周　甜　胡泰然　胡家才鄧巧莉　吳　昊

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加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍療效觀察

周甜胡泰然胡家才*鄧巧莉吳昊

目的：觀察加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍的療效及其對(duì)紅細(xì)胞沉降率(ESR)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響。方法：將86例糖尿病足患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組43例，兩組均給予控制血糖、控制感染、改善下肢循環(huán)及常規(guī)傷口換藥治療；在此基礎(chǔ)上，觀察組加服加味四妙勇安湯，對(duì)照組加服西洛他唑片。比較兩組療效及治療前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平差異。結(jié)果：觀察組總顯效率(81.40%)明顯高于對(duì)照組(60.47%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組有效率(93.02%)與對(duì)照組(86.05%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療4周后和治療8周后ESR、hs-CRP水平均下降，治療8周后下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療前和治療4周后，觀察組與對(duì)照組ESR、hs-CRP水平的組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療8周，觀察組與對(duì)照組ESR水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但觀察組hs-CRP水平下降較對(duì)照組更明顯(P<0.01)。與治療前比較，對(duì)照組治療4周后MMP-9水平無(wú)明顯下降(P>0.05),治療8周后顯著下降(P<0.01)；觀察組治療4周后和治療8周后MMP-9水平均下降(P均<0.01)，治療8周后較治療4周后下降更明顯(P<0.05)。治療前，觀察組與對(duì)照組MMP-9水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后和治療8周后，觀察組較對(duì)照組明顯下降(P<0.05)。治療期間兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：加味四妙勇安湯治療糖尿病足臨床療效優(yōu)于西醫(yī)治療。

糖尿病足；加味四妙勇安湯；超敏C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶9

糖尿病足多發(fā)生于病程大于10年的糖尿病患者，由于同時(shí)合并血管病變、神經(jīng)病變、感染、局部組織病變，治療效果常不理想；處理不當(dāng)可導(dǎo)致患者截肢，甚至死亡。加味四妙勇安湯具有清熱利濕解毒、軟堅(jiān)通脈止痛之功，本院多年來(lái)采用該方治療外周血管疾病取得了較好效果[1，2]。本文報(bào)道其與常規(guī)方法聯(lián)合治療糖尿病足的臨床療效及部分炎性指標(biāo)水平的變化。

1　資料與方法

1.1對(duì)象和分組

2011-06—2015-06本院中醫(yī)科住院糖尿病足患者86例，均符合1999年WHO糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，排除：(1)非糖尿病引起的下肢潰瘍；(2)Wagner分級(jí)[4]0級(jí)、5級(jí)者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎、肺等疾病或病情危重可能影響觀察結(jié)果者；(4)妊娠或哺乳期婦女；(5)依從性差者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。首診時(shí)詢問(wèn)并記錄患者性別、年齡、病程，同時(shí)測(cè)量空腹血糖(FBG)，并評(píng)估Wagner分級(jí)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。兩組性別、年齡、病程、FBG、Wagner分級(jí)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1　兩組基本資料比較

1.2治療方法

1.2.1常規(guī)治療：(1)控制血糖，糾正水、電解質(zhì)紊亂；(2)根據(jù)潰瘍處分泌物細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗生素控制感染；(3)采用物理方法和藥物改善下肢血液循環(huán)；(4)潰瘍局部外科換藥，1次/天。

1.2.2對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予西洛他唑片(浙江大冢制藥有限公司，50mg×12片，批號(hào)：H10960014)口服，每次100mg，2次/天。

1.2.3觀察組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予加味四妙勇安湯(處方為茵陳15g、垂盆草30g、蒲黃10g、生牡蠣30g、當(dāng)歸10g、玄參15g、金銀花30g、生甘草6g、丹參15g、赤芍10g、川牛膝15g、土茯苓30g、薏苡仁30g、豨薟草30g、黃連9g、肉桂4.5g)口服，每日一劑，每劑草藥由本院中藥房煎制成藥液400ml，早、晚各服200ml。

以上兩組均以4周為1療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效。

1.3臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

治愈：潰瘍創(chuàng)面結(jié)痂或已形成瘢痕；顯效：潰瘍創(chuàng)面縮小2/3以上，分泌物明顯減少，有肉芽新生；好轉(zhuǎn)：潰瘍創(chuàng)面縮小1/3-2/3，分泌物減少，見(jiàn)少量肉芽生長(zhǎng)；無(wú)效：潰瘍創(chuàng)面縮小少于1/3，分泌物無(wú)明顯減少，無(wú)明顯肉芽新生。總顯效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%；有效率=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)和測(cè)定方法

