王先惠，黎　艷，熊　瑛

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院腎內(nèi)科　430063)

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ATP敏感性鉀通道開放劑尼可地爾與二甲雙胍合用對早期T2DN的治療作用

王先惠，黎艷，熊瑛△

(湖北省武漢市武昌醫(yī)院腎內(nèi)科430063)

目的觀察腺苷三磷酸(ATP)敏感性鉀通道開放劑尼可地爾與經(jīng)典2型糖尿病腎病(T2DN)治療藥物二甲雙胍合用，對早期T2DN的治療作用。方法選取T2DN患者30例，分為對照組14例和試驗組16例。對照組給予二甲雙胍每天3次，每次0.25 g，連續(xù)26周。試驗組給予相同劑量二甲雙胍合并尼可地爾每天3次，每次5 mg，連續(xù)26周治療。2組患者均在治療前后分別檢測空腹血糖、總膽固醇，三酰甘油，低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白、白細胞介素-6(IL-6)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平。結(jié)果2組患者治療后空腹血糖水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組患者治療后血脂指標低密度脂蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組患者治療后腎功能指標血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組患者治療后血清IL-6、MMP-9水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論二甲雙胍聯(lián)合尼可地爾可延緩T2DN病情進展。

糖尿??；腺苷三磷酸敏感鉀通道；二甲雙胍；尼可地爾

2型糖尿病(T2DM)患者隨著病程發(fā)展，多會出現(xiàn)血糖越來越難控制，以及伴發(fā)大血管疾病、微血管疾病、神經(jīng)病變、眼的其他病變、糖尿病足等并發(fā)癥。在緩解T2DM癥狀的同時，如何選擇合適的藥物有效預(yù)防和治療其并發(fā)癥也成為了臨床治療中需要探索的問題。尼可地爾是具有激動腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)敏感的鉀通道和類硝酸酯類的藥物。尼可地爾作為ATP 敏感的鉀通道激動藥物，加強了線粒體K+內(nèi)流除極，從而減輕Ca2+超載和線粒體缺血，減少了活性氧的產(chǎn)生。尼可地爾是一種尼克酰胺衍生物，能像硝酸酯類如硝酸甘油、二硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯一樣以相同的方式產(chǎn)生一氧化氮(NO)。吳淼等[1]研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可減少高血壓腎病尿蛋白及白細胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)水平[2]，在長期使用尼可地爾治療慢性心力衰竭的患者中，血液中基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinases，MMP-9)水平顯著下降。動物實驗表明，尼克地爾對于慢性腎臟疾病大鼠，能明顯降低尿蛋白水平，同時緩解腎小球及小管間質(zhì)性損傷癥狀。此外，實驗證明尼克地爾可以阻斷慢性腎臟疾病的氧化應(yīng)激反應(yīng)?；诖?，本試驗擬將尼可地爾與經(jīng)典T2DM 治療藥物二甲雙胍合用，評價兩者對早期2型糖尿病腎病(type 2 diabetic nephropathy，T2DN)的治療作用，為臨床用藥提供新思路。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年9 月至2014年6 月在本院就診的30例T2DN 患者，本試驗方案經(jīng)本院倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書?；颊叻譃閷φ战M14例和試驗組16例。兩組在年齡、BMI、病程指標等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　　患者一般資料

1.2納入和排除標準納入標準：符合2012年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)糖尿病的診斷標準；年齡大于50歲；口服1 種降糖藥物(非胰島素增敏劑)能夠控制血糖在理想范圍內(nèi)；半年內(nèi)連續(xù)2次非同日尿清蛋白排泄率(UAE)在20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)；入選前4 周內(nèi)未接受過包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)及中藥在內(nèi)的藥物治療。排除標準：難治性水腫；腎血管性高血壓或其他原因所致腎??；有其他重要臟器功能障礙；有其他嚴重基礎(chǔ)疾病或器質(zhì)性疾病；對本研究所用藥物過敏；妊娠和哺乳期婦女。

1.3主要藥物及試劑和儀器尼可地爾，規(guī)格為5 mg片劑，由日本中外制藥株式會社生產(chǎn)。鹽酸二甲雙胍，規(guī)格為0.25 g片劑，由北京協(xié)和制藥二廠生產(chǎn)。血糖、血尿素氮、肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白酶法測定試劑盒、尿微量清蛋白測定試劑盒，均由日本和光純藥工業(yè)株式會社生產(chǎn)。IL-6及MMP-9 ELISA試劑盒由R & D公司生產(chǎn)，由上海安迪生物科技有限公司提供。主要儀器包括，日本產(chǎn)奧林巴斯(Olympus) AU2700型全自動生化分析儀，芬蘭Labsystem公司生產(chǎn)的Multiskan MK3酶標儀，湘儀離心機廠生產(chǎn)自動平衡離心機TDZ5-WS。

