柯　懷，　李向農(nóng)

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論著

碘125粒子植入術(shù)聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌

柯懷，李向農(nóng)

目的探討碘125粒子植入術(shù)聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法將棗莊市腫瘤醫(yī)院2010年6月至2015年6月期間收治的120例原發(fā)性肝癌隨機(jī)分成兩組,均行碘125粒子植入治療,其中60例于術(shù)后加用去甲斑蝥酸鈉靜脈滴注14 d,作為治療組；另60例患者術(shù)后常規(guī)對(duì)癥支持治療,作為對(duì)照組。隨訪1～60個(gè)月。術(shù)后30、60 d分別檢測(cè)兩組患者各項(xiàng)生化、免疫指標(biāo)。結(jié)果治療組臨床緩解率高,血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、甲胎蛋白(AFP)降低顯著，肝功能明顯改善，T淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8檢測(cè)指標(biāo)高于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論碘125粒子植入術(shù)聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌，臨床療效顯著，值得進(jìn)一步研究。

碘125；碘放射性同位素；原發(fā)性肝癌；去甲斑蝥酸鈉；治療

原發(fā)性肝癌因起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，而且受腫瘤組織類(lèi)型、瘤體大小、肝腎功能、血管侵犯等諸多因素的影響,僅有20%左右的患者有機(jī)會(huì)獲得手術(shù)切除[1-2]。隨

著科技的進(jìn)步，目前各種非手術(shù)治療方法在肝癌的多學(xué)科綜合治療中起到了日益重要的作用[3]。本研究采用碘125粒子植入聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2010年6月至2015年6月山東省棗莊市腫瘤醫(yī)院腫瘤外科收治的符合入組條件的原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象，共120例。所有病例均經(jīng)皮肝穿刺活檢病理學(xué)確診。將120例患者按照抓鬮法隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組各60例。

1.2病例入選標(biāo)準(zhǔn)(1)患者全身情況差,不能耐受手術(shù)治療或者不愿接受手術(shù)治療；(2)病灶鄰近肝門(mén)部血管或膽管等重要結(jié)構(gòu)；(3)無(wú)肝臟外的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)獲取知情同意，簽署知情同意書(shū)；(5)KPS(Karnofsky)評(píng)定分≥70分；(6)Child-Pugh評(píng)分分級(jí)為A級(jí)或者B級(jí)；(7)年齡17～82歲；(8)按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(2009)分期標(biāo)準(zhǔn),腫瘤分期為Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期；(9)腫瘤直徑2.5～16.0 cm。120例患者具體臨床資料見(jiàn)表1，兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3儀器設(shè)備18G專(zhuān)用粒子植入針、探針、防護(hù)設(shè)備及GE Light Speed QX/iCT 穿刺定位系統(tǒng)。碘125粒子由上海欣科醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),籽源長(zhǎng)度(4.5±0.5)mm,外徑為(0.8±0.05)mm,半衰期60.1 d,放射性活度78.44 mci。流式細(xì)胞儀由美國(guó)BD公司生產(chǎn),型號(hào)FACSCalibur。HGGR-2000放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng) (TPS)平臺(tái)由珠海和佳公司生產(chǎn)。

1.4治療方法所有患者均行上腹部CT平掃及增強(qiáng)掃描,將圖片輸入粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS),制定碘125粒子植入治療計(jì)劃。常規(guī)消毒,鋪無(wú)菌巾,5%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉。囑患者屏氣,CT引導(dǎo)下進(jìn)針至靶點(diǎn),掃描確認(rèn),依次植入若干支植入針,再次掃描確認(rèn)。邊退針邊間隔0.5～1.0 cm植入碘125粒子,植入完畢再次CT掃描觀察植入效果。兩組患者術(shù)后均常規(guī)行保肝、鎮(zhèn)痛等對(duì)癥治療。治療組將去甲斑蝥酸鈉20 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 ml中,靜脈滴注，1次/d,連續(xù)給藥14 d。

