王立東　胡守佳　呂雙　程讓

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室　河南　鄭州　450052)

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·述評(píng)·

食管癌基礎(chǔ)研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用前景

王立東胡守佳呂雙程讓

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省食管癌重點(diǎn)開放實(shí)驗(yàn)室河南鄭州450052)

食管鱗癌；易感基因；基因組變異；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；環(huán)境和遺傳因素交互作用

中國(guó)人食管癌在流行特征、組織學(xué)發(fā)生和發(fā)病危險(xiǎn)因素等方面與西方發(fā)達(dá)國(guó)家人群存在巨大差異，由此導(dǎo)致中西方食管癌研究關(guān)注的科學(xué)問題、研究思路和臨床需求也明顯不同。因此，中西方食管癌研究成果相互借鑒和共享也較少。本文圍繞中國(guó)人食管癌遺傳高易感性(易感基因)和食管鱗狀上皮癌變分子基礎(chǔ)最新進(jìn)展及其臨床應(yīng)用前景做一簡(jiǎn)要闡述。

1　中西方食管癌差異

與西方國(guó)家相比，中國(guó)人食管癌特征突出表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。①高發(fā)病率和死亡率。食管癌是全球最常見的六大惡性腫瘤之一(發(fā)病率和死亡率占第6位)；中國(guó)是食管癌發(fā)病率和死亡率最高的地區(qū)(全國(guó)發(fā)病率占第6位，死亡率占第4位)，特別是河南、河北和山西三省交界的太行山區(qū)是中國(guó)，也是世界上食管癌發(fā)病率和死亡率最高的地區(qū)。全球每年新增約50萬(wàn)例食管癌患者中，一半以上發(fā)生在中國(guó)，比西方國(guó)家發(fā)病率高100倍，而5年生存率僅15%左右[1-2]。②顯著的地域性分布差異和明顯家族聚集。中國(guó)人食管癌突出的流行病學(xué)特征是高發(fā)病率和死亡率、顯著的地域性分布差異(高、低發(fā)區(qū)發(fā)病率相差500倍)和明顯家族聚集現(xiàn)象(家族史陽(yáng)性患者占40%)，而西方人群這兩種現(xiàn)象都不明顯。③組織學(xué)類型不同。食管癌主要有兩種組織學(xué)類型，即食管鱗狀細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱鱗癌)和腺癌。中國(guó)人食管鱗癌占97%，食管腺癌不到2%。而西方人群以食管腺癌為主，占80%，鱗癌僅20%左右。④組織學(xué)發(fā)生模式不同。中國(guó)人食管癌變是從正常鱗狀上皮→各級(jí)癌前病變(鱗狀上皮基底細(xì)胞過度增生，不典型增生，原位癌)→早期浸潤(rùn)鱗癌的多階段演進(jìn)為主要組織學(xué)發(fā)病模式[3]；而西方人群組織學(xué)發(fā)病模式是從反流性食管炎→Barrett’s食管(食管鱗狀上皮被柱狀上皮所取代)→不典型增生→早期浸潤(rùn)腺癌[4-5]。⑤致病危險(xiǎn)因素不同：中國(guó)人食管鱗癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素是維生素缺乏(特別是核黃素、維生素A和葉酸等)和亞硝胺暴露[6]；而西方人群主要危險(xiǎn)因素是肥胖和反流性食管炎[5]，其所致的Barrett’s食管是西方人群主要食管癌前病變，與此相反，中國(guó)人Barrett’s食管極少見(0.5%)，瘦人食管鱗癌風(fēng)險(xiǎn)高[7]。⑥中國(guó)人群食管鱗癌和賁門腺癌堪稱“姊妹癌”：二者流行地域一致，環(huán)境和遺傳因素相似，但與胃遠(yuǎn)端癌差異明顯。因臨床癥狀相似，上世紀(jì)80年代前，賁門腺癌被歸類為食管癌。因此，賁門腺癌研究進(jìn)展遠(yuǎn)落后于食管鱗癌。西方國(guó)家這種現(xiàn)象罕見。近年，賁門腺癌被西方學(xué)者歸類為食管胃交界部腺癌，而世界衛(wèi)生組織至今尚無賁門腺癌的獨(dú)立病理分型標(biāo)準(zhǔn)。

