陳素紅　殷小平　李麗麗　周保健　倪　宏,#

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人S100B蛋白與新生兒腦損傷關(guān)系的Meta分析*

陳素紅1殷小平2李麗麗1周保健2倪宏1,#

目的：系統(tǒng)評價人S100B蛋白與新生兒腦損傷的關(guān)系。方法：以“S100B、新生兒、腦損傷”為檢索詞，聯(lián)合檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，以“S100B、neonate、brain injury”為檢索詞，聯(lián)合檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE、Web of Science，時間跨度均從建庫至2016-03，獲得新生兒腦損傷對生物體液中S100B蛋白水平影響相關(guān)的文獻(xiàn)，并對納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料攝取和質(zhì)量評價。采用Cochrane圖書館Rev Man 5.2軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共檢索196篇文獻(xiàn)，最后納入19篇，其中有14篇與新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)有關(guān)，2篇與圍產(chǎn)期其它危險因素(宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常)所致的新生兒腦損傷有關(guān)，3篇與足月兒高膽紅素血癥所致腦損傷有關(guān)。高質(zhì)量文獻(xiàn)(NOS≥7分)17篇，余2篇NOS為5分。Meta分析HIE致腦損傷新生兒血液和尿液S100B蛋白水平較對照組升高，均數(shù)差(MD)分別為0.71和0.73(95% CI：0.52-0.90、0.07-1.39)；圍產(chǎn)期其它危險因素所致腦損傷新生兒臍帶血S100B蛋白水平較對照組升高，MD=2.15(95% CI：1.72-2.59)；足月兒高膽紅素血癥致腦損傷新生兒S100B蛋白水平亦較對照組升高，MD=1.42(95% CI：1.03-1.81)。11篇HIE致腦損傷研究存在文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。結(jié)論：新生兒幾種生物體液中S100B蛋白水平升高對其腦損傷可能有早期提示作用。

S100B蛋白；新生兒；腦損傷

各種疾病導(dǎo)致的新生兒腦損傷是新生兒傷殘甚至死亡的嚴(yán)重疾病之一，早期診斷、及時干預(yù)尤為重要[1]。研究發(fā)現(xiàn)多種生物標(biāo)志物,包括人S100B蛋白、特異性烯醇化酶(NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白( GFAP)、神經(jīng)絲蛋白H(NF-H)、熱休克蛋白70(HSP-70)等水平的升高與新生兒腦損傷密切相關(guān)[2]。其中人S100B蛋白是腦損傷的公認(rèn)標(biāo)志物和早期診斷的敏感指標(biāo)成為研究熱點[3-5]。目前已有血液和其它體液如尿液、腦脊液、臍帶血、唾液、羊水中S100B蛋白水平測定對診斷新生兒腦損傷作用的報道[6-11]，但側(cè)重探討相關(guān)疾病所致新生兒腦損傷時不同體液中S100B蛋白水平變化的Meta分析尚未見到，原因可能是與相關(guān)疾病種類很多，而針對某種疾病的研究病例很少有關(guān)。本文收集幾種疾病所致新生兒腦損傷時引起不同體液中S100B蛋白水平變化的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，以期為臨床應(yīng)用人S100B蛋白早期診斷、治療新生兒腦損傷提供可行性。

1　資料與方法

1.1檢索策略

以“S100B、新生兒、腦損傷”為檢索詞，聯(lián)合檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，以“S100B、neonate、brain injury”為檢索詞，聯(lián)合檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE、Web of Science，手工檢索會議論文和專題論文等，時間跨度均為從建庫至2016-03。

1.2文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)隨機(jī)對照或半隨機(jī)對照研究；(2)研究對象為從臍帶結(jié)扎起至出生后28天內(nèi)嬰兒(即新生兒)；(3)研究內(nèi)容為不同危險因素或疾病所致新生兒腦損傷對S100B蛋白的影響；(4)檢測指標(biāo)為不同體液中S100B水平；(5)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)只納入樣本量較大的研究。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療后研究；(2)資料不全或者無法獲得完整資料的研究；(3)摘要、綜述、評論或Meta分析。