1.5觀察指標(biāo)(1)碘125粒子植入術(shù)前后肝功能指標(biāo)、Child-pugh分級(jí)。(2)血清AFP、VEGF、T淋巴亞群檢測(cè)指標(biāo)(CD4、CD8)治療前后的變化。(3)治療后6個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，測(cè)量可見(jiàn)病灶直徑。療效判定按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)：完全緩解(CR)，腫瘤消失；部分緩解(PR)，腫瘤縮小，較前至少減少30%；病變進(jìn)展(PD)，腫瘤較前增加20%,或者出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶；病變穩(wěn)定(SD)，介于PD和PR之間。(4)疼痛緩解情況。(5)穿刺點(diǎn)有無(wú)出血、膽瘺、胰瘺、小腸瘺，以及碘125粒子遷移其他臟器等并發(fā)癥。(6)不良事件和不良反應(yīng)。(7)總生存期及中位生存期。

1.6隨訪兩組患者均通過(guò)電話、門(mén)診復(fù)查等形式隨訪，隨訪時(shí)間截至2015年6月30日。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療前后血白細(xì)胞的變化分別于治療前1 d、治療后30 d，查血分析。結(jié)果顯示：治療后30 d，治療組有3例白細(xì)胞與治療前相比降低，正常52例，升高5例；對(duì)照組有18例白細(xì)胞降低，正常41例，升高1例。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-14.68，P<0.05)。

2.2兩組患者疼痛緩解情況治療組完全緩解35例、部分緩解12例、輕度緩解13例；對(duì)照組完全緩解34例、部分緩解16例、輕度緩解10例。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-0.98，P>0.05)。

2.3兩組患者肝功能、AFP治療前后變化對(duì)兩組治療前、治療后30 d。60 d的血清ALT、AST、STB、AFP指標(biāo)比較發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組和治療組治療后30 d。60 d同組比較，治療后各檢測(cè)指標(biāo)均有不同程度下降(P<0.05)。組間比較顯示，治療組優(yōu)于同時(shí)期對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2　兩組患者肝功能、AFP治療前后的變化±s)

注：同組治療前比較，P<0.05；*#與同組治療后30 d、60 d比較，P<0.05；*#△治療組與對(duì)照組同期比較，P<0.05。

2.4兩組患者治療前后血清VEGF濃度變化的比較治療組血清VEGF較對(duì)照組同期檢測(cè)值明顯下降，兩組檢測(cè)結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表3　兩組治療前后血清VEGF濃度比較單位：pg/ml

2.5兩組治療前后T細(xì)胞淋巴亞群變化比較(表4)治療組治療后60 d淋巴細(xì)胞亞群CD4、CD8細(xì)胞數(shù)百分比明顯高于對(duì)照組同時(shí)期百分比，治療組治療前后T淋巴亞群檢測(cè)結(jié)果顯示治療后T淋巴亞群所占百分比較治療前明顯增高，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4　兩組治療前與治療后60 d T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞數(shù)百分比的變化(%)

注：*CD4檢測(cè)百分比與同組治療前比較，P<0.05；△CD8檢測(cè)百分比與同組治療前測(cè)得值比較，P<0.05。

2.6兩組治療后近期臨床療效觀察治療后6個(gè)月復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，測(cè)量可見(jiàn)病灶直徑，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。治療組：CR 32例，PR 15例，SD 7例，PD 6例；對(duì)照組：CR 26例，PR 11例，SD 8例，PD 15例。治療組的臨床緩解率為89.99%，對(duì)照組為75.12%，治療組臨床緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.68，P<0.05)。

2.7兩組治療后不良反應(yīng)比較(表5)治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.42，P>0.05)。

表5　兩組治療后不良反應(yīng)比較

2.8兩組患者生存曲線比較(圖1)兩組隨訪時(shí)間1～60個(gè)月，隨訪率100%。治療組中位生存期23個(gè)月，對(duì)照組中位生存期19個(gè)月。兩組中位生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.29，P<0.05)。

