖1　高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷家兔椎動(dòng)脈造影

A：球囊損傷術(shù)后即刻造影，椎動(dòng)脈顱內(nèi)段顯影無(wú)明顯異常；B：球囊損傷術(shù)后2周造影，可見目標(biāo)血管管壁略毛糙，管腔可見輕度狹窄(箭頭所示)；C：球囊損傷術(shù)后4周造影，可見目標(biāo)血管管腔中度狹窄(箭頭所示)

2.3血液生化檢查血脂水平檢測(cè)結(jié)果見表1。對(duì)照組家兔術(shù)后4周血脂水平(包括總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白)與基線水平比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.59、1.42、2.75，P值分別為0.06、0.23、0.052)。3組間術(shù)后4周的血脂水平存在差異(Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，P<0.05)；單純高脂喂養(yǎng)組與高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組血脂水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩實(shí)驗(yàn)組家兔術(shù)后4周(即高脂喂養(yǎng)后6周)的血脂水平均高于對(duì)照組(Mann-Whitney檢驗(yàn)，P<0.05)。2.4組織病理學(xué)檢查H-E染色結(jié)果提示，對(duì)照組與單純高脂喂養(yǎng)組目標(biāo)椎動(dòng)脈無(wú)粥樣硬化改變；與對(duì)照組相比，單純高脂喂養(yǎng)組主動(dòng)脈內(nèi)皮下可見泡沫細(xì)胞沉積，而椎動(dòng)脈顱內(nèi)段未見粥樣硬化改變。高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組可見目標(biāo)椎動(dòng)脈內(nèi)皮連續(xù)性中斷，內(nèi)膜下見增大空泡樣細(xì)胞沉積，發(fā)生率為100%(9/9)；進(jìn)一步行RAM 11兔單核細(xì)胞抗體染色，證實(shí)增大空泡樣細(xì)胞為泡沫細(xì)胞(圖2)。

表1　術(shù)后4周各組家兔的血脂水平比較　(，mmol/L)

基線值：取對(duì)照組術(shù)時(shí)血脂水平.*P<0.05與對(duì)照組相比

圖2　高脂喂養(yǎng)聯(lián)合球囊損傷組家兔椎動(dòng)脈組織病理檢查

A, B：H-E染色20倍鏡(A)及40倍鏡(B)下視野觀察，可見椎動(dòng)脈內(nèi)皮連續(xù)性中段，內(nèi)皮下大量空泡樣細(xì)胞；C, D：RAM11兔單核細(xì)胞抗體染色20倍鏡(C)及40倍鏡(D)下觀察，證實(shí)內(nèi)皮下的空泡樣增大細(xì)胞為泡沫細(xì)胞

3　討　論

中國(guó)人顱內(nèi)血管粥樣硬化性狹窄的發(fā)病率約為歐美人的3倍，因此深入研究顱內(nèi)粥樣硬化性狹窄對(duì)提高中國(guó)人健康水平很重要。顱內(nèi)血管內(nèi)膜薄弱，缺少外彈力層，與外周血管結(jié)構(gòu)明顯不同，兩者引起腦梗死的機(jī)制也有明顯差別[3-4]。因此，為加強(qiáng)對(duì)顱內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化的研究，建立顱內(nèi)血管的粥樣硬化動(dòng)物模型就顯得尤為重要。本研究綜合考慮成本及進(jìn)行血管內(nèi)干預(yù)治療的可行性后認(rèn)為，家兔不僅有與人類相似的脂肪代謝過(guò)程，而且其具有對(duì)粥樣硬化的易感性及體型較小的優(yōu)勢(shì)，因此可以將其作為合適的動(dòng)物選擇。