1.4方法

1.4.1研究方法所有患者進行糖尿病相關(guān)知識教育宣傳，及進行飲食和運動療法。根據(jù)患者的標準體質(zhì)量、體形和勞動強度，計算每天總熱量。首先，根據(jù)患者的實際情況確定每公斤標準體質(zhì)量所需熱量。一般情況下，成人休息狀態(tài)下每千克標準體質(zhì)量需要104.5～125.4 kJ熱量，輕體力勞動需要125.4～146.3 kJ，中體力勞動需要146.4～167.2 kJ，重體力勞動需要167.2 kJ以上。然后計算每天總熱量，以標準體質(zhì)量×每千克標準體質(zhì)量所需熱量。并根據(jù)膳食平衡原則，合理安排各種營養(yǎng)素的比例，碳水化合物占總熱量的50%～60%，脂肪占總熱量的20%～25%，蛋白質(zhì)占總熱量的15%～20%。食鹽攝入應(yīng)該控制在10 g/d以下?；颊哌\動方法根據(jù)自身情況循序漸進、逐步增強。對照組給予二甲雙胍每天3次,每次0.25 g。試驗組給予相同劑量二甲雙胍合并尼可地爾每天3次，每次5 mg。于治療前和接受治療26周后，采集患者血液和尿液樣品進行分析，以評估受試者的治療療效。

1.4.2生化指標檢測受試者采用常規(guī)空腹肘靜脈血抽取血樣，要求禁食10 h于清晨收集，前晚不吸煙、飲酒，不喝咖啡，不做劇烈運動和重體力活動。30 min內(nèi)分離血清，應(yīng)用Olympus AU2700全自動生化分析儀，按試劑盒說明書檢測空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿素氮、肌酐。血液凝固后分離血清，采用ELISA法測定血清IL-6 及MMP-9。

1.4.3尿液指標檢測試驗當天勿飲茶或咖啡，避免劇烈運動，清晨囑患者飲水300 mL后排空膀胱，患者解第1次尿時即應(yīng)加防腐劑甲苯10 mL，此后準確收集24 h的尿液，混勻后測尿液總量，取5 mL尿液，3 000 r/min離心沉淀10 min取上清液。尿微量清蛋白采用兩點終點法，按試劑盒說明書在Olympus AU2700全自動生化分析儀設(shè)置測定程序進行測定。

2　結(jié)　　果

2.1試驗組與對照組空腹血糖比較2組患者治療后空腹血糖水平均顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后空腹血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　　各組治療前后空腹血糖的變化±s)

a：P<0.05，與治療前比較。

2.2試驗組與對照組血脂的比較治療26 周后，2組患者治療后總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白水平均顯著低于同組治療前，高密度脂蛋白水平均顯著高于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；試驗組患者治療后低密度脂蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者治療后總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3試驗組與對照組腎功能的比較試驗組患者治療后血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組患者治療后血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組患者治療后血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表3　　各組治療前后血脂的變化±s)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與同時間點對照組比較；總膽固醇正常值3.10～5.70 mmol/L；三酰甘油正常值0.56～1.70 mmol/L；低密度脂蛋白正常值1.57～5.76 mmol/L；高密度脂蛋白正常值0.65～1.50 mmol/L。

表4　　治療前后腎功能的變化±s)

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與同時間點對照組比較；血尿素氮正常值2.86～8.20 mmol/L；血肌酐正常值44～133 μmol/L。

2.4試驗組與對照組血清IL-6、MMP-9水平的比較治療26 周后，試驗組患者治療后血清IL-6、MMP-9水平均顯著低于同組治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組患者治療后血清IL-6、MMP-9水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組患者治療后血清IL-6、MMP-9水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5　　治療前后血清IL-6、MMP-9水平的變化

a：P<0.05，與治療前比較；b：P<0.05，與同時間點對照組比較。

3　討　　論

本研究選擇T2DN 患者，給予經(jīng)典治療糖尿病藥物二甲雙胍單用或合用ATP敏感的鉀通道開放劑尼克地爾，觀察臨床療效差異。研究發(fā)現(xiàn)，對照組和試驗組患者治療后空腹血糖均顯著下降，且2組患者治療后空腹血糖水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示二甲雙胍單用即可有效控制血糖，尼克地爾并無協(xié)同降糖的作用。二甲雙胍已在臨床應(yīng)用超過40 年，被證明可有效降低血糖，具有改善胰島素抵抗的重要作用。二甲雙胍能有效提高肝臟細胞中胰島素受體酪氨酸激酶的活性，進一步增強患者胰島素受體和胰島素結(jié)合的能力[3-5]。研究表明，二甲雙胍能夠通過阻斷糖異生而抑制肝糖元的輸出，同時它也能促進外周組織對糖的攝取利用。同時，T2DN 患者血糖升高的過程中還有線粒體中氧化呼吸鏈復(fù)合體的參與，而肝細胞的線粒體攝取二甲雙胍后，可抑制呼吸鏈復(fù)合體-1，抑制脂肪酸合成酶的活性,抑制肝臟糖異生,繼而減少糖異生[6-7]。

