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        人類蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶家族研究進展*

        2016-09-24 07:22:22黃子芮潘黎明盛夢婷綜述李俊明審校三峽大學人民醫(yī)院湖北宜昌443000
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年2期
        關鍵詞:二硫鍵內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結構域

        黃子芮,潘黎明,盛夢婷綜述,李俊明審校(三峽大學人民醫(yī)院,湖北宜昌443000)

        ·綜述·

        人類蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶家族研究進展*

        黃子芮,潘黎明,盛夢婷綜述,李俊明△審校(三峽大學人民醫(yī)院,湖北宜昌443000)

        蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶;內(nèi)質(zhì)網(wǎng);基因;綜述

        蛋白質(zhì)二硫鍵異構酶(protein disulfide isomerase,PDI)家族是硫氧還蛋白(thioredoxin,TRX)超家族中的成員,均含有TRX樣結構域,主要存在于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,促蛋白巰基-二硫鍵轉(zhuǎn)換,調(diào)節(jié)二硫鍵的氧化還原狀態(tài),幫助二硫鍵形成、破壞與重排。PDI家族主要在促蛋白折疊、翻譯后修飾上發(fā)揮重要作用,與未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)密切相關,而UPR與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密不可分,如2型糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森、腫瘤等。進一步認識蛋白折疊的機制,尤其是PDI家族成員對蛋白質(zhì)成熟中二硫鍵的形成,可能給UPR導致的疾病治療途徑提供新思路。

        目前,持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激(endoplasmic reticulum stress,ERS)、UPR依然是研究熱點,UPR與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關,如糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等[1]。ERS時未折疊與錯誤折疊蛋白的累積,引起的UPR又會導致ERS加??;而二硫鍵的形成是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)多肽折疊和蛋白翻譯后修飾的重要步驟[2],是影響未折疊蛋白的關鍵步驟之一。二硫鍵為形成半胱氨酸殘基側鏈間的共價鍵,對于蛋白成熟至關重要,其可以影響1/3的真核生物蛋白形成[3-4]。大部分PDI家族成員則主要通過改變蛋白質(zhì)二硫鍵的狀態(tài)發(fā)揮相應生理學功能[5]。本文將對部分人類PDI家族蛋白的結構、表達、生物學功能及PDI家族蛋白與相關疾病的研究進展展開闡述。

        1 PDI家族成員結構及功能特征

        PDI家族是TRX超家族中的成員,均含有TRX樣結構域,其中包含有催化活性的a結構域,與無催化活性的b結構域。a結構域中CXXC催化中心的2個半胱氨酸殘基的側鏈是自由巰基,也可以形成1對二硫鍵。b結構域不含催化中心,無氧化還原酶活力,但有與底物結合等功能[6-7]。目前,PDI家族包含了21個基因編碼的蛋白[5],但是其蛋白大小、表達、定位及蛋白功能上不盡相同,PDI家族蛋白翻譯信息見表1。

        PDI家族蛋白主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量表達,也有少量成員在其他亞細胞結構中被檢測到[8]。由于其定位均存在短的NH2末端信號肽。它們的典型多肽擁有15~30個氨基酸長度,并被分裂后進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)[9],這就導致了許多PDI蛋白家族在序列上的不同,既有相似的生物學結構和功能又有各自細微不同的差別。那么,提高對該家族各個成員從結構到生物學功能的認識,也將成為治療相關疾病的新靶點。

        2 人類PDI家族成員

        2.1PDIPDI是Goldberger等于1963年發(fā)現(xiàn)的,為最早被研究的PDI家族成員,由位于染色體上17q25的P4HB基因編碼表達而來[10]。PDI由508個氨基酸組成,包含了17個氨基酸信號肽和4個TRX樣結構域[6]。PDI幾乎存在于人體所有組織,而且在細胞蛋白中以0.8%高表達[11]。目前對于PDI的結構研究比較詳細,多種生物學功能逐步被發(fā)現(xiàn),主要是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中由其催化活性位點完成二硫鍵的氧化還原、異構及促蛋白正確折疊的分子伴侶功能[12]。近期研究提示,PDI在rs876016和rs2070872位點的單核苷酸多態(tài)性與退行性神經(jīng)病變之一散發(fā)性肌萎縮側索硬化癥密切相關[13-14]。PDI作為分子伴侶,有氧化還原活性,在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中影響蛋白的正確折疊,促進退行性神經(jīng)疾病的發(fā)生,已經(jīng)證明LOC14作為PDI抑制劑可以在細胞層面促PDI氧化態(tài)的發(fā)生,從而發(fā)揮其對神經(jīng)細胞的保護作用[15]。Androwiki等[16]的實驗結果表明,PDI通過對阻力血管氧化應激Nox1 NADPH信號通路來影響高血壓疾病發(fā)展。目前,就PDI在心血管及神經(jīng)系統(tǒng)里面的生理作用依然是研究熱點。

        2.2PDIA2PDIA2由位于染色體16p13.3的PDIA2基因編碼,含有525個氨基酸。PDIA2在胰腺組織中高表達,與PDI比較,其氧化還原酶與異構酶活性稍弱[17]。PDIA2可以增加嚙齒類動物及胰腺組織雌激素受體介導的一系列轉(zhuǎn)錄活動,對內(nèi)源性雌激素有富集作用[18]。