單純高脂喂養(yǎng)可以造成家兔的血脂水平升高[5]，形成粥樣硬化，但粥樣硬化的形成部位多在大的彈性血管，且位置不固定。為了建立定位明確的動(dòng)脈粥樣硬化模型，已有多項(xiàng)研究探索了在高脂喂養(yǎng)的基礎(chǔ)上附加其他處理的方法，如選擇性腔內(nèi)球囊損傷內(nèi)膜法、暴露并空氣干燥或液氮損傷局部血管內(nèi)膜法、暴露后以電刺激血栓形成儀刺激或液氮刺激血管法等[6-9]，其核心均是造成血管內(nèi)膜的定位性損傷。而對(duì)于顱內(nèi)血管，暴露并直接觀察血管的做法不可取。隨著材料學(xué)的不斷進(jìn)步，目前已有了可用于顱內(nèi)血管的高順應(yīng)性小規(guī)格球囊。本研究采用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合高順應(yīng)性球囊(Gateway)損傷內(nèi)膜的技術(shù)建模，成功率為90%；局部血管造影可見病變，其中內(nèi)膜不光整率為100%，管腔狹窄率達(dá)77.8%；病理檢查可見粥樣硬化改變率為100%，證明該建模方法具有較高的可行性。

對(duì)家兔的顱內(nèi)血管進(jìn)行損傷，有較高的技術(shù)要求。造模過(guò)程中需要注意以下幾個(gè)問(wèn)題。(1)建議選擇右側(cè)椎動(dòng)脈。與人類不同，家兔主動(dòng)脈弓較窄，左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈開口與主動(dòng)脈弓反向成角，導(dǎo)引導(dǎo)管不易穩(wěn)定，而右側(cè)延長(zhǎng)線則與胸主動(dòng)脈的延長(zhǎng)線幾乎呈直線關(guān)系，方便導(dǎo)管到位。(2)目標(biāo)血管選擇椎動(dòng)脈顱內(nèi)段。本研究一開始曾嘗試選擇基底動(dòng)脈，雖然基底動(dòng)脈的直徑略大于椎動(dòng)脈顱內(nèi)段，但由于徑路較遠(yuǎn)，家兔椎動(dòng)脈直徑較細(xì)，導(dǎo)引導(dǎo)管無(wú)法到更高的位置。本研究中死亡的1例家兔即由于嘗試超選基底動(dòng)脈的過(guò)程中未能提供更好的導(dǎo)引導(dǎo)管支撐，導(dǎo)致椎動(dòng)脈開口處損傷出血。(3)顱內(nèi)高順應(yīng)性球囊是較好的球囊選擇。我們?cè)鴩L試使用冠脈小球囊，但因?yàn)槠漤槕?yīng)性較差而無(wú)法到位。Gateway 1.5/9 mm是目前可用的最小規(guī)格的顱內(nèi)球囊，雖然其直徑(1.5 mm)仍大于椎動(dòng)脈顱內(nèi)段直徑(平均略<1 mm)，但因其較高的順應(yīng)性，可在較低的壓力下充盈，避免損壞血管。(4)動(dòng)物的體位。在實(shí)際操作過(guò)程中，可以根據(jù)造影所見的血管角度，對(duì)家兔體位進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整能提高到位的成功率。通常情況下，可使家兔的頭部適當(dāng)左斜，由前肢向外下輕度牽拉，以拉直椎動(dòng)脈前開口。(5)股動(dòng)脈穿刺點(diǎn)的處理。進(jìn)行血管內(nèi)操作，一般需要5F的股動(dòng)脈鞘管，故直接穿刺成功率較低。常規(guī)的方法是初次球囊損傷血管內(nèi)皮及后續(xù)隨訪均切開股動(dòng)脈置鞘，這樣會(huì)損傷雙側(cè)股動(dòng)脈，給后續(xù)治療造成困難。因此本研究進(jìn)行內(nèi)皮損傷建模時(shí)切開股動(dòng)脈置鞘，但隨訪時(shí)經(jīng)耳緣靜脈造影，避免損傷家兔的另一側(cè)股動(dòng)脈，為進(jìn)一步的治療提供便利。這雖然導(dǎo)致影像質(zhì)量略下降，但仍能滿足評(píng)估的需要。我們也嘗試設(shè)計(jì)了可以留置于一側(cè)股動(dòng)脈的裝置。該裝置可以使內(nèi)皮損傷建模及后續(xù)隨訪時(shí)重復(fù)利用同一血管，保證影像質(zhì)量的同時(shí)保留對(duì)側(cè)股動(dòng)脈。

