楊小倩綜述，李　梅審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經內科，重慶400014）

抗NMDAR腦炎相關性癲癇發(fā)病機制及治療研究進展

楊小倩綜述，李梅△審校（重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經內科，重慶400014）

腦炎；受體，N-甲基-D-天冬氨酸；癲癇/藥物療法；抗驚厥藥/治療應用；綜述

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是近年來才發(fā)現的一種與抗NMDAR抗體相關的自身免疫性腦炎［1-2］，2008年Dalmau等［3］首次在一種新的邊緣葉副腫瘤性腦炎伴良性畸胎瘤的年輕女性患者體內發(fā)現了抗海馬和前額葉神經細胞膜的抗NMDAR抗體，由此提出了抗NMDAR腦炎。該病主要通過血清學方法診斷。2010年國內出現首例個案報道，迄今為止，已有多例成人及兒童發(fā)病的報道［4］。抗NMDAR腦炎患者中部分患者有癇性發(fā)作。癇性發(fā)作可表現為任何類型，其中以全身強直陣攣發(fā)作最常見，其次為復雜部分性發(fā)作。抗NMDAR腦炎相關性癲癇并沒有確切的定義，臨床將與抗NMDAR腦炎相關的癲癇發(fā)作稱為抗NMDAR腦炎相關性癲癇。本文主要就抗NMDAR腦炎相關性癲癇的發(fā)病機制及治療進展作一綜述。

1　抗NMDAR腦炎相關性癲癇的發(fā)病機制

抗NMDAR腦炎是邊緣性腦炎（limbicencephalitis，LE）的一種。LE指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構，以急性或亞急性起病，臨床表現以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點的中樞神經系統(tǒng)炎性疾病。而LE通?？煞譃楦腥拘訪E、自身免疫性LE、自身抗體介導的LE等。感染性LE最常見為病毒感染，當患者有免疫缺陷或機體抵抗力較差時容易感染，常見病毒為皰疹單一病毒或人類皰疹病毒6型。自身免疫性LE包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本病、甲狀腺功能亢進癥等。由自身抗體介導的LE可分為抗細胞內抗原（即抗神經腫瘤抗原）抗體相關的LE和抗細胞表面或細胞外抗原的抗體相關的LE［5］。抗細胞內抗原抗體主要有抗神經元核抗體1型、人抗癌旁抗原抗體、抗腦衰蛋白反應調節(jié)蛋白-5抗體、抗神經元核抗體2型、抗兩性蛋白抗體等，且該類抗體均有與之相關的潛在腫瘤。與腫瘤相關的LE稱為副腫瘤相關腫瘤神經抗體介導性LE，也稱為經典副腫瘤性LE，是惡性腫瘤的遠隔效應，屬副腫瘤綜合征的一種［6］。另一類抗細胞表面或細胞外抗原的抗體，如抗電壓門控性鉀通道復合體抗體、抗NMDAR抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體抗體、抗γ-氨基丁酸受體抗體等，除部分發(fā)現與腫瘤相關（如約20%抗電壓門鈣通道抗體與胸腺瘤相關，約55%抗NMDAR抗體相關的LE女性患者與卵巢畸胎瘤相關）外，多數發(fā)現腫瘤的概率很小?？筃MDAR抗體腦炎已成為臨床最為常見的新型LE之一。

NMDAR是由NMDAR1亞型（N-methyl-D-aspartate receptor 1，NR1）、NR2、NR3組成的異聚體，NR1有8種剪接變體，是基本的功能單位，NR2有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D亞型，在很大程度上決定了該受體的性質，NR3可分為NR3A、NR3B亞型，在NMDAR中主要發(fā)揮抑制作用，但NR3A或NR3B與NR1可形成興奮性甘氨酸位點。NMDAR為離子型谷氨酸受體，分布于全腦組織，不同部位腦組織中NMDAR密度高低不同，參與了調節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸重塑、參與學習記憶等，其功能障礙與腦發(fā)育異常、精神行為異常、神經退行性變、藥物成癮等有關。谷氨酸是中樞神經系統(tǒng)中一種重要的興奮性神經遞質，能特異性激活NMDAR，但水平過高會產生抑制作用，即興奮性神經毒性作用。

目前傾向于認為，抗NMDAR腦炎的發(fā)病機制為抗NMDAR抗體與NR1亞單位N端胞外抗原決定簇結合，特異地作用于NMDAR，通過結合、交聯、帽化和內化導致可選擇性和可逆性NMDAR密度降低，從而導致NMDAR介導突觸功能降低，而不影響其他谷氨酸受體［如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid，AMPAR）、γ-氨基丁酸B型受體］或其他突觸蛋白，也不影響突觸數量、樹突棘和神經元的存活［7-8］?？筃MDAR抗體介導突觸功能的降低某種程度上干擾了興奮性谷氨酸的信號傳遞，導致谷氨酸蓄積，引起NMDAR過度激活，致使細胞內鈣離子超載產生毒性，最終導致神經元死亡，引發(fā)學習、記憶和行為障礙［7］。