兩組患者均于治療前一天清晨，治療4周后及治療8周后次日清晨空腹抽取肘靜脈血9ml，分置于3支試管，每支3ml。一管枸櫞酸鈉抗凝，魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR，美國(guó)BD公司SEDI型全自動(dòng)ESR檢測(cè)儀)；一管不抗凝，離心后分離血清，采用免疫比濁法檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP，日本Olimpus公司AU2700型全自動(dòng)生化儀及原裝配套試劑)；一管肝素抗凝，離心后分離血漿，采用ELISA測(cè)定基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，按照說(shuō)明書(shū)操作)。

1.5不良反應(yīng)觀察

觀察治療過(guò)程中患者胃腸不適、惡心的發(fā)生情況及大便次數(shù)，并于治療前、治療2周、4周、6周、8周時(shí)抽靜脈血，常規(guī)方法檢測(cè)肝、腎功能和電解質(zhì)水平。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　果

2.1臨床療效比較

觀察組總顯效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.57，P<0.05)，但兩組有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.12，P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　兩組臨床療效比較(n，%)

注：與對(duì)照組比較，1)P<0.05

2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平變化(表3)

2.2.1ESR水平：對(duì)照組治療前、治療4周后、8周后ESR水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=41.19，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.16、8.44，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=6.26，P<0.01)。觀察組治療前、治療4周后、8周后ESR水平差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=70.31，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后ESR水平均降低(t=5.08、11.25，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=7.73，P<0.01)。觀察組與對(duì)照組在治療前、治療4周后和治療8周后ESR水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.37、1.39、0.24，P>0.05)。

2.2.2hs-CRP水平：對(duì)照組治療前、治療4周后、8周后hs-CRP水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=67.68，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=7.47、8.74，P<0.01)，治療8周后較治療4周后下降更明顯(t=5.30，P<0.01)。觀察組治療前、治療4周后和8周后hs-CRP水平差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=91.72，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后hs-CRP水平均降低(t=5.95、10.78，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=8.79，P<0.01)。但觀察組與對(duì)照組治療前及治療4周后hs-CRP水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.24、1.99，P>0.05)，治療8周后觀察組hs-CRP水平較對(duì)照組降低更明顯(t=5.37，P<0.01)。

2.2.3MMP-9水平：對(duì)照組治療前、治療4周后、8周后MMP-9水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.10，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后MMP-9水平無(wú)明顯變化(t=1.44，P>0.05),治療8周后MMP-9水平降低(t=3.35，P<0.01)，且低于治療4周后水平(t=3.11，P<0.05)。觀察組治療前、治療4周后、8周后MMP-9水平差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=12.89，P<0.01)；與治療前比較，治療4周后和8周后MMP-9水平均降低(t=4.75、6.68，P<0.01)，治療8周后較治療4周后降低更明顯(t=2.46，P<0.05)。但觀察組與對(duì)照組治療前MMP-9水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.23，P>0.05)，治療4周后和治療8周后觀察組MMP-9水平較對(duì)照組降低更明顯(t=2.39、2.72，P<0.05)。

表3　兩組治療前后ESR、hs-CRP、MMP-9水平比較均=43)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與同組治療4周后比較，2)P<0.05，3)P<0.01；與對(duì)照組治療4周后比較，4)P<0.05；與對(duì)照組治療8周后比較，5)P<0.05，6)P<0.01

2.3不良反應(yīng)

治療期間，觀察組有4例、對(duì)照組有6例發(fā)生胃腸道不適、惡心和大便次數(shù)增多，但均無(wú)肝、腎功能損害及電解質(zhì)紊亂，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異(9.30% vs 13.95%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.45，P>0.05)，且均在1天內(nèi)自行緩解，未影響治療進(jìn)程。

3　討　論

糖尿病足發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及血管病變、神經(jīng)病變、皮膚病變及感染等多個(gè)方面[5]，其中血管內(nèi)皮功能失常及動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病足血管病變的特征，而且越來(lái)越多的證據(jù)表明炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位，成為研究糖尿病足的主要靶標(biāo)。ESR、CRP和MMPs均為炎性因子，尤以CRP和MMPs的作用被廣泛關(guān)注。CRP為機(jī)體受到炎癥刺激時(shí)由肝臟產(chǎn)生的一種急性相蛋白，是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。研究表明，血清hs-CRP水平隨糖尿病血管病變程度的增加而升高[6]。本文糖尿病足患者治療前hs-CRP均明顯高于正常參考值(0-3mg/L)，與以上研究結(jié)果相一致。MMPs主要來(lái)源于免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等，廣泛參與炎癥反應(yīng)、缺血缺氧損傷、心血管和癌癥的生理和病理過(guò)程。MMP-9作為其中的一員，與炎癥反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化有密切關(guān)系[7]。炎癥可引起MMP-9水平升高，而控制炎癥后MMP-9水平隨之降低[8]，本文結(jié)果驗(yàn)證了這一變化趨勢(shì)。

