靳云姍　王曉麗　崔永健　張俊領(lǐng)　魏　琰(通訊作者)

哈勵遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二　衡水　053000

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2型糖尿病患者腦白質(zhì)疏松的影響因素分析

靳云姍王曉麗崔永健張俊領(lǐng)魏琰(通訊作者)

哈勵遜國際和平醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二衡水053000

目的研究年齡、血糖等因素與2型糖尿病(DM)患者發(fā)生腦白質(zhì)疏松(LA)嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法本試驗選取了2014年的100例2型糖尿病并皮質(zhì)下血管性癡呆(SVD)患者，并對其進(jìn)行了進(jìn)餐后2 h血糖(2HPG)含量、空腹血糖(FPG)含量、低密度脂蛋白(LDL)含量、高密度脂蛋白(HDL)含量、總膽固醇(CHOL)含量、甘油三酯(TG)含量、糖化血紅蛋白(HbA1c)含量的檢查及頭顱磁共振檢查。運(yùn)用適當(dāng)?shù)姆椒?，將HbA1c水平相異的患者各項指標(biāo)進(jìn)行比較。比較PVH程度及DWMH程度相異組的各項指標(biāo)，并探究PVH程度及DWMH程度和其他因素間的相關(guān)性。結(jié)果患者的LA分?jǐn)?shù)和年齡及HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(r年齡=0.399，P<0.001；rHbA1c=0.461，P<0.001)。根據(jù)多重線性回歸分析的顯示可得LA分?jǐn)?shù)隨著年齡及HbA1c的升高而升高(P<0.05)。4組HbA1c水平相異的患者的LA分?jǐn)?shù)具有明顯差異(P<0.05)。PVH程度及DWMH程度和年齡、HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(r=0.359，P<0.001；r=0.461，P<0.001；r=0.313，P=0.002；r=0.362，P<0.001)。相異的PVH程度及DWMH程度的組間的卒中史患者比例有明顯差異(P<0.05)。將年齡因素校正后，得出PVH程度及DWMH程度和HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(rPVH=0.310，P=0.001；rDWMH=0.249，P=0.008)。結(jié)論血清中HbA1c的濃度對于衡量患有2型DM患者的LA程度(包括PVH及DWMH)具有極為重要的作用，且卒中史及年齡與2型DM患者的LA程度密切相關(guān)，而血脂水平與2型DM患者的LA程度關(guān)系并不密切。

糖尿??；腦白質(zhì)疏松；糖化血紅蛋白

中國為糖尿病(diabetes mellitus，DM)的高發(fā)國家，有全世界最高的糖尿病發(fā)病率[1]。而隨著中國人口老齡化的加重，使得老年人中高發(fā)的2型糖尿病的患病比例逐年加大，引發(fā)了全社會的重視。而其所引發(fā)的代謝紊亂及血管病變等并發(fā)癥亦引發(fā)了越來越廣的關(guān)注。2型糖尿病和腦小血管病變具有密切關(guān)系，據(jù)磁共振顯示，其是誘發(fā)腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)的關(guān)鍵影響因素[2]。而腦蛋白質(zhì)疏松情況的發(fā)生與腦小血管病變具有緊密關(guān)系，其可引發(fā)癡呆、卒中甚至死亡，并與人的認(rèn)知功能的障礙具有重要聯(lián)系[3-4]。然而目前并沒有根治LA的有效方法，只能夠延緩其惡化過程。據(jù)調(diào)查，目前對于能夠簡單反應(yīng)腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的指標(biāo)報道甚少。腦小血管病變的典型病變之一為皮質(zhì)下血管性癡呆(subcortical vascular dementia，SVD)[5]。SVD為由白質(zhì)、皮質(zhì)下腔梗及深部皮質(zhì)損傷所致的血管性癡呆，影像學(xué)顯示其常有大量的LA[6]。本試驗選取2014年的100例2型糖尿病及皮質(zhì)下血管性癡呆患者的相關(guān)病歷資料，并分析比較2型糖尿病及腦白質(zhì)疏松的關(guān)系，豐富提供臨床治療腦白質(zhì)疏松的相關(guān)資料。