考慮到NMDAR在中樞神經系統(tǒng)的神經興奮活動中具有重要作用，有研究通過一些癲癇動物模型試圖識別NMDAR可能發(fā)生的改變，但這些研究結果各有不同，可能是由于分析不同的動物模型、不同大腦區(qū)域的NMDAR亞單位所致［9-11］。也有研究表明，NMDAR的激活可影響兒童難治性癲癇皮層錐體神經元的固有振動和共振特性［9］。癲癇發(fā)作之初神經元主要表現為高振幅、低頻率的振蕩特點。在網絡層NMDAR電導的增加可改變網絡層的興奮性平衡和連通性。NMDAR激活與許多神經元細胞低頻率振蕩相關。這些患者皮質切片的全細胞膜片箝記錄顯示，錐體神經元在控制條件下不產生自發(fā)振蕩，但卻表現出約1.5 Hz共振特性。這些發(fā)作常被突出顯示高振幅，低頻振蕩從一個限定大腦皮層的區(qū)域開始發(fā)作。處于激活的NMDAR熔池中（10 μM）的大部分神經元產生低頻振蕩特性。此外，當NMDAR的共振頻率轉移到較低頻率（＜1.0 Hz）時共振程度放大。表明NMDAR可能通過促進低頻振蕩的產生和提高細胞反應降低頻率。這2種行為可能在癲癇患者腦組織中被放大，從而導致癲癇發(fā)生的傾向性增加［9］。此外，抗NMDAR-NR2A/B抗體能通過NMDAR殺死神經元并誘發(fā)興奮毒性，損傷大腦，引起海馬神經元NMDAR急劇下降，并在動物模型中誘發(fā)行為認知損害。de Moura等［10］通過實時聚合酶鏈反應監(jiān)測了27例顳葉癲癇患者杏仁核中和14例對照組通過解剖獲得的杏仁核中NMDAR（NR1、NR2A、NR2B亞單位）基因表達水平。與對照組比較，癲癇組患者NR1亞單位明顯增加，NMDAR其余亞單位無明顯分別。提示NR1亞單位在某些顳葉癲癇患者中參與了杏仁核的過度興奮。Karimzadeh等［11］通過免疫組織化學染色測定了WAG/Rij大鼠（一種有效的失神癲癇的遺傳動物模型）NR2B亞單位的表達發(fā)現，在WAG/Rij大鼠不同大腦區(qū)域NR2B亞單位均下降，大腦皮層谷氨酰胺受體表達紊亂，提出NMDAR亞基組裝的改變可能是構成失神癲癇大腦皮層興奮過度的基礎。

2　抗NMDAR腦炎相關性癲癇的治療

2.1傳統(tǒng)抗癲癇藥物（conventional anti epilepsy drugs，AEDs）治療有證據表明，NMDAR可作為抗癲癇治療具有深遠意義的研究對象［12-17］。不同種類AEDs（包括卡馬西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、托吡酯和丙戊酸）在多種驚厥發(fā)作類型不同的大腦區(qū)域參與了NMDAR的功能影響和表達，見表1。針對AEDs治療抗NMDAR腦炎相關性癲癇目前仍缺乏前瞻性、有效的、大量的隨機對照試驗，尚有待于完整資料的補充。