綜上，中西方食管癌在流行特征、組織學(xué)發(fā)生和發(fā)病危險(xiǎn)因素等方面存在顯著差異，二者在研究策略、關(guān)鍵科學(xué)問題和主要研究?jī)?nèi)容等方面也明顯不同。因此，二者研究成果相互借鑒、共享和獲益極少；降低食管鱗癌和賁門腺癌發(fā)病率和死亡率是中國(guó)學(xué)者的責(zé)任和挑戰(zhàn)。

2　食管癌臨床亟待解決的重大科學(xué)問題

2.1癌前病變進(jìn)展精準(zhǔn)預(yù)測(cè)食管癌前病變的形態(tài)學(xué)改變主要是上皮細(xì)胞不典型增生。近年，國(guó)際上把這一病變歸類為上皮內(nèi)瘤變。癌前病變的主要特點(diǎn)是雙向發(fā)展不穩(wěn)定特性：發(fā)展成癌，或多年不變，或退回到輕度病變。見圖1。很顯然，單純從形態(tài)學(xué)改變難以預(yù)測(cè)癌前病變進(jìn)展。癌前病變的分子變化研究已有許多報(bào)道，但尚無能精準(zhǔn)預(yù)測(cè)癌前病變進(jìn)展的標(biāo)志物[8]。以往的研究多是對(duì)單一或聯(lián)合腫瘤組織發(fā)現(xiàn)的多個(gè)相關(guān)分子在癌前病變組織進(jìn)行驗(yàn)證，缺乏針對(duì)癌前病變組織進(jìn)行全基因組特征譜分析，這可能是導(dǎo)致癌前病變進(jìn)展精準(zhǔn)預(yù)測(cè)困難的主要原因之一。此外，因癌前病變多為黏膜活檢組織，病變細(xì)胞數(shù)量極少，有效DNA量也較少，導(dǎo)致癌前病變組學(xué)研究進(jìn)展緩慢。近年，隨著分子生物學(xué)技術(shù)進(jìn)步，50～200 ng的全基因組DNA已能獲得滿意測(cè)序數(shù)據(jù)。西方學(xué)者對(duì)重度不典型增生Barrett’s食管癌前病變活檢組織全基因組外顯子測(cè)序已取得重要進(jìn)展[9]。解決癌前病變向癌的方向進(jìn)展的分子精準(zhǔn)預(yù)測(cè)是實(shí)現(xiàn)高危人群甄別和精準(zhǔn)防治，從而降低發(fā)病率的關(guān)鍵。

2.2分子分類和靶向治療臨床許多長(zhǎng)期困擾醫(yī)師和患者的現(xiàn)象亟待闡明其機(jī)制，如早期食管癌(T1N0M0)5年生存率盡管明顯優(yōu)于中晚期(80%比20%)，但是，臨床上約3%的中晚期患者生存大于10 a。甚至一些個(gè)案在探查手術(shù)發(fā)現(xiàn)無法實(shí)施根治切除而放棄外科治療后，也能奇跡般的生存超過10 a[10]！而早期癌患者實(shí)施外科根治手術(shù)治療后，仍有8%的患者1 a內(nèi)死亡，主要死因是短時(shí)間爆發(fā)性全身大器官?gòu)V泛血道轉(zhuǎn)移[11]。這種一般認(rèn)為死亡風(fēng)險(xiǎn)很高的反而有很好的預(yù)后，而死亡風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)為很低的反而預(yù)后很差的矛盾現(xiàn)象顯然很難單純從臨床角度解釋。多組學(xué)分子變異并利用多維組學(xué)特征譜對(duì)疾病進(jìn)行分類(分子分類)，可能有助于闡明這種現(xiàn)象。目前，國(guó)內(nèi)外尚無食管鱗癌和賁門腺癌靶向治療方案，缺乏多中心大隊(duì)列特異分子譜驗(yàn)證和分子分類是制約靶向治療的關(guān)鍵，進(jìn)一步導(dǎo)致其5年生存率提高困難。