1.3文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2 名研究者分別獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要和全文，按篩選流程選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)入本次分析(具體流程見圖1)。提取納入文獻(xiàn)的作者和國籍、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究疾病種類和檢測標(biāo)本來源、對照組和腦損傷組觀察例數(shù)及S100B蛋白測值等進(jìn)行整理、列表。在此過程中兩位研究者交換對方資料結(jié)果,遇到分歧時討論解決或者征求其他專業(yè)人士意見后確定。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分方法，評分項目包括：(1)對象選擇(4分)：明確定義病例、病例代表性、對照選擇、對照定義；(2)組間可比性(2分)：設(shè)計或分析所得病例與對照的可比性；(3)暴露(3分)：確認(rèn)暴露、確認(rèn)病例和對照的方式一致、無應(yīng)答率情況。評分≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用Cochrane 圖書館提供的RevMan 5.2軟件對納入研究進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理和定量分析。使用均數(shù)差(MD) 作為合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性較小(P≥0.10、I2≤50%)數(shù)據(jù)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性較大(P<0.10、I2>50%)數(shù)據(jù)計算合并效應(yīng)量用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用RevMan檢驗評估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1文獻(xiàn)質(zhì)量及納入研究相關(guān)資料

共檢索196 篇文獻(xiàn)，最終納入19篇，其中17篇NOS評分≥7分，2篇為5分。各研究相關(guān)資料詳見表1。

2.2Meta分析

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

表1　納入研究的相關(guān)資料

2.2.1缺氧缺血性腦病HIE新生兒血液S100B蛋白水平：共有11篇文獻(xiàn)[12-21]分析了HIE新生兒血液S100B蛋白水平，包括腦損傷組421例，對照組311例，檢測結(jié)果存在較大異質(zhì)性(P<0.00001，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，S100B蛋白水平合并MD=0.71(95% CI：0.52-0.90)，z檢測結(jié)果顯示，腦損傷組患兒血液S100B蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖 2。

2.2.2HIE新生兒尿液S100B蛋白水平：共有3篇文獻(xiàn)[23-25]分析了HIE新生兒尿液S100B蛋白水平，包括腦損傷組53例，對照組166例，檢測結(jié)果存在較大異質(zhì)性(P<0.00001，I2=100%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，S100B蛋白水平合并MD=0.73(95% CI：0.07-1.39)，z檢驗結(jié)果顯示：HIE腦損傷組患兒尿液S100B蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖 3。

2.2.3圍產(chǎn)期宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常致腦損傷新生兒臍帶血S100B蛋白水平：只有2篇文獻(xiàn)[26,27]分析了圍產(chǎn)期宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常致腦損傷新生兒S100B蛋白水平，包括腦損傷組16例，對照組76例，檢測結(jié)果異質(zhì)性較小(P=0.65，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，S100B蛋白MD=2.15(95% CI：1.72-2.59)，z檢驗結(jié)果顯示，圍產(chǎn)期宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常致腦損傷新生兒臍帶血S100B蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖4。

圖2　HIE新生兒血液S100B蛋白水平Meta分析森林圖

圖3　HIE新生兒尿液S100B蛋白水平Meta分析森林圖

圖4　圍產(chǎn)期宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常致腦損傷新生兒臍帶血S100B蛋白水平Meta分析森林圖

2.2.4足月兒高膽紅素血癥致腦損傷新生兒血液S100B蛋白水平：共有3篇文獻(xiàn)[28-30]分析了足月兒高膽紅素血癥致腦損傷新生兒血液S100B蛋白水平，包括腦損傷組285例，對照組153例，檢驗結(jié)果存在較大異質(zhì)性(P=0.009，I2=79%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，S100B蛋白水MD=1.42(95% CI：1.03-1.81)，z檢驗結(jié)果顯示，足月兒高膽紅素血癥致腦損傷新生兒血液S100B蛋白水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見圖5。

2.3文獻(xiàn)發(fā)表偏倚

采用RevMan檢驗顯示HIE所致腦損傷新生兒血液S100B蛋白水平存在明顯，文獻(xiàn)發(fā)表偏倚RevMan漏斗圖中軸兩側(cè)分布顯著不均(圖6)。余文獻(xiàn)由于數(shù)量太少(≤3篇)，發(fā)表偏倚檢驗結(jié)果的可信度太低，故未予分析。

3　討　論

關(guān)于生物體液中S100B蛋白水平與新生兒腦損傷關(guān)系的研究已然成為熱點，本文納入19篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，觀察不同疾病或危險因素致新生兒腦損傷時患兒不同體液中S100B蛋白水平變化，用以初步提示S100B蛋白與腦損傷新生兒的臨床關(guān)系及據(jù)此早期診療的可行性。