1　資料與方法

1.1一般資料本實驗選取了2014年的100例2型糖尿病及皮質(zhì)下血管性癡呆患者，入選標(biāo)準(zhǔn)如下：參考2010年美國DM協(xié)會對于DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)選取有2型DM史或在入院診斷后新發(fā)現(xiàn)患有2型DM的患者；且選取的患者SVD需符合Erkinjuntti的診斷標(biāo)準(zhǔn)。并且需要排除患有多發(fā)性硬化、特異性腦白質(zhì)疾病、腦腫瘤、常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)、蛛網(wǎng)膜下腔出血后梗阻性腦積水及阿爾茨海默病等白質(zhì)變性病患者。100例2型糖尿病及皮質(zhì)下血管性癡呆患者男56例，女44例，年齡(69.8±10.2)歲，糖尿病病程1～5 a，空腹血糖(6.8±2.7)mmol/L，飯后2 h血糖(12.1±4.3)mmol/L，舒張壓(83.0±11.9)mmHg，收縮壓(152.0±16.9)mmHg，總膽固醇(4.9±1.4)mmol/L，甘油三酯(2.0±1.5)mmol/L，腦卒中病史48例，冠心病病史23例，高血脂病史76例，高血壓病史52例，吸煙史20例，糖化血紅蛋白(7.2±1.3)%，腦白質(zhì)疏松分?jǐn)?shù)18.2±7.9，低密度脂蛋白(3.4±0.9)mmol/L，高密度脂蛋白(1.2±0.2)mmol/L。

1.2基本信息及評估根據(jù)患者的病歷資料，經(jīng)由內(nèi)科專家醫(yī)師對患者們的詳細(xì)詢問病史和基本情況并做相關(guān)的身體檢查以得到患者的基本信息：年齡、性別、冠心病史、高血壓史、卒中史、高脂血癥史及吸煙史。統(tǒng)一在入選后第2天對參與試驗的患者采取靜脈抽血以實驗室檢查。參與試驗的患者全部進(jìn)行了空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin Alc，HbAlc)及頭顱磁共振檢查。93名患者測定了進(jìn)餐后2 h血糖(2 hours blood glucose after meals，2HPG)含量。97例患者分別測定了低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)含量及高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)含量。98例患者測定了總膽固醇(total cholesterol，CHOL)含量及甘油三酯(triglyceride，TG)含量。

利用高壓液相色譜法測定血清HbA1c水平(系數(shù)差異<1%)，利用全自動生化儀進(jìn)行其余血液指標(biāo)的化驗。將有高血壓病史并且正在服用相關(guān)降壓藥或者剛確診為高血壓病定義為高血壓史。將有心肌梗死及心絞痛病史定義為冠心病史。將由腦血管因素所引發(fā)的急性局灶神經(jīng)功能缺失定義為卒中史。將TG>1.7 mmol/L、HDL<0.90 mmol/L、LDL>3.65 mmol/L且CHOL>5.72 mmol/L定義為高脂血癥病史。并將每天吸煙≥10支，吸煙年數(shù)≥7 a，目前中斷吸煙時間<3個月定義為吸煙。將血清HbA1c含量(%)分為4組，分別為>8.0、7.1～8.0、6.1～7.0、≤6.0。

1.3影像學(xué)資料本次試驗所選取的患者均在入選后的48 h內(nèi)接受頭顱磁共振檢查。所有患者均在軸位DWI、FLAIR、T1WI、T2WI及矢狀面T2進(jìn)行加權(quán)像序列掃描。層距為1 mm，層厚為5 mm，總計掃描22層。LA為MRI圖像中的腦白質(zhì)高信號影，在磁共振影像上，DWI加權(quán)像為等信號，T1加權(quán)像為低信號，T2、T2FLAIR加權(quán)為高信號。并對腦室周圍及皮質(zhì)下的白質(zhì)的疏松嚴(yán)重程度來進(jìn)行分級處理。