糖尿病足的內(nèi)科治療常以中醫(yī)中藥為主，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病足與濕、熱、火毒、氣血凝滯、陰虛或氣虛等有關(guān)，為本虛標(biāo)實(shí)之證。以正氣不足、氣陰兩虛為本，氣血瘀滯、脈絡(luò)痹阻、濕熱火毒熾盛為標(biāo)，脈絡(luò)痹阻、血行不暢為病機(jī)關(guān)鍵[9-12]。治則當(dāng)以標(biāo)本兼治，化瘀通脈，去腐生肌。驗(yàn)方四妙勇安湯(金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草)本有清熱解毒、活血止痛之功，作者在此基礎(chǔ)上加用茵陳、垂盆草、土茯苓、薏苡仁、豨薟草利濕解毒，蒲黃、丹參、赤芍化瘀止痛，佐以生牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，川牛膝引藥下行直達(dá)病所，黃連合肉桂解毒助陽(yáng)，溫經(jīng)止痛，共湊清熱利濕解毒、軟堅(jiān)通脈止痛之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，本方具有抗炎、調(diào)節(jié)血凝和免疫、降糖抑菌、加強(qiáng)紅細(xì)胞變形和改善微循環(huán)、清除自由基等作用，如玄參、蒲黃可抗炎降脂[13，14]、當(dāng)歸抗凝促凝雙向調(diào)節(jié)，改善外周循環(huán)[15]；薏苡仁、川牛膝降血糖、調(diào)節(jié)免疫、提高紅細(xì)胞變形能力[16，17]；肉桂廣譜抑菌和清除氧自由基[18]；金銀花抑制血小板聚集，提高白細(xì)胞吞噬功能[19]等。

本文結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用加味四妙勇安湯治療糖尿病足下肢潰瘍，其總顯效率相較于常規(guī)治療加口服西藥西洛他唑明顯升高，與此同時(shí)，患者ESR、hs-CRP和MMP-9水平顯著降低，尤其治療8周后，hs-CRP和MMP-9水平較對(duì)照組降低更顯著。提示加味四妙勇安湯可能通過(guò)抑制炎癥等作用改善糖尿病足動(dòng)脈硬化和微血管病變，使糖尿病足病情得以緩解。對(duì)于該方作用的分子機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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本文第一作者簡(jiǎn)介：

周甜(1991-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合腎病及周?chē)懿?/p>

1莊麗華，胡家才，吳昊.加味四妙勇安湯聯(lián)合前列腺素E1治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床療效[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2014,24(2):42-45.

2羅麗，胡家才，楊智杰.加味四妙勇安湯治療肢體動(dòng)脈硬化閉塞癥急性期療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,22(7)：697-699.

3Chias SE,Tay SK.Occupational risk male infertility:a case-control study of 218 infertile and 227 fertile men[J].Occup Environ Med,2001,43(11):946-951.

4Yusof NM,Rahman JA,Zulkifly AH,et al.Predictors of major lower limb amputation among type II diabetic patients admitted for diabetic foot problems[J].Singapore Med,2015,56(11):626-631.

5Brandl R,Stiegler H.Diabetic foot syndrome-pathogenesis,diagnosis,therapy and prevention[J].Dtsch Med Wochenschr,2015,140(8):593-602.

6梁玉金,彭明,梁有弟,等.hs-CRP、D-D、vWF水平變化在糖尿病并發(fā)癥早期監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2013,20(11)：89-90.

7Sini S,Deepa D,Harikrishnan S,et al.Evidence for an exclusive association of matrix metalloproteinase-9 with dysfunctional high-density lipoprotein:a novel finding[J].Atherosclerosis,2014,236(1):162-168.

8Kong MY,Whitley RJ,Peng N,et al.Matrix metalloproteinase-9 mediates RSV infection in vitro and in vivo[J].Viruses,2015,7(8):4 230-4 253.

