何　敏，黃燕萍，廉國利，吳紅艷

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

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血液灌流治療兒童過敏性紫癜療效的Meta分析

何敏，黃燕萍，廉國利，吳紅艷

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710061)

目的評價(jià)血液灌流治療兒童過敏性紫癜的療效。方法檢索PubMed、Ovid、WebofScience、Embase、CochraneLibrary、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索，檢索時(shí)間均從建庫至2015年6月30日公開發(fā)表的血液灌流治療兒童過敏性紫癜的隨機(jī)對照試驗(yàn)或臨床對照實(shí)驗(yàn)，篩選符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，應(yīng)用Jadad評分法進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，使用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共7篇文獻(xiàn)納入研究，其中隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)6篇，臨床對照試驗(yàn)(CCT)1篇，研究對象共416例，其中血液灌流組216例，對照組200例。Meta分析結(jié)果顯示，血液灌流組與對照組縮短皮疹持續(xù)時(shí)間，其合并加權(quán)均數(shù)差(WMD)=-1.13(95%CI：-1.38～-0.87，P<0.00001)；縮短腹痛持續(xù)時(shí)間，其合并WMD=-1.23(95%CI：-1.46～-0.99，P<0.00001)；縮短關(guān)節(jié)腫痛持續(xù)時(shí)間，其合并WMD=-0.91(95%CI：-1.13～-0.70，P<0.00001)。結(jié)論血液灌流聯(lián)合藥物等支持治療能有效緩解兒童過敏性紫癜的臨床癥狀，但其療效需要大樣本、多中心、設(shè)計(jì)良好的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

過敏性紫癜；血液灌流；兒童；Meta分析

[Abstract]ObjectiveTosystematicallyevaluatetheeffectsofhemoperfusion(HP)ontreatmentofchildhoodHenoch-Sch?nleinpurpura(HSP).MethodsAssistedwithhandwork,acomprehensivesearchwasperformedinwebdatabases,includingPubMed,Ovid,WebofScience,EmbaseCochraneLibrary,ChineseBiologicalMedicineDatabase(CMB),NationalKnowledgeInfrastructure(CNKI)ofChina,ChongqingVIPDatabaseandWanfangDatabasefromtheverybeginningtillJune30, 2015.Literaturesofrandomizedcontrolledtrials(RCT)orclinicalcontrolledtrials(CCT)aboutHSPtreatedwithHPwereevaluatedaccordingtoJadadStandardandMeta-analysiswasperformedusingReviewManager5.0software.ResultsSixRCTandoneCCTwereincludedinthisstudywith416cases,ofwhich216caseswereinHPgroupand200caseswereincontrolgroup.Theweightedmeandifference(WMD)ofdurationofskinlesionswas-1.13 (95%CI: -1.38--0.87, P<0.00001),theWMDofdurationofabdominalpainwas-1.23 (95%CI:-1.46--0.99,P<0.00001),andthatofdurationofjointpainswas-0.91 (95%CI:-1.13--0.70,P<0.00001).ConclusionThesupportivetherapycombiningHPanddrugscanrelieveclinicalsymptomsofchildhoodHSPeffectively,butlargescale,multi-centeredandwell-designedRCTsareneededtofurtherconfirmtheconclusion.

[Keywords]Henoch-Sch?nleinpurpura(HSP);hemoperfusion(HP);children;Meta-analysis

過敏性紫癜(Henoch-Sch?nleinpurpura，HSP)是一種免疫球蛋白A(IgA)介導(dǎo)的全身性小血管炎，屬自身免疫性疾病。HSP臨床表現(xiàn)主要為特征性皮膚紫癜、腹痛、消化道出血、關(guān)節(jié)腫痛及腎臟損害，偶見顱內(nèi)出血、DIC等。紫癜性腎炎(henoch-sch?nleinpurpuranephritis，HSPN)是HSP最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是兒科最常見的繼發(fā)性腎小球疾病，腎臟受累的程度是決定其預(yù)后的主要因素[1]。HSP的傳統(tǒng)治療主要包括對癥處理以及清除致敏因素，但對重癥HSP往往不能迅速逆轉(zhuǎn)其病情。近年來國內(nèi)采用藥物治療聯(lián)合血液灌流(hemoperfusion，HP)治療兒童過敏性紫癜取得一定療效，但相關(guān)文獻(xiàn)較少，證據(jù)不足。本文通過循證醫(yī)學(xué)方法，對近年來國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步評價(jià)HP治療HSP的療效。

