崔　玲，王　麗，張玉林

(1.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院四病區(qū)，新鄉(xiāng)　453000；2.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院二病區(qū)，新鄉(xiāng)　453000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京　100069)

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多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯對拉米夫定耐藥乙型肝炎的療效

崔玲1，王麗2，張玉林3

(1.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院四病區(qū)，新鄉(xiāng)453000；2.新鄉(xiāng)市傳染病醫(yī)院二病區(qū)，新鄉(xiāng)453000；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心，北京市肝病研究所，北京100069)

目的 探討阿德福韋酯聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿對耐拉米夫定慢性乙型肝炎的療效及其安全性。方法選取醫(yī)院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者120例，隨機(jī)分為治療組與對照組，治療組給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯，對照組單純給予阿德福韋酯。對比2組患者治療前后肝功能變化、HBVDNA及HBeAg陽性患者陰轉(zhuǎn)率，并在治療后對2組患者耐藥基因的變異率及不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行對比。結(jié)果與治療前比較，治療組與對照組患者的肝功能指標(biāo)ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高。與對照組比較，治療組肝功能指標(biāo)水平改善更顯著；治療組HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低(P<0.05)；治療組出現(xiàn)1例(1.67%)乏力，對照組出現(xiàn)2例(3.33%)肌酸酶升高。結(jié)論多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高。

多烯磷脂酰膽堿；阿德福韋酯；慢性乙型肝炎；耐藥；臨床療效

慢性乙型肝炎是進(jìn)展性和持續(xù)性的感染性疾病，拉米夫定的上市，使得乙型肝炎患者的生化學(xué)和病毒學(xué)在一定程度上得到控制[1-2]。但是隨著拉米夫定的廣泛應(yīng)用，乙型肝炎病毒對拉米夫定的耐藥率逐年升高，一些對拉米夫定耐藥的乙型肝炎患者因得不到控制而病情加重，甚至發(fā)展到重型肝炎[3]。本研究旨在探討多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的臨床療效及其安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料在2011年4月～2015年8月我院收治的拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者中，選取120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；接受8個月以上拉米夫定治療，在治療的過程中確定為HBVDNA≥1×105拷貝/mL和YMDD變異。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他肝臟疾病的患者；伴有人類免疫缺陷病毒的患者；哺乳期或者妊娠期的患者。120例患者應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各60例。治療組男37例，女23例，年齡24～62歲，平均年齡42.5±9.7歲；對照組男32例，女28例，年齡25～60歲，平均年齡40.8±8.6歲。2組患者年齡、性別對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法根據(jù)2組患者的情況給予降酶、保肝、預(yù)防并發(fā)癥及退黃等對癥治療。治療組患者給予多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療，口服多烯磷脂酰膽堿456mg(賽諾菲安萬特北京制藥有限公司)，規(guī)格：228mg，1日1次，同時服用阿德福韋酯10mg(葛蘭素史克(天津)有限公司)，規(guī)格：10mg，1日1次，對照組患者單純給予阿德福韋酯進(jìn)行治療，方法同治療組。2組患者的治療療程至少48周。

1.3觀察指標(biāo)治療前后檢測2組患者血漿HBVDNA、肝功能指標(biāo)(ALT、TBil、ALB、PTA)和HBeAg陰轉(zhuǎn)率。在治療48周后檢測患者的基因耐藥情況。其中HBVDNA的檢測應(yīng)用熒光定量PCR法，肝功能檢測應(yīng)用Au2700 全自動生化儀及配套試劑(日本奧林巴斯公司)；應(yīng)用RT區(qū)PCR產(chǎn)物直接測序法檢測基因耐藥。并觀察2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2　結(jié)果

2.1治療前后2組患者肝功能變化對比與治療前相比，治療組與對照組患者的肝功能指標(biāo)ALT、TBil和AST均顯著降低，ALB水平顯著升高，且與對照組相比，治療組患者肝功能指標(biāo)水平改善更顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1治療前后2組患者肝功能變化比較

注：與治療前比#P<0.05，與對照組比*P<0.05。

2.22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥基因變異率比較與對照組對比，治療組患者的HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著升高，耐藥基因變異率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比治療組患者出現(xiàn)1例(1.67%)乏力，對照組患者出現(xiàn)2例(3.33%)肌酸酶升高，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表22組患者治療后HBVDNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率及耐藥基因變異率比較

Tab.2ComparisonofDNAHBVandHBeAgnegativeconversionrateanddrugresistantgenemutationratebetweentreatmentgroupandcontrolgroupbeforeandafterthetreatment(n/%)

3　討論

根據(jù)以往研究可知，慢性乙型肝炎患者在治療第1年拉米夫定耐藥發(fā)生率為14%，第2年增高至38%，在治療4年后高達(dá)66%，甚至更高，且部分出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者可出現(xiàn)肝病進(jìn)展或者轉(zhuǎn)為重型肝炎[4-5]。近年來，阿德福韋酯因其耐藥發(fā)生率低、價格便宜及服用方便等特點(diǎn)，已成為臨床上抗病毒治療的常用藥物。阿德福韋酯在口服后能迅速代謝為母體藥物阿德福韋[6]。相關(guān)臨床研究顯示，阿德福韋對HBVDNA的復(fù)制具有顯著抑制作用，同時對YMDD變異株和野生株也存在抑制作用。雖然阿德福韋酯對慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療具有明確的療效[7-9]，但其對肝臟的保護(hù)作用還具有一定的局限性，為了提高拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的治療效果，本研究中聯(lián)用多烯磷脂酰膽堿治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎，為臨床研究提供依據(jù)。