9賈曉林,蔡文就,劉晨峰,等.鄧鐵濤教授論治糖尿病足經(jīng)驗(yàn)[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2005,22(3):228-230.

10潘勇.何佛雄老中醫(yī)治療糖尿病足經(jīng)驗(yàn)[J].湖南中醫(yī)雜志,2007,23(5):26-27.

11李澤光,栗德林.栗德林教授關(guān)于糖尿病足的理論研究[J].中醫(yī)藥信息,2009，26(5)：56-57.

12胡仙,朱海燕,張彥忠.亓魯光教授治療糖尿病足經(jīng)驗(yàn)[J].河南中醫(yī)，2007,27(3)：26-27.

13李靜,陳長(zhǎng)勛,高陽(yáng),等.玄參提取物抗炎與抗動(dòng)脈硬化作用的探索[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥,2010,21(3)：532-534.

14馮曉桃,王文健.蒲黃治療糖尿病的藥理機(jī)制研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志,2013,47(4)：94-96.

15劉如秀,劉宇,汪艷麗,等.當(dāng)歸的藥理作用[J].西部中醫(yī)藥，2014,27(11)：153-156.

16劉雨晴,梁婧,楊梓晨,等.薏苡仁的藥理作用研究進(jìn)展[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2010,38(20)：10 678,10 686.

17趙興梅,徐光忠,李建利,等.川牛膝和懷牛膝的現(xiàn)代藥理研究概況[J].華西藥學(xué)雜志,2004,19(3)：205-207.

18梁曉艷,郭占京,羅佩卓,等.肉桂的藥理作用研究概況[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2013,29(10)：1 501-1 503.

19張偉.金銀花藥理作用綜述[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2015,34(5)：153-154.

Clinical Observation of Jiawei Si Miao Yong An Decoction in the Treatment of Diabetic Foot Ulcer of Lower Limb

ZHOU Tian,HU Tai-ran,HU Jia-cai*,DENG Qiao-li,WU Hao

Department of Traditional Chinese Medicine,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；*Corresponding author

Objective:To observe the clinical curative effect of Jiawei Si Miao Yong An decoction in the treatment of diabetic foot ulcer of lower limb and the influence on Erythrocyte Sedimentation Rate(ESR),high sensitive C reactive protein (hs-CRP) and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) of peripheral blood in patients.Method:86 patients with diabetic foot ulcer of lower limb were randomly divided into observation group and control group,each group had 43 cases．On the basis of routine treatment which including control blood glucose,control infection,improve lower extremity circulation and conventional wound dressing treatment,the observation group was given the treatment of Jiawei Si Miao Yong An decoction and the control group was given cilostazol tablets.The curative effect of the two group and serum levels of ESR,hs-CRP,MMP-9 before and after treatment were analyzed.Results:The total effective rate in the observation group(81.40%) was significantly higher than that in the control group(60.47%),the difference was statistically significant(P<0.05),but the effective rate in the observation group(93.02%) and the control group(86.05%) was not statistically significant(P>0.05).Compared with before treatment,the levels of ESR and hs-CRP of two groups decreased both after treatment for 4 weeks and 8 weeks,and decreased more obviously after treatment for 8 weeks,the difference was statistically significant(P<0.01); the levels of ESR,hs-CRP of two groups were not statistically significant before treatment and after 4 weeks treatment(P>0.05),the levels of ESR of two groups were no significant difference after 8 weeks treatment(P>0.05),but the levels of hs-CRP in the observation group was significantly lower than that in the control group(P<0.01).Compared with before treatment,the levels of MMP-9 of the control group had no significant decrease after 4 weeks treatment(P>0.05),but decreased after 8 weeks treatment(P<0.01); the levels of MMP-9 of the observation group decreased after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.01),and decreased more obviously after treatment for 8 weeks compared with treatment for 4 weeks(P<0.05); the levels of MMP-9 of two groups were not statistically significant before treatment(P>0.05); but the levels of MMP-9 in the observation group was significantly lower than that in the control group after treatment for 4 weeks and 8 weeks(P<0.05).No serious adverse reactions were found in the two groups during the treatment.Conclusion:Jiawei Si Miao Yong An decoction is effective than western medicine treatment in the treatment of diabetic foot of lower limb.

Diabetic foot; Jiawei Si Miao Yong An decoction; High sensitive C reactive protein; Matrix metalloproteinase 9

單位]武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢 430060；#

，E-mail:hujiacai@sohu.com

本文2016-04-11收到，2016-07-08修回

R587.2，R364.1+6[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

1005-1740(2016)03-0049-05