2.3復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、放化療敏感性和預(yù)后關(guān)鍵分子標(biāo)志物復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和放化療抵抗是導(dǎo)致食管癌高死亡率的主要因素。利用組學(xué)特征譜進(jìn)行多中心大規(guī)模驗(yàn)證，關(guān)聯(lián)分析組學(xué)和臨床表型的關(guān)系，從而確定復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、放化療敏感性和預(yù)后關(guān)鍵分子標(biāo)志物，進(jìn)行分子分類是實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療、提高生存率的又一關(guān)鍵問題。建立食管和賁門癌大隊(duì)列臨床診療、病理和隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)和組織標(biāo)本庫(kù)是實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。目前，國(guó)外尚無食管鱗癌和賁門腺癌臨床大隊(duì)列和標(biāo)本庫(kù)的報(bào)道。國(guó)內(nèi)近年許多醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)都在建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)和標(biāo)本庫(kù)，但多數(shù)都在起步階段，尤其隨訪資料更需長(zhǎng)時(shí)間積累。

圖1　中國(guó)人食管鱗癌和食管腺癌組織學(xué)發(fā)生模式

3　食管/賁門癌基因組學(xué)研究進(jìn)展和存在問題

2012年本項(xiàng)目與美國(guó)Johns Hopkins大學(xué)Stephen Melter研究組聯(lián)合發(fā)表中西方食管鱗癌和腺癌全基因組外顯子測(cè)序結(jié)果(Cancer Dicov，2012)發(fā)現(xiàn)中西方食管鱗癌均發(fā)生NOTCH1基因突變，但食管腺癌未檢測(cè)到，同時(shí)發(fā)現(xiàn)西方食管鱗癌NOTCH1突變頻率明顯高于中國(guó)人[9]。隨后，中國(guó)學(xué)者連續(xù)在Nat Genet發(fā)表3篇食管鱗癌測(cè)序報(bào)道，3組研究均重復(fù)驗(yàn)證NOTCH1突變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)KMT2D等多個(gè)基因突變[12-14]。4組研究結(jié)果顯示明顯組織異質(zhì)性，除p53和NOTCH1基因突變外，其他重復(fù)驗(yàn)證的基因極少。

需要指出的是，多數(shù)測(cè)序研究針對(duì)癌和正常組織對(duì)比發(fā)現(xiàn)新突變基因，目前尚無有關(guān)癌前病變進(jìn)展相關(guān)組學(xué)研究；腫瘤組織發(fā)現(xiàn)的基因組特征譜尚缺乏多中心、大規(guī)模驗(yàn)證，更缺乏與臨床大數(shù)據(jù)和大樣本關(guān)聯(lián)分析，挖掘和提取針對(duì)解決臨床關(guān)鍵重大科學(xué)問題或難題的靶向治療、早期診斷、治療敏感等精準(zhǔn)分子靶標(biāo)或標(biāo)志物。

綜上，筆者認(rèn)為食管癌未來的研究應(yīng)改變以往偏重發(fā)現(xiàn)癌變新基因的思路，利用我國(guó)食管癌病例資源優(yōu)勢(shì)，以解決臨床重大科學(xué)問題為主體(癌前病變進(jìn)展精準(zhǔn)預(yù)測(cè)、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、放化療敏感性和預(yù)后關(guān)鍵分子標(biāo)志物)，采用多維組學(xué)整合并與臨床表型大數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析等技術(shù)，獲得癌前病變進(jìn)展及食管癌組學(xué)特征譜，進(jìn)行多中心規(guī)?；?yàn)證，獲得可用于精準(zhǔn)預(yù)測(cè)食管和賁門癌前病變進(jìn)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和放化療敏感性及預(yù)后的關(guān)鍵分子標(biāo)志物，這將為食管和賁門癌精準(zhǔn)診療提供重要的技術(shù)支撐[15]。

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國(guó)家科技部863項(xiàng)目資助(SQ2015AA0202183)；國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)，廣東省聯(lián)合重大項(xiàng)目資助(U1301227)。

王立東，E-mail：ldwang2007@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2016.08.001

2016-05-24)