本文研究結(jié)果提示，對照組患者在接受治療后，脂質(zhì)代謝情況也有所好轉(zhuǎn)，其中總膽固醇下降了13%，三酰甘油下降了16%，低密度脂蛋白下降了17%，高密度脂蛋白上升了39%。以往研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能顯著改善脂肪的合成速率，可以降低三酰甘油，降低游離脂肪酸的生成，并且加速其脂質(zhì)的代謝[7]。脂肪組織中的脂肪分解是影響脂質(zhì)代謝及游離脂肪酸水平的重要因素，二甲雙胍在改善脂質(zhì)代謝、降低游離脂肪酸的同時，也影響脂肪分解。2組患者治療后總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但試驗組患者治療后低密度脂蛋白水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果提示，尼克地爾可協(xié)同二甲雙胍改善脂質(zhì)代謝。動物實驗表明，尼可地爾的降血脂機制可能通過一氧化氮/環(huán)鳥苷酸系統(tǒng)(NO/cGMP)和線粒體ATP敏感的鉀通道，抑制氧化應(yīng)激的作用[8-9]。

試驗組患者治療后血尿素氮、血肌酐、尿清蛋白水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示試驗組患者腎功能有明顯改善。試驗組患者治療后血清IL-6、MMP-9水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。動物研究表明，糖尿病小鼠比非糖尿病小鼠IL-6水平升高，而且IL-6介導(dǎo)了腎小球基底膜變薄。以上結(jié)果提示，在糖尿病小鼠的腎臟，IL-6產(chǎn)生增多[10-12]，高水平IL-6在腎小管損傷中可能具有重要作用。尼可地爾對T2DN患者的腎功能保護作用，可能與抑制IL-6水平相關(guān)。長期高血糖形成的糖基化產(chǎn)物增多，加速激活了單核/巨噬細胞和外周血淋巴細胞，誘導(dǎo)IL-6 mRNA表達上調(diào)，使得患者血清中IL-6水平上升。目前，臨床此方面的用藥還很少[13-15]，本研究應(yīng)用尼可地爾作為治療方案，明顯降低IL-6和MMP-9水平，提示其可延緩T2DN病情進展，但其具體的機制仍然需要后續(xù)研究。

綜上所述，二甲雙胍能有效降低T2DN 患者血糖并改善脂質(zhì)代謝紊亂，但對T2DN 患者腎功能損傷無保護效應(yīng)。二甲雙胍與尼可地爾聯(lián)合用藥后，能顯著降低T2DN患者血尿素氮，血肌酐和尿清蛋白水平。試驗組經(jīng)尼可地爾藥物治療后，尿清蛋白下降明顯，同時IL-6、MMP-9 也顯著下降。本研究顯示，尼可地爾對T2DN 患者的腎臟保護作用可能與其有效降低IL-6 和MMP-9 水平相關(guān)。二甲雙胍與尼可地爾聯(lián)合應(yīng)用，可有效延緩T2DN 患者病程，研究結(jié)果為臨床治療提供了的新思路。

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Therapeutic effect of ATP-sensitive potassium channel opener nicorandil combined with metformin in early T2DN

WangXianhui,LiYan,XiongYing△

(DepartmentofNephrology,WuchangHospital,Wuhan,Hubei430063,China)

ObjectiveTo observe the therapeutic effect of ATP sensitive potassium channel opening agent nicorandil combined with classical treatment drug metformin for treating type 2 diabetes nephropathy(T2DN).MethodsThirty patients with T2DN were selected and divided into the control group(14 cases) and the experimental group(16 cases).The control group was given metformin 0.25 g,3 times daily for 26 consecutive weeks.The experiment group was given the same dose of metformin and nicorandil 5 mg,3 times daily for 26 weeks.The fasting blood glucose,total cholesterol,triglycerides,low-density lipoprotein(LDL),high density lipoprotein(HDL),blood urea nitrogen,serum creatinine,urine albumin,IL-6 and MMP-9 levels before and after treatment were measured in both groups.ResultsThere was no statistically significant difference in fasting blood glucose level after treatment between the control group and the experimental group(P>0.05);the LDL level after treatment in the experiment group was significantly lower than that in the control group with statistical difference(P<0.05);blood urea nitrogen,serum creatinine and urine albumin levels after treatment in the experimental group were significantly lower than those in the control group with statistical difference(P<0.05);the levels of serum IL-6 and MMP-9 after treatment in the experiment group were significantly lower than those in the control group with statistical difference(P<0.05).ConclusionMetformin combined with nicorandil could delay the progression of T2DN.

diabetes mellitus;adenosine triphosphate sensitive potassium；metformin；nicorandi

王先惠(1963-)，副主任醫(yī)師，本科，主要從事臨床腎內(nèi)科研究。△

，E-mail:243013692@qq.com。

論著·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.024

R587.1

A

1671-8348(2016)12-1659-03

2015-11-16

2015-12-08)