腦室周圍白質(zhì)高信號影(periventricular hyperintense，PVH)分級如下：3級：腦室周圍的白質(zhì)形狀不規(guī)則并有些蔓延到了深部白質(zhì)；2級：腦室周圍的白質(zhì)異常，且如同富有光澤的暈圈一樣；1級：腦室周圍白質(zhì)像細(xì)鉛筆或帽子樣呈現(xiàn)異常的狀態(tài)；0級：腦室周圍白質(zhì)并無異常。皮質(zhì)下白質(zhì)高信號影(deep white matter hyperintense signals，DWMH)分級如下：3級：大量皮質(zhì)下白質(zhì)異常且呈大片融合狀態(tài)；2級：皮質(zhì)下的白質(zhì)異常，并且開始出現(xiàn)融合現(xiàn)象；1級：皮質(zhì)下的白質(zhì)異常，且呈點狀；0級：皮質(zhì)下白質(zhì)并無異常。對于MRI所顯示的腦白質(zhì)高信號影運(yùn)用半定量方法來進(jìn)行量化。分每側(cè)的大腦半球為五個區(qū)域：頂葉半卵圓中心、額葉半卵圓中心、側(cè)腦室枕角周圍、圍繞側(cè)腦室中心及體部的區(qū)域及側(cè)腦室額角周圍。LA為MRI T2的加權(quán)成像所顯示的高信號白質(zhì)。按LA所占該區(qū)腦白質(zhì)的百分比進(jìn)行計分制：4分：LA占該區(qū)腦白質(zhì)大于75%的總體積；3分：LA占該區(qū)腦白質(zhì)51%～75%的總體積；2分：LA占該區(qū)腦白質(zhì)25%～50%的總體積；1分：LA占該區(qū)腦白質(zhì)小于25%的總體積；0分：無LA。兩側(cè)大腦半球的LA累計分?jǐn)?shù)為0～40分。由具有豐富判斷MRI影像經(jīng)驗的放射科醫(yī)師及神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行患者的MRI腦室周圍白質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的疏松程度分級，并得出LA分?jǐn)?shù)。并在1個月后重復(fù)測量LA分?jǐn)?shù)，最終將2次測量結(jié)果的平均值當(dāng)作患者的LA分?jǐn)?shù)。

2　結(jié)果

2.1分析影響100例患者LA分?jǐn)?shù)的因素本次試驗中的100例患者的基本資料見表1。通過相關(guān)性分析可得患者的LA分?jǐn)?shù)和年齡及HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(r年齡=0.399，P<0.001；rHbA1c=0.461，P<0.001)?；颊週A分?jǐn)?shù)隨年齡及HbA1c的升高而升高。據(jù)相關(guān)顯示得LA分?jǐn)?shù)和TG、DM年數(shù)、LDL、HDL、2HPG、FPG及CHOL均不具有相關(guān)性。見表1。而根據(jù)多重線性回歸分析的顯示可得LA分?jǐn)?shù)隨著年齡及HbA1c的升高而升高。見表2。

2.24組HbA1c水平相異的患者臨床指標(biāo)比較4組HbA1c水平相異患者的LA分?jǐn)?shù)具有明顯差異(均P<0.001)。且LA分?jǐn)?shù)隨著HbA1c的升高而升高。4組間的年齡、性別、心臟病史、DBP、SBP、吸煙史、卒中史、高血脂史及高血壓史的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表1　100例患者的LA分?jǐn)?shù)與年齡、血糖濃度等的相關(guān)性分析

表2　利用多重線性回歸分析年齡、糖化血紅蛋白與LA分?jǐn)?shù)的關(guān)系

表3　100例患者的LA分?jǐn)?shù)與年齡、血糖濃度等的相關(guān)性分析

注：2組間蛋白質(zhì)疏松分?jǐn)?shù)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)

2.3分析PVH程度及DWMH程度與其他因素的相關(guān)性PHV程度及DWMH程度和年齡、HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(r=0.359，P<0.001；r=0.461，P<0.001；r=0.313，P=0.002；r=0.362，P<0.001)。PVH程度及DWMH程度隨著HbA1c的升高而升高且PVH程度及DWMH程度隨著年齡的增加而增加。見表4及表5。而相異的PVH程度及DWMH程度的組間卒中史患者比例有明顯差異(P<0.05)。但心臟病史、高血壓史、性別、高血脂史及吸煙史患者的比例差異不明顯(P>0.05)。見表6及表7。將年齡因素使用偏相關(guān)分析進(jìn)行校正，得出PVH程度及DWMH程度和HbA1c具有正相關(guān)關(guān)系(rPVH=0.310，P=0.001；rDWMH=0.249，P=0.008)。

表4　腦室周圍白質(zhì)高信號與年齡、血糖濃度等的相關(guān)性分析

表5　皮下白質(zhì)高信號與年齡、血糖濃度等的相關(guān)性分析

表6　腦室周圍的白質(zhì)高信號影程度組間患者的臨床資料比較　[n(%)]