2.2NMDAR拮抗劑治療目前認為，NMDAR表達上調是一個重要的致癇原因，既影響癲癇發(fā)作，又在癲癇繼發(fā)性腦損害中具有重要作用。在原發(fā)性癲癇患者或基因突變癲癇小鼠血清NMDAR水平增加。美金剛（1-氨基-3，5-二甲基金剛烷）是一種中等程度非完全競爭性NMDAR拮抗劑。Dhir等［18］主要探討了美金剛對NMDAR誘導新生鼠全身發(fā)作的影響，首先評估了新生大鼠（產后9 d）NMDAR腹腔注射后產生的各種癲癇行為，進一步探索早期美金剛是否能防止這些新生大鼠由NMDAR誘導的不同階段的驚厥發(fā)作。外因性NMDAR （30 mg/kg）在新生鼠中導致角弓反張，肌肉陣攣性抽搐，前肢和后肢陣攣，隨后出現扶正反射損失和抽搐連續(xù)發(fā)作（超過5 min），提示癲癇持續(xù)狀態(tài)、強制性伸展和死亡。給予鹽酸美金剛預處理（10～30 mg/kg）可推遲NMDAR誘導的不同階段的抽搐發(fā)作。但以最大劑量美金剛腹腔注射的新生大鼠被發(fā)現運動失調，而低劑量沒有觀察到任何行為毒性的跡象。表明美金剛和其他NMDAR拮抗劑可能保護新生兒癲癇發(fā)作。Serdyuk等［19］以最大劑量（20 mg/kg）肌內注射NMDAR阻滯劑——美金剛在60%紅藻氨酸驚厥模型老鼠中有預防急性強直陣攣性發(fā)作的作用。Ghasemi等［20］應用一種新的癲癇持續(xù)狀態(tài)模型，在雄性Wistar鼠以80 mg/kg鄰甲苯海明腹腔內注射可100%誘導癲癇發(fā)作。Rejdak等［21］在模型中將地佐環(huán)平作為一種非競爭性NMDAR拮抗劑（存在劑量依賴性），結果表明，地佐環(huán)平可影響癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。地佐環(huán)平可顯著減少癲癇大鼠海馬結構內海馬區(qū)及齒狀回內分子層突觸素（synaptophysin，P38）表達，從而減少苔蘚纖維的發(fā)芽及突觸的重建，因而減少了癲癇發(fā)作，同時，能明顯減少水迷宮試驗中找到平臺的時間。說明NMDAR拮抗劑能抑制癲癇后細胞的壞死，進而減少癲癇發(fā)作。但NMDAR拮抗劑在動物與臨床試驗中均顯示不同程度抗癲癇性驚厥作用，其中對最大電休克誘導的驚厥模型特別有效。鑒于NMDAR在中樞神經系統(tǒng)分布廣泛，也不能忽視其神經毒性反應。由于NMDAR阻滯劑抗癲癇機制有別于AEDs，推測有可能成為治療癲癇的新型藥物。

2.3其他治療方法Jones等［22］報道了1例伴癇性發(fā)作的17歲抗NMDAR腦炎男性患兒對電休克治療有效。提出在危及生命的情況下使用電刺激治療對穩(wěn)定患兒病情具有良好作用。Park等［23］發(fā)現，重復電刺激治療可能在NMDAR信號相關基因表達下調過程中發(fā)揮重要作用。Barry等［24］對500例抗NMDAR腦炎患兒的預后進行分析后提出，盡早治療、給予一線免疫治療并切除腫瘤患兒1年內預后較好，神經、精神癥狀（癇性發(fā)作、精神障礙），不自主運動等癥狀明顯改善。Kurian等［25］研究證實，促腎上腺皮質激素對眼陣攣-肌陣攣性共濟失調療效好。血漿置換（plasma exchange，PE）也是目前的治療方法之一，部分患兒在免疫治療及抗癲癇藥物的基礎上結合PE治療，癲癇未再發(fā)作。Zhang等［26］采用PE治療5例患兒結果表明，PE治療后臨床癥狀改善，不良反應包括頻繁的不自主運動、低血壓、PE通道阻塞、發(fā)熱、過敏反應等。Tatencloux等［27］對3例應用激素及PE、利妥昔單抗治療無效的患兒給予鞘內注射甲氨蝶呤及甲潑尼龍，2例患兒血清學及腦脊液抗NMDAR抗體滴度趨于穩(wěn)定，且臨床癥狀明顯緩解，1例患兒抗NMDAR滴度下降。鞘內注射甲氨蝶呤及甲潑尼龍有利于兒童頑固性抗NMDAR腦炎的治療。

表1　AEDs對NMDAR的影響

3　展　望

過去30年的大量研究表明，NMDAR復合體在癲癇發(fā)作中具有重要作用，盡管NMDAR引起癲癇發(fā)作的病理過程目前尚不清楚。在動物癲癇模型中NMDAR拮抗劑可能是有效的抗驚厥藥物。但到目前為止并無令人信服的證據表明其在人類治療癲癇的長期療程中是有用的。此外，絕大多數藥物尚未在臨床試驗中進行評估。一些NMDAR拮抗劑在動物模型中，甚至在癲癇患者體外模型中均表現出抗驚厥作用。PE、電休克治療等其他治療方法也表現出一定效果。幾種AEDs已被證明能影響NMDAR的功能，同時，一些研究表明，ADEs聯合NMDAR拮抗劑可能是一個能提高臨床療效的有前景的策略。然而建立安全的NMDAR單獨或聯合AEDs的治療作用尚需進一步研究證實。

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2016-04-11）