1材料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

1.1.1數(shù)據(jù)庫

PubMed，Ovid，WebofScience，Embase和CochraneLibrary，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)，中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均為建庫時(shí)間開始至2015年6月30日。

1.1.2檢索策略

中文檢索詞：過敏性紫癜，血液灌流，兒童，臨床療效，臨床觀察；英文檢索詞：Henoch-Sch?nleinpurpura/HSPorallergicpurpura，hemoperfusion，Henoch-Sch?nleinpurpuranephritis/HSPN。

1.1.3文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.3.1研究類型 國內(nèi)外已發(fā)表和未發(fā)表的有關(guān)HSP血液灌流治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial，RCT)和臨床對照試驗(yàn)(clinicalcontrolledtrials，CCT)，語種不限。

1.1.3.2研究對象 年齡0～16歲，性別、種族和教育程度不限，符合HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]。排除患有明顯心肺疾病、結(jié)締組織病、內(nèi)分泌代謝異常、原發(fā)性血小板減少性紫癜、凝血功能異常等出血性疾病。

1.1.3.3干預(yù)措施 血液灌流聯(lián)合藥物等常規(guī)治療為試驗(yàn)組；藥物等常規(guī)治療為對照組。

1.1.3.4結(jié)局變量或療效判定指標(biāo) 行血液灌流后皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)痛等臨床癥狀緩解使時(shí)間，血液灌流治療前后IgA、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)檢測指標(biāo)下降差值。

1.1.4文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①包括成人RCT；②重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)質(zhì)量嚴(yán)重偏倚的RCT或臨床對照試驗(yàn)；④計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料數(shù)據(jù)不明確；⑤文獻(xiàn)未設(shè)對照組；⑥治療組除血液灌流外同時(shí)使用其他血液凈化方法。

1.2方法

1.2.1資料提取

參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦方法編制資料提取表，由2名研究者獨(dú)立提取資料，交叉核對，有不一致觀點(diǎn)通過討論解決。提取資料包括：①文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名等；②納入文獻(xiàn)研究對象的基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量證據(jù)水平按Jadad量表進(jìn)行評價(jià)，描述隨機(jī)分配方法、隨機(jī)分配隱藏、盲法、盲法方案、有無失訪或退出，是否采用意向性分析等方面，每個(gè)方面1分，得分≥3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，<3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.2.3偏倚狀況分析

用漏斗圖檢驗(yàn)是否有發(fā)表偏倚。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.0進(jìn)行Meta分析。對于計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)指標(biāo)選取相對危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示臨床療效指標(biāo)。判斷異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)，P≥0.1認(rèn)為研究間效應(yīng)量相同，無異質(zhì)性；P<0.1認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性。當(dāng)研究間不存在異質(zhì)性時(shí)以固定效應(yīng)模型(mantelhaenszel法)進(jìn)行描述，如存在異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonianandLaird法)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般情況

按制定的檢索策略，共檢出HSP應(yīng)用常規(guī)治療聯(lián)合血液灌流治療的文獻(xiàn)共20篇，其中西文1篇(英文文獻(xiàn))，中文19篇，經(jīng)閱讀標(biāo)題、摘要或全文，最后篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有7篇中文文獻(xiàn)，其中RCT6篇，CCT1篇，具體內(nèi)容見表1。

表1　納入7篇文獻(xiàn)相關(guān)信息

2.2研究對象

共納入了416例研究對象，其中HP治療組216例，對照組200例，平均研究對象樣本量59.4例(23～136例)。

2.3文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

①隨機(jī)方法：6篇文獻(xiàn)有“隨機(jī)”字樣，其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字法，其余無具體隨機(jī)方法；②分配方案隱藏及依從性：均未描述；③盲法：僅1篇文獻(xiàn)采用盲法；④基線情況：除2篇未交代，5篇提到基線相似性，試驗(yàn)組/對照組可比性的說明不充分；⑤失訪或退出：均未提及。采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對每篇文章的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，均低于3分，屬低質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4干預(yù)措施