注：與1級相比，aP<0.05；與2級相比，bP<0.05

表7　皮質(zhì)下白質(zhì)高信號影程度組間患者的臨床資料比較　[n(%)]

注：與2級相比，cP<0.05

3　討論

DM改變了血腦屏障的通透性，致使機(jī)體發(fā)生內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，并且其所引發(fā)的慢性高血糖作用于機(jī)體的毛細(xì)血管組織，導(dǎo)致了機(jī)體局部的血流調(diào)節(jié)及新陳代謝障礙，最終引起了機(jī)體的腦小血管疾病[7]。而由DM所引發(fā)的大血管及微小血管病變的機(jī)制為高水平血糖含量及其所連帶的代謝綜合征致使血管內(nèi)皮發(fā)生功能異常[8]。通常利用磁共振波普分析法觀察血管細(xì)胞黏附因子及水溶性細(xì)胞間黏附分子含量增加等腦組織在慢性高血糖條件下的代謝變化情況。據(jù)研究顯示，腦白質(zhì)的損害與水溶性細(xì)胞間黏附分子的濃度關(guān)系密切[9]。臨床上，HbA1c、2HPG及FPG為主要用于評價血糖濃度高低的指標(biāo)。本次試驗將腦白質(zhì)的嚴(yán)重程度進(jìn)行分度，發(fā)現(xiàn)2HPG與FPG和腦白質(zhì)的嚴(yán)重程度并不具有相關(guān)性關(guān)系，而在利用兩種LA半定量方法的條件下，HbA1c和LA的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)關(guān)系。

由于2HPG及FPG表示在特定時間點時的血糖濃度水平，通常會受到檢測標(biāo)準(zhǔn)化、血糖在日間的波動及標(biāo)本處理方式的影響，并且2HPG會受到飯后胰島素峰值的延遲及胰島素的抵抗作用的影響[10]?？梢?HPG與FPG均受到各種不穩(wěn)定因素的影響。而HbA1c作為穩(wěn)定性較高的人體紅細(xì)胞內(nèi)血糖與血紅蛋白結(jié)合所得產(chǎn)物，具有不易受到驚嚇、受傷等應(yīng)激反應(yīng)時葡萄糖濃度變化的影響的優(yōu)點，可以較為準(zhǔn)確地反映患者近期內(nèi)(8～12周)的血糖水平[11]。現(xiàn)今，HbA1c的測量已經(jīng)成為國際上診斷和篩選糖尿病的重要工具。通常將其應(yīng)用于評估慢性高血糖水平。據(jù)最近的研究報告顯示，HbA1c水平與卒中及認(rèn)知功能障礙有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c和深部腦白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)及全腦白質(zhì)損傷分?jǐn)?shù)具有正相關(guān)關(guān)系[13]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，HbA1c與腦白質(zhì)高信號容積具有密切的關(guān)系。本次試驗中的所有患者均患有SVD，并亦反映出雙側(cè)的大腦LA的嚴(yán)重程度和HbA1c濃度具有正相關(guān)關(guān)系，且不受年齡因素的影響。將PVH及DWMH分級處理后比較分析得出HbA1c濃度和PVH及DWMH具有正相關(guān)關(guān)系，且亦不受年齡因素的影響。由此得出，血清中HbA1c的濃度對于衡量患有2型糖尿病且皮質(zhì)下血管性癡呆患者的腦白質(zhì)嚴(yán)重程度具有極為重要作用。

研究表明，LA的重點影響因素之一為老齡化。產(chǎn)生血腦屏障功能障礙及微血管出現(xiàn)病變現(xiàn)象在老年人群體中較為常見。而腦白質(zhì)損傷與機(jī)體出現(xiàn)血腦屏障功能障礙具有密切聯(lián)系[14]。而此現(xiàn)象均與患者年齡緊密相關(guān)。研究顯示，年齡和腦白質(zhì)的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)關(guān)系。這進(jìn)一步證明了之前的研究結(jié)果。且研究結(jié)果顯示，在將PVH與DWMH分級處理后，出現(xiàn)卒中史的比例隨著PVH及DWMH的增加而增加。由此說明卒中亦可影響LA的嚴(yán)重程度。由于患者體內(nèi)出現(xiàn)糖代謝障礙，2型DM的患者易出現(xiàn)血脂紊亂的現(xiàn)象。相關(guān)報道[15]可知，重度的白質(zhì)變化與高TG血癥具有一定關(guān)系。然而，血清中血脂的濃度會根據(jù)在入選前患者的運(yùn)動狀況及使用降脂藥物的狀況不同而發(fā)生改變，不能夠代表長時間的血脂濃度。所以LA嚴(yán)重程度與血清中血脂濃度的確切聯(lián)系需要進(jìn)一步的研究。