        2.3PDIA3PDIA3由位于染色體15p15的PDIA3基因編碼,含有505個氨基酸。PDIA3在多種組織中均有表達,如肝、胎盤、胰腺、肺、心臟與骨骼等。1,25二羥維生素D3是骨骼發(fā)育的關鍵調(diào)節(jié)因子,PDIA3發(fā)揮多種蛋白酶功能與前者在細胞膜表達相關,通過PDIA3-PKC信號通路作用,高表達的PDIA3激活1,25二羥維生素D3及下游PKC信號促進骨骼生長[19-20]。

        2.4PDIA4PDIA4由位于染色體7q35的PDIA4基因編碼,含有645個氨基酸。PDIA4主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中表達,也在細胞膜被檢測到,與PDIA3結構上高度相似,但擁有5個TRX樣結構域。目前,對于PDIA4生理學功能研究并不透徹,有研究提示,ERS可以誘發(fā)其表達,能與NOX-1相互作用;實驗提示,ERp72通過直接綁定霍亂毒素,防止毒素被胰蛋白酶消化;ERp72可能通過共價二硫鍵綁定突變的甲狀腺球蛋白[21]。

        表1 人類PDI家族成員表

        2.5AGR2AGR2也是一個被研究較透徹的PDI家族成員之一,由位于染色體7p21.3的AGR2基因編碼,含有175個氨基酸,在肺、氣管、胃、胰腺、結腸、小腸及前列腺均有表達。AGR2表達失衡對哺乳動物疾病影響是其研究熱點,尤其在癌癥和耐藥性、哮喘、炎癥性腸病鄰域[22]。AGR2與乳腺癌狀態(tài)下雌激素受體表達和抗腫瘤轉(zhuǎn)移性密切相關,通過和胰島素樣生長因子1的相互作用有望成為抗乳腺癌的治療靶點[23]。

        2.6calsequestrin-1calsequestrin-1由CASQ1基因編碼,含有396個氨基酸,只在骨骼肌的肌漿網(wǎng)中檢測到其表達。其是一個有意思的PDI家族成員,不含有催化二硫鍵氧化還原與異構的活性位點,但是類似一些PDI家族成員擁有與儲存Ca2+密切相關的能力;而Ca2+主要在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中存在,與蛋白折疊、翻譯后修飾、脂類和甾醇合成功能密切相關[24]。體外研究提示,calsequestrin-1通過肌漿網(wǎng)上ryanodine受體(RYR)相互作用,直接影響Ca2+釋放,與惡性高熱的發(fā)生相關[25-26]。

        2.7calsequestrin-2calsequestrin-2由CASQ2基因編碼,含有399個氨基酸,結構與同系物calsequestrin-1高度相似。CASQ2蛋白只在心肌中表達,在心肌肌漿網(wǎng)中主要表現(xiàn)為儲存Ca2+功能,并且與RYR2相互作用和Ca2+釋放相關[27]。CASQ2與心律失常之間的關系被深入研究[28],CASQ2的減少及其基因多態(tài)性與心律失常、心臟驟停、充血性心力衰竭等密切相關。

        2.8其他PDI家族成員DNAJC10也可由ERS誘導表達,具有修復錯誤折疊蛋白及催化二硫鍵異構的功能[29],但其活性只有PDI的1/3;近期研究表明,ERdj5與視紫紅質(zhì)突變引起的視網(wǎng)膜色素變性相關[30]。對于ERp27的基因及蛋白結構分析比較清楚,但對其生物學功能知之甚少,目前僅了解到其與ERp57相互作用[4]。研究表明,ERp29與多種腫瘤發(fā)生相關,其中與原發(fā)性腫瘤的發(fā)展呈負相關,作為腫瘤抑制劑促進乳腺癌細胞生長停滯,可以抑制內(nèi)皮癌的遠處轉(zhuǎn)移[31],桑旭等[32]研究提示ERp29可能是個潛在的抑癌基因,胃癌組織中ERp29表達與患者預后有關,可作為一個預測胃癌預后的潛在指標,但其具體作用機制仍然不清,有待研究。ERp44在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)調(diào)節(jié)Ca2+的釋放,參與蛋白的成熟折疊過程,敲除HeLa細胞的ERp44可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激增加細胞凋亡產(chǎn)生[33];ERp44可能通過干預脂聯(lián)素的多聚化,從而影響其抗炎、抗糖尿病、抗動脈粥樣硬化[34]??梢?,ERp44在糖尿病、心血管疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用,其具體影響機制仍然有待研究。

        3 小 結

        PDI家族主要位于細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中,發(fā)揮促蛋白氧化還原、異構、分子伴侶的作用,參與蛋白的折疊與成熟過程,而PDI家族成員眾多,不同成員之間雖有共同的TRX樣結構域,但生物學功能不盡相同,酶活性也有強弱差別。當前,PDI家族作為研究熱點還有很多未知的功能,與糖尿病、缺血性心肌病、帕金森病、消化系統(tǒng)疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生、發(fā)展作用機制有待進一步研究,為各個疾病提供新的診療計劃。

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        10.3969/j.issn.1009-5519.2016.02.016

        A

        1009-5519(2016)02-0206-03

        國家自然科學基金資助項目(81270280);三峽大學研究生科研創(chuàng)新基金項目(三峽大研[2014]20號)。

        ,E-mail:lijunming@medmail.com。

        2015-10-25)

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