多烯磷脂酰膽堿與內(nèi)源性軟磷脂具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，在靜脈或口服應(yīng)用后，能夠滲入到亞細(xì)胞膜和細(xì)胞膜內(nèi)，主動與細(xì)胞器膜及肝細(xì)胞膜結(jié)合，逐漸成為生物膜的一部分，使得膜的穩(wěn)定性、完整性和流動性增加[10]。多烯磷脂酰膽堿能夠修復(fù)被破壞的肝細(xì)胞膜，減弱脂質(zhì)過氧化和氧應(yīng)激反應(yīng)，對肝細(xì)胞凋亡具有抑制作用，能夠從多方面對肝細(xì)胞起到保護(hù)作用，避免肝細(xì)胞的損害[11-12]。研究結(jié)果顯示，治療組較對照組肝功能改善更顯著，提示加用多烯磷脂酰膽堿能夠提高對肝細(xì)胞的修復(fù)作用，進(jìn)而增強(qiáng)肝功能。此外，治療組患者的HBVDNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率較對照組顯著升高，提示聯(lián)合治療具備更好的病毒學(xué)應(yīng)答和血清生化學(xué)應(yīng)答；和對照組比較，治療組耐藥基因變異率也顯著降低，提示聯(lián)合治療能夠降低新的耐藥情況的發(fā)生。2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且相應(yīng)的不良反應(yīng)均在對癥處理后緩解，提示具有較高的安全性。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎療效顯著，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]賈繼東，李蘭娟．慢性乙型肝炎防治指南：2010年版[J].臨床肝膽病雜志，2011，27(1):Ⅰ-ⅩⅥ．

[2]常家寶，薛蓉，馮艷紅，等.替比夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效觀察[J].實(shí)用肝臟病雜志，2012，15(3):257-258.

[3]刁凌云，王勝英.多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療慢性乙型肝炎肝纖維化臨床研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，34(11):847-849.

[4]張雪華，李仲平.恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者48 周前后血清補(bǔ)體的變化[J].臨床肝膽病雜志，2013，29(5):339-342,347.

[5]LeeYB，LeeJH，ChoiWM，etal.Efficacyofadefovir-basedcombinationtherapyforpatientswithlamivudine-andentecavir-resistantchronichepatitisBvirusinfection[J].AntimicrobAgentsChemother，2013，57(12):6325-6332．

[6]劉麗珍，蔡水澤.阿德福韋酯聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿膠囊治療慢性乙型肝炎肝纖維化[J].河南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2015，34(3):192-194.

[7]陳啟勝，于文虎，許春仿.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎療效分析[J].實(shí)用肝臟病雜志，2012，15(1):49-50.

[8]LimY，HanS，HeoNY，etal.Mortality，livertransplantation，andhepatocellularcarcinomaamongpatientswithchronichepatitisBtreatedwithentecavirvslamivudine[J].Gastroenterology，2014，147(1):152-161．

[9]王科燕，梁永紅，付文婷，等.2010～2012年我院保肝藥物的應(yīng)用分析[J].西北藥學(xué)雜志， 2014，29(4): 420-423.

[10]ZoulimF，LocarniniS.ManagementoftreatmentfailureinchronichepatitisB[J].JHepatol，2012，56 (Suppl1):s112-s122．

[11]BihlF，AlaeiM，NegroF，etal.ThenewEASLguidelinesforthemanagementofchronichepatitisBinfectionadaptedforSwissphysicans[J].SwissMedWkly，2010，140(11/12):154-159.

[12]季明昉.干擾素與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎的研究[J].西北藥學(xué)雜志， 2013，28(6): 635-636.

Analysis of curative effects of polyene phosphatidylcholine combined with adefovir dipivoxil in lamivudine resistant chronic hepatitis B

CUI Ling1，WANG Li2，ZHANG Yulin3

(1.TheFourthWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；2.TheSecondWards，XinxiangInfectiousDiseaseHospital，Xinxiang453000，China；3.BeijingYouanHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity，BeijingInstituteofHepatology，Beijing100069，China)

ObjectiveToinvestigatetheclinicalcurativeeffectandthesafetyofpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisBhepatitis.MethodFromApril2011toAugust2015inthehospitallamivudine-resistantchronichepatitisBpatients120caseswererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroup.Thetreatmentgroupweretreatedwithpolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxiltreatment，whilethecontrolgroupwereadministeredadefoviralone.Theliverfunction，HBVDNAandHBeAg-positivepatientsnegativerate，drug-resistantgenemutationrateandtheincidenceofadversereactionswerecomparedbeforeandafterthetreatment.ResultTheliverfunctionindexALT，TBIL，ASTweresignificantlydecreased，ALBlevelsignificantlyincreased，andtheliverfunctionindexlevelwasimprovedsignificantly；theHBVDNAnegativeconversionrateofHBeAgnegativeconversionratewassignificantlyincreased，theresistancegenemutationratedecreasedsignificantly(P<0.05)；treatmentgroupoccurred1case(1.67%)adversedrugreaction，fatigue，whilethecontrolgrouppatientsoccurred2cases(3.33%)，creatineenzymeelevations.The2groupsshowednosignificantdifference.ConclusionPolyenephosphatidylcholinecombinedwithadefovirdipivoxilinthetreatmentoflamivudineresistantchronichepatitisshowedgoodcurativeeffect，highsafety，andisworthyofclinicalapplication.

phosphatidylcholine；adefovirdipivoxil；chronichepatitisb；drugresistance；clinicalcurativeeffect

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號：81371399)；國家十二五重大科技專項(xiàng)基金項(xiàng)目(編號：2012ZX10001-002，2012ZX10001-003，2012ZX10001-004)

10.3969/j.issn.1004-2407.2016.05.021

R978.7

A

1004-2407(2016)05-0511-03

2016-03-23)