圖1　兩組患者生存曲線比較

3　討論

碘125粒子植入術(shù)治療原發(fā)性肝癌具有創(chuàng)傷小,靶區(qū)劑量分布均勻,對(duì)周?chē)＝M織損傷小的特點(diǎn),能夠提高病變的局部控制率和患者的生存率,可以有效改善患者的生活質(zhì)量,在肝癌的非手術(shù)治療中具有重要地位[4-5]。但是相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道單純的碘125粒子植入術(shù)患者大都容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)率高，外周粒細(xì)胞減少等弊端。這與腫瘤具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管再生的能力，促進(jìn)血管生成因子的產(chǎn)生以及碘125放射粒子γ射線的骨髓抑制等有關(guān)[4-8]。去甲斑蝥酸鈉可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡,使細(xì)胞生長(zhǎng)阻斷在G2+M期，能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能,能抑制白細(xì)胞介素-8的分泌,減少新生血管生成,抑制腫瘤轉(zhuǎn)移,而且還能促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞成熟、分化，以及邊緣池粒細(xì)胞的釋放，從而起到升白細(xì)胞的作用[9-10]。

本研究采用碘125粒子植入聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌，結(jié)果顯示治療組腫瘤近期緩解率達(dá)到89.99%，明顯高于對(duì)照組的75.12%(P<0.05)。從患者治療前后血清VEGF的變化也可以看出，治療組治療后60 d血清VEGF測(cè)得值較同時(shí)期對(duì)照組血清VEGF明顯下降；同組比較，治療組治

療后60 d比治療前VEGF測(cè)得值明顯降低(P<0.05)，這也進(jìn)一步證明了去甲斑蝥酸鈉酸鈉可以抑制肝癌組織血管增生，與碘125植入術(shù)聯(lián)合治療有協(xié)同作用?；颊咧委熐昂骉淋巴亞群檢測(cè)顯示，治療組經(jīng)碘125植入術(shù)后靜脈使用去甲斑蝥酸鈉治療，能有效增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力。對(duì)患者肝功能、骨髓抑制也有一定程度的改善作用，而且未發(fā)現(xiàn)碘125粒子植入術(shù)聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉的治療方案能增加患者治療后的不良反應(yīng)，對(duì)于患者遠(yuǎn)期治療效果如中位生存期、總生存期也有不同程度的提高。

綜上所述，碘125粒子植入聯(lián)合去甲斑蝥酸鈉治療原發(fā)性肝癌是一種安全有效的治療方案,值得在臨床中推廣和進(jìn)一步研究。

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The clinical study of iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate in the treatment of primary liver cancer

KEHuai1，LIXiangnong2.

(1.DepartmentofSurgery,YangxinCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine，Huangshi435000，China；2.DepartmentofSurgery,TheAffiliatedHospitalofXuzhouMedicalCollege，Xuzhou221002，China)

LIXiangnong,E-mail:xnli2002@aliyun.com

Objective To observe the clinical therapeutic effects of iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate in the treatment of primary liver cancer. Methods120 cases of hepatocellular carcinoma were randomly divided into two groups and underwent iodine-125 seed implantation, 60 patients were given disodium norcantharidate 20 mg/d and treated 14 days, as the treatment group; other 60 cases of postoperative routine symptomatic and supportive treatment, as the control group .With 1-60 month follow-up. All patients were detected with biochemical, immunological indicators respectively in 30 days and 60 days after operation. ResultsThe clinical remission rate, serum VEGF concentration was significantly lower, AFP significantly reduced ,liver function improved significantly, T lymphocyte subsets group CD4, CD8 detection index higher, the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionIn the iodine-125 seed implantation combined with disodium norcantharidate treatment of primary liver cancer, the clinical effect is significant and worth futher studying.

Iodine-125；Iodine radioisotopes；Primary hepatic carcinoma;Disodium norcantharidate;Treatment

435000湖北黃石，陽(yáng)新縣中醫(yī)醫(yī)院普外科(柯懷)； 221002江蘇徐州，徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 普外科(李向農(nóng))

柯懷，男，研究生在讀，副主任醫(yī)師，研究方向：肝膽胰外科，E-mail：13376373759@189.cn

李向農(nóng)，男，博士，主任醫(yī)師，教授，研究方向：肝膽胰外科，E-mail:xnli2002@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2016.03.008

1674-4136(2016)03-0173-04

2015-12-25][本文編輯：欽嫣]