7篇文獻(xiàn)中試驗(yàn)組均行血液灌流治療2～2.5h，連續(xù)治療2～3d，其中1篇采用隔日療法。對照組采用抗過敏、抗凝、解痙、激素抗炎等藥物治療。

2.5Meta分析結(jié)果

2.5.1皮疹消退時(shí)間的Meta分析

6篇文獻(xiàn)提供皮疹消退時(shí)間均為計(jì)量資料，提取歸納數(shù)據(jù)，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weightedmeandifference，WMD)及其95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：I2=22%，P=0.27，χ2=6.44，df=5，表明納入研究沒有異質(zhì)性，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并WMD=-1.13，95%CI：-1.38～-0.87?？傮w效應(yīng)檢驗(yàn)，Z=8.70，P<0.00001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。森林圖位于中線左側(cè)，HP組比常規(guī)治療組縮短皮疹持續(xù)時(shí)間。

每個(gè)圓點(diǎn)代表一項(xiàng)隨機(jī)或臨床對照研究，圓點(diǎn)與中央的垂線的垂直距離代表各研究偏倚大小，上述6項(xiàng)研究呈非對稱分布，可能存在發(fā)表偏倚，見圖2。

圖1HP組與對照組皮疹消退時(shí)間(d)的森林圖

Fig.1Forestplotofdisappearingtime(d)ofskinlesionsinHPgroupandcontrolgroup

圖2　6項(xiàng)研究發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.5.2腹痛緩解時(shí)間的Meta分析

6篇文獻(xiàn)提供腹痛緩解時(shí)間均為計(jì)量資料，提取歸納數(shù)據(jù)，計(jì)算WMD及其95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：I2=56%，P=0.04，有異質(zhì)性，去除樣本量較小的文獻(xiàn)[張建]后異質(zhì)性檢驗(yàn)示：I2=35%，P=0.19，χ2=6.14，df=4，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并WMD=-1.23，95%CI：-1.46～-0.99?？傮w效應(yīng)檢驗(yàn)，Z=10.11，P<0.00001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。森林圖位于中線左側(cè)，HP組比常規(guī)治療組縮短腹痛時(shí)間。

圖3HP組與對照組腹痛緩解時(shí)間(d)的森林圖

Fig.3Forestplotofrelievingtime(d)ofabdominalpaininHPgroupandcontrolgroup

2.5.3關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間計(jì)量資料的Meta分析

4篇文獻(xiàn)提供關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間均為計(jì)量資料，提取歸納數(shù)據(jù)，計(jì)算WMD及其95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)示：I2=25%，P=0.26，χ2=3.98，df=3，同質(zhì)性好，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，合并WMD=-0.91，95%CI：-1.13～-0.70。總體效應(yīng)檢驗(yàn)，Z=8.27，P<0.00001，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。森林圖位于中線左側(cè)，HP組比常規(guī)治療組縮短關(guān)節(jié)腫痛時(shí)間。

圖4HP組與對照組關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間(d)的森林圖

Fig.4Forestplotoftherelievingtime(d)ofjointpainsinHPgroupandcontrolgroup

2.5.4血IgA、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等檢測值異質(zhì)性檢驗(yàn)

血IgA、IL-6、TNF-α等檢測值異質(zhì)性檢驗(yàn)I2均大于75%，P值均小于0.1，存在明顯異質(zhì)性，不能進(jìn)行合并分析。

3討論

3.1兒童過敏性紫癜特征

HSP為兒童常見病，好發(fā)于3～14歲，發(fā)病季節(jié)以每年9月至次年3月為高峰。國外報(bào)道發(fā)病率為(10～30)/10萬[12]，我國一項(xiàng)多中心調(diào)查結(jié)果顯示73.4%患兒為起病4周內(nèi)出現(xiàn)腎損害，96.7%患兒為起病6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎損害[13]。HSP發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為IgA免疫復(fù)合物介導(dǎo)的系統(tǒng)性血管炎是HSP的基本特征[14-15]，Th1、Th2細(xì)胞平衡異常和體液免疫功能紊亂發(fā)揮著關(guān)鍵作用[16]。HSP的臨床癥狀表現(xiàn)主要為皮膚紫癜、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛、腎臟損害等，嚴(yán)重者表現(xiàn)為皮膚出血、壞死，消化道出血，肉眼血尿及蛋白尿等。在兒童泌尿系統(tǒng)疾病中HSPN的發(fā)病率僅次于腎病綜合征和急性腎小球腎炎，約2%的HSPN患兒會發(fā)展成終末期腎病[17]。HSP的治療目前尚無清除HSP免疫復(fù)合物和炎性因子的有效藥物，激素及免疫抑制劑雖可抑制其產(chǎn)生，但起效時(shí)間緩慢，不能迅速發(fā)揮作用。