圖5　足月兒高膽紅素血癥致腦損傷新生兒血液S100B蛋白水平Meta分析森林圖

圖6　HIE新生兒血液S100B蛋白文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

本文結(jié)果顯示，HIE、圍產(chǎn)期其它危險因素(宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常)和足月兒高膽紅素血癥所致腦損傷均可引起新生兒不同生物體液中S100B蛋白水平升高。在臨床上，新生兒腦損傷的早期診斷極其困難，因其早期的臨床癥狀、陽性體征及影像學(xué)異常尚未出現(xiàn)，早期干預(yù)無據(jù)可循，所以迫切需要實驗室相關(guān)檢查篩選可疑病例、指導(dǎo)治療。人S100B蛋白檢測業(yè)已成為早期診斷腦損傷的生物標(biāo)志物，而且可以通過不同體液檢測到[6-11]，為臨床有的放矢診療新生兒腦損傷提供了可行性。

本文納入的19篇文獻(xiàn)中17篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)(NOS≥7分)，薈萃分析結(jié)果有一定的準(zhǔn)確性和可信度，為臨床通過血標(biāo)本檢測S100B篩查HIE致新生兒腦損傷及據(jù)此早期治療提供了參考。但其異質(zhì)性較大和明顯文獻(xiàn)發(fā)表偏倚又可能限制臨床采納和應(yīng)用，故尚需大樣本、多中心隨機(jī)對照試驗進(jìn)行論證和尋求支持。對于采用尿液檢查S100B的循證結(jié)果，因其研究文獻(xiàn)尚少(2篇)，不足以說明其有篩查和指導(dǎo)治療作用。其它圍產(chǎn)期損害和高膽紅素血癥致新生兒腦損傷的臍帶血或外周血檢查S100B的價值也因為文獻(xiàn)太少(分別為2篇和3篇)而尚難定論。

總之，本文有限文獻(xiàn)提示HIE、圍產(chǎn)期危險因素(宮內(nèi)發(fā)育遲緩、臍動脈異常)及足月兒高膽紅素血癥所致的腦損傷會引起新生兒血液、或尿液、或臍帶血S100B蛋白水平升高，檢測新生兒不同生物樣本中S100B蛋白對臨床早期篩查和治療腦損傷可能有一定的作用。但由于上述不足，本文結(jié)果僅供臨床參考。

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本文第一作者簡介：

陳素紅(1991-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向為小兒神經(jīng)性疾病

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S100B Protein and Neonatal Brain Injury:a Meta-analysis

CHEN Su-hong1,YIN Xiao-ping2,LI Li-li1,ZHOU Bao-jian2,NI Hong1，#

1Department of Neurology,Children's Hospital Affiliated to Suzhou University,Suzhou 215000,China;2Department of Pediatrics,Taixing Hospital Affiliated to Yangzhou University,Taixing 225400,China；#Corresponding author

Objective:To systematic evaluate the relationship of S100B protein and neonatal brain injury.Method:Obtained the documents about the effect of neonatal brain injury on S100B protein level in biological fluids by searching the Cochrane library,PubMed,EMBASE,Web of Science,CNKI and WanFang Database(from building a datebase to March 2016) with the index words of S100B,neonate and brain injury.Evaluated the quality of the included studies and absorb the information one by one.Then the meta-analysis was performed by review manager version 5.2.Results:A total of 196 documents retrieved for the evaluation,19 of the literatures could be included into the Meta-analysis including 14 articles related to hypoxic-ischemic encephalopathy(HIE),2 articles related to perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery),3 articles related to bilirubin-induced neurotoxicity in term neonates.There were 17 high-quality literature(NOS≥7 points).The remainig 2 documents NOS score is 5 points.There was a significant difference of S100B protein level in blood of neonates with brain injury caused by HIE,S100B protein combined MD=0.71(95% CI:0.52-0.90).There was a significant difference of S100B protein level in urine of neonates with brain injury caused by HIE,S100B protein combined MD=0.73(95% CI:0.07-1.39).There was a significant difference of S100B protein level in the brain injury caused by perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery),S100B protein combined MD=2.15(95% CI:1.72-2.59).There was a significant difference of S100B protein level in term neonates with brain injury caused by hyperbilirubinemia,S100B protein combined MD=1.42(95% CI:1.03-1.81).There exist publication bias in the 11 literature about brain damage caused by HIE.Conclusion:Neonatal brain injury caused by HIE,perinatal risk factors (intrauterine growth retardation,abnormal umbilical artery) and hyperbilirubinemia will increase S100B protein levels in blood,urine and cord blood.The detection of S100B protein may play a role in the diagnosis of neonatal brain injury.

S100B protein;Neonate;Brain injury

國家自然科學(xué)基金(81471337);江蘇省衛(wèi)計委課題(RC2011113)

單位]1蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，蘇州 215000；2揚州大學(xué)附屬泰興醫(yī)院，泰興 225400；#

，Tel：13372181775；E-mail:nhdoctor@163.com

本文2016-03-18收到，2016-06-21修回

R722.1[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

1005-1740(2016)03-0041-06