本研究采用高脂喂養(yǎng)聯(lián)合低壓球囊損傷血管內(nèi)皮的方法建立了腦血管粥樣硬化性狹窄的動(dòng)物模型，雖然成功率較高，但狹窄程度較輕，難以造成目標(biāo)腦動(dòng)脈的重度狹窄，且本研究所建立的粥樣硬化模型的病理類型表現(xiàn)較單一，未見纖維性斑塊或鈣化以及壞死等粥樣硬化改變[10]。若加大高脂飲食中膽固醇的比例、延長(zhǎng)高脂飲食時(shí)間，則常導(dǎo)致動(dòng)物因脂質(zhì)在多臟器內(nèi)沉積，發(fā)生肝硬化而死亡。因此，采用何種方法制作病理類型更加多樣化且狹窄程度更重的腦血管粥樣硬化性狹窄動(dòng)物模型，還有待進(jìn)一步的探索。

綜上所述，本研究通過(guò)高脂飼料喂養(yǎng)聯(lián)合血管內(nèi)膜球囊損傷的方法建立了腦動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的家兔動(dòng)物模型。該方法穩(wěn)定、重復(fù)性較好、可行性高，可應(yīng)用于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的實(shí)驗(yàn)研究；但如何使模型的病理類型更類似人類，以及如何形成重度狹窄等問(wèn)題還有待解決。

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[本文編輯]廖曉瑜， 張藝?guó)Q

Development of atherosclerotic intracranial arterial stenosis model of rabbits

TIAN Chun-ou1,2△, ZHANG Xin3△, YUAN Yuan4, LI Zi-fu1, ZHANG Yong-xin1, ZHANG Lei1, ZHAO Rui1, YANG Zhi-gang1*

1.Department of Neurosurgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China 2.Department of Neurosurgery, No. 422 Hospital of PLA, Zhanjiang 524005, Guangdong, China 3.Tongji Medical College, Tongji University, Shanghai 200092, China 4.Shanghai Huajia Hospital, Shanghai 200433, China

Objective： To provide a simple and replicable method of building an atherosclerotic intracranial arterial stenosis model of rabbits.Methods： Twenty-five New Zealand white rabbits were randomly divided into three groups. Five rabbits in control group were fed with normal diet and received sham arteriotomy of femoral artery.Ten rabbits in pure high-fat diet group were fed with high-fat diet and received sham arteriotomy of femoral artery. Ten rabbits in balloon-injury group were fed with high-fat diet and underwent endovascular balloon-injury operation of intracranial vertebral artery through femoral artery. All the operations were performed after two weeks of adaptive feed. Each group was fed with previous diet after operation. Digital subtraction angiography (DSA) of target vertebral artery was performed two and four weeks after operation(four and six weeks after the scheduled diet). Serum lipid level was test and the histopathologic examinations were performed.Results： No significant difference was found by DSA or pathological detection of blood vessel in target vertebral artery of control group and pure high-fat diet group. DSA revealed the mild luminal stenosis in three cases and unsmooth inner wall in six cases at the target vertebral arteries in balloon-injury group two weeks after operation. Also the DSA revealed the mild luminal stenosis in five cases, moderate luminal stenosis in two cases and unsmooth inner wall in two cases in balloon-injury group four weeks after operation.Detection of serum lipid level showed that the serum lipid level of white rabbits in pure high-fat diet group and balloon-injury group was significantly higher than that in control group (P<0.05). No significant difference of serum lipid level was found between pure high-fat diet group and balloon-injury group. Histopathologic examination showed the disorder of endothelial structure in target vertebral arteries, interruption of endothelial continuity and deposition of foam cell under intima in the high-fat diet combined balloon-injury group. Conclusions： The method of high-fat diet combined with endovascular balloon-injury is beneficial to successfully build a relatively stable model of rabbits atherosclerotic intracranial arterial stenosis, and it provides the basis for further studies.

rabbit model; balloon injury; intracranial atherosclerosis

2016-01-06[接受日期]2016-07-11

上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究項(xiàng)目(13140903202)，上海市醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項(xiàng)目(14411967600). Supported by Shanghai Science and Technology Innovation Action Plan for Laboratory Animal Research (13140903202)and Shanghai Medical Guidance Project(14411967600).

田春鷗，博士生，主治醫(yī)師. E-mail: tianchunou@126.com；張?chǎng)?，同?jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)2013級(jí)本科生. E-mail: zhang_xin9313@163.com

Corresponding author). Tel: 021-31166666, E-mail: renzh1979@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160023

R 543.12

A

△共同第一作者(Co-first authors).