本次研究可得出結(jié)論，血清HbA1c的濃度對于衡量2型DM患者的LA程度(包括PVH及DWMH)具有極為重要的作用。并且卒中史及年齡與2型DM患者的LA程度密切相關(guān)，而血脂水平與2型DM患者的LA程度關(guān)系并不密切。

[1]Cloonan L，F(xiàn)itzpatrick KM，Kanakis AS，et al.Metabolic determinants of white matter hyperintensity burden in patients with ischemic stroke[J].Atherosclerosis，2015，240(1)：149-153.

[2]盧林捷，王瑞玨，孔令泉，等.無糖尿病病史的乳腺癌患者系統(tǒng)治療后糖耐量異常狀況研究[J].中國腫瘤臨床，2014，4(4)：250-253.

[3]Rozanski M，Richter TB，Grittner U，et al.Elevated Levels of Hemoglobin A1c Are Associated With Cerebral White Matter Disease in Patients With Stroke[J].Stroke，2014，45(4)：1 007-1 011.

[4]Feng C，Tan Y，Wu YF，et al.Leukoaraiosis Correlates with the Neurologic Deterioration after Small Subcortical Infarction[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23(6)：1 513-1 518.

[5]Gutierrez J，Marshall RS，Lazar RM.Indirect Measures of Arterial Stiffness and Cognitive Performance in Individuals Without Traditional Vascular Risk Factors or Disease[J].JAMA Neurol，2015，72(3)：131-134.

[6]Kwon HS，Kim YS，Park HH，et al.Increased VEGF and Decreased SDF-1α in Patients with Silent Brain Infarction are Associated with Better Prognosis After First-Ever Acute Lacunar Stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，4(25)：111-113.

[7]王倩倩，張靜，皮子鳳，等.在線微透析-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人參水提物對糖尿病腦病大鼠腦內(nèi)神經(jīng)活性物質(zhì)的影響[J].分析化學(xué)，2014，3(7)：997-1 001.

[8]Park JH，Ryoo S，Kim SJ，et al.Differential risk factors for lacunar stroke depending on the MRI (white and red) subtypes of microangiopathy[J].PloS One，2012，7(9)：e44 865.

[9]Tabara Y，Okada Y，Ohara M，et al.Association of Postural Instability With Asymptomatic Cerebrovascular Damage and Cognitive Decline The Japan Shimanami Health Promoting Program Study[J].Stroke，2015，46(1)：16-22.

[10]翟勵敏，李山，李海煒，等.兩種糖化血紅蛋白分析儀結(jié)果比對和偏倚評估[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，4(26)：3 503-3 504；3 505.

[11]Bryan RN，Bilello M，Davatzikos C，et al.Effect of diabetes on brain structure：the action to control cardiovascular risk in diabetes MR imaging baseline data[J].Radiology，2014，272(1)：210-216.

[12]Divers J，Hugenschmidt C，Sink KM，et al.Cerebral white matter hyperintensity in African Americans and European Americans with type 2 diabetes[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22(7)：e46-e52.

[13]王倩倩，張靜，皮子鳳，等.在線微透析-液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人參水提物對糖尿病腦病大鼠腦內(nèi)神經(jīng)活性物質(zhì)的影響[J].分析化學(xué)，2014，6(7)：997-1001.

[14]李飛，王貽坤，朱靈，等.基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識別的糖尿病無創(chuàng)風(fēng)險評估方法研究[J].光譜學(xué)與光譜分析，2014，3(5)：1 327-1 331.

[15]龐冉，趙晶，張允嶺，等.基于腦白質(zhì)疏松的血管源性輕度認(rèn)知障礙 DTI 研究[J].實用放射學(xué)雜志，2014，2(7)：1 071-1 074.

(收稿2015-06-03)

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A

1673-5110(2016)17-0043-04