3.2血液灌流療效

近年來，國內(nèi)采用血液灌流治療兒童重癥HSP的研究逐漸增多，文獻(xiàn)報(bào)道HP可迅速清除體內(nèi)過多的炎性介質(zhì)，使病情快速緩解。郭妍南等[18]報(bào)道HP組較對照組可顯著減輕臨床癥狀，減少復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后癥狀體征較輕，藥物治療緩解快，同時(shí)患兒血lgA、TNF-a、IL-1β、IL-6水平HP組較對照組明顯下降。Chen等[19]研究提示HP組腹痛及關(guān)節(jié)痛癥狀較對照組明顯好轉(zhuǎn)，血清IgA、IL-6、TNF-α水平明顯下降，但兩組復(fù)發(fā)情況無差異。血液灌流的基本原理是通過吸附劑樹脂的強(qiáng)大吸附作用進(jìn)行血液吸附，清除抗體及免疫復(fù)合物，降低炎癥介質(zhì)對血管的損害[20]。本文中圖表1、3、4提示血液灌流組皮疹、腹痛、關(guān)節(jié)腫痛緩解時(shí)間較對照明顯縮短，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與血液灌流能能快速降低血液中各種炎性介質(zhì)的水平有關(guān)，故HP治療較對照組能顯著改善臨床癥狀，縮短病程。但本文納入評價(jià)的研究中，血清IgA、IL-6、TNF-α等檢測值存在明顯異質(zhì)性，可能與血液灌流方案、檢測方法、檢測時(shí)間、試劑不同等造成系統(tǒng)誤差有關(guān)，因此不能進(jìn)行合并評價(jià)。

3.3本文局限性

本文同時(shí)存在以下局限性：①納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量較差，納入的7篇文獻(xiàn)，均未提及分配隱藏，只有2篇文獻(xiàn)說明隨機(jī)具體的方法，1篇提及“雙盲”，因此隨機(jī)的可靠性難以判定。在基線情況方面，7篇納入的文獻(xiàn)中，有2篇未提供兩組資料的年齡、性別、臨床癥狀、病程長短等是否有差異，敘述兩組資料具有可比性缺乏可信度。納入的RCT均無隨訪，無法評估其腎損害的遠(yuǎn)期療效。其中有1篇文獻(xiàn)納入的試驗(yàn)按照病人或家屬的意愿分組，存在選擇偏倚；②從漏斗圖可看出本研究存在發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚對系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果的真實(shí)性和可靠性有很大影響，特別是納入研究以小樣本為主時(shí)，可使系統(tǒng)評價(jià)的效應(yīng)合并值被高估；③本系統(tǒng)評價(jià)未檢索到其他語種的RCT，可能造成分布偏倚；④納入研究數(shù)量少，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，論證強(qiáng)度受到影響。

綜上所述，Meta分析結(jié)果顯示血液灌流可明顯緩解HSP患者的臨床癥狀，但由于納入研究質(zhì)量普遍較低，降低了上述結(jié)論的可靠性，可能存在一定的偏倚，因此需設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：肖延風(fēng)]

Effects of hemoperfusion on treatment of childhood Henoch-Sch?nlein purpura: a Meta-analysis

HE Min, HUANG Yan-ping, LIAN Guo-li, WU Hong-yan

(Department of Pediatrics, First Affiliated Hospital of Medical College, Xi’an Jiaotong University, Shaanxi Xi’an 710061, China)

2015-07-22

何敏(1979-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事小兒腎臟及免疫學(xué)疾病的臨床診治及研究。

黃燕萍，教授/主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.004

R725

A

1673-5293(2016)01-0010-04