劉振宇，袁勁松，彭雁忠△（.北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳58036；.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭5504）

國產(chǎn)派格賓治療慢性乙型肝炎Ⅲ期臨床試驗(yàn)嚴(yán)重不良事件觀察*

劉振宇1，袁勁松2，彭雁忠1△（1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東深圳518036；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭515041）

目的分析國產(chǎn)派格賓（Y型聚乙二醇化重組人干擾素α2b注射液）在臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的嚴(yán)重不良事件（SAE），為今后臨床安全用藥提供參考。方法于2013年12月至2015年6月進(jìn)行多中心、前瞻性、中央隨機(jī)、陽性藥物對(duì)照［研究組應(yīng)用國產(chǎn)派格賓、對(duì)照組應(yīng)用派羅欣（聚乙二醇干擾素α2a注射液）］Ⅲ期臨床試驗(yàn)，通過分析臨床試驗(yàn)中SAE發(fā)生情況，探討應(yīng)用國產(chǎn)派格賓的安全性。結(jié)果該Ⅲ期臨床試驗(yàn)共篩選患者47例，入組33例，發(fā)生SAE 5例（6例次），SAE發(fā)生率為15.15%（5/33）。發(fā)生SAE均與應(yīng)用國產(chǎn)派格賓和派羅欣無關(guān)。結(jié)論臨床試驗(yàn)中應(yīng)用國產(chǎn)派格賓和派羅欣均未出現(xiàn)嚴(yán)重安全事件。臨床應(yīng)用國產(chǎn)派格賓時(shí)應(yīng)密切關(guān)注患者出現(xiàn)的癥狀，降低SAE發(fā)生率。

肝炎，乙型，慢性/藥物療法；干擾素類/治療應(yīng)用；聚西托醇/治療應(yīng)用；嚴(yán)重不良事件

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的存在是慢性乙型肝炎反復(fù)發(fā)作的重要原因，α-干擾素具有抗病毒作用，是目前公認(rèn)的治療慢性乙型肝炎的藥物之一，但隨著臨床應(yīng)用的增加，干擾素不良反應(yīng)也受到醫(yī)學(xué)工作者的重視［1］；其不良反應(yīng)主要包括血細(xì)胞減少、流行性感冒樣癥狀、皮膚癥狀、精神癥狀等。國產(chǎn)派格賓（Y型聚乙二醇化重組人干擾素α2b注射液）經(jīng)Y型40 KD聚乙二醇修飾得到，是一種長效干擾素。作者進(jìn)行了多中心、前瞻性、中央隨機(jī)、陽性藥物對(duì)照［研究組應(yīng)用國產(chǎn)派格賓、對(duì)照組應(yīng)用派羅欣（聚乙二醇干擾素α2a注射液）］Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分析了該臨床試驗(yàn)中嚴(yán)重不良事件（serious adverse event，SAE）發(fā)生情況，旨在為臨床安全應(yīng)用國產(chǎn)派格賓提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料

1.1.1一般資料選取2013年12月至2015年6月進(jìn)行的多中心、前瞻性、中央隨機(jī)、陽性藥物對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)篩選受試者47例，入組33例，其中男28例，女5例；年齡19～39歲，平均（27.3±4.2）歲。SAE定義為臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命安全或死亡、導(dǎo)致先天性畸形等事件。將SAE與研究藥物的關(guān)聯(lián)性分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)和肯定無關(guān)，前三者被認(rèn)為與研究藥物相關(guān)，后二者被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。SAE發(fā)生率=發(fā)生SAE例數(shù)/可評(píng)價(jià)病例數(shù)×100%。

1.1.2入選標(biāo)準(zhǔn)（1）自愿入組，能理解和簽署知情同

*基金項(xiàng)目：廣東省深圳市科技項(xiàng)目（201213）。

作者簡介：劉振宇（1989-），在讀碩士研究生，主要從事中藥藥理學(xué)研究。△通訊作者，E-mail：pyz988@163.com。

意書，盡量保證用藥依從性；（2）年齡18～65歲；（3）體質(zhì)量指數(shù)為17～28 kg/m

2

；（4）HBV血清學(xué)要求為HBV表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）陽性病史至少6個(gè)月，篩選時(shí)HBsAg和HBV e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）均為陽性，且HBV DNA≥24× 10

5

U/mL（或相當(dāng)于該病毒載量）；（5）篩選時(shí)（停用護(hù)肝降酶藥至少2周）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amiotransferase，ALT）為正常參考值的2～10倍；（6）育齡婦女尿妊娠試驗(yàn)陰性，且受試者（包括男性受試者）愿意未來18個(gè)月內(nèi)無妊娠計(jì)劃且采取有效避孕措施。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）既往接受過干擾素治療者；（2）篩選前6個(gè)月內(nèi)接受過核苷（酸）類似物治療或曾有核苷（酸）類似物治療耐藥史，曾用過強(qiáng)力免疫調(diào)節(jié)劑（如腎上腺皮質(zhì)激素、胸腺肽α1、胸腺五肽）、肝毒性藥物（如氨苯砜、紅霉素、氟康唑、酮康唑、利福平）超過2周或參與了其他藥物的臨床試驗(yàn)；（3）神經(jīng)、精神疾病患者（包括抑郁、焦慮、躁狂、精神分裂癥）或有精神疾病家族史者（尤其是抑郁癥疾病史或抑郁傾向者）；（4）自身免疫性疾病患者（包括銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、未控制的輕度心血管疾病或中度以上心血管疾病患者、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病患者（包括甲狀腺疾病、糖尿?。?、肺部疾病患者（如浸潤性肺疾病、支氣管炎）、眼底疾病患者（如視網(wǎng)膜病變）、腎臟疾病患者（如急、慢性腎炎，腎功能不全，腎病綜合征）等；（5）實(shí)驗(yàn)室檢查異常者，中性粒細(xì)胞小于1.5×109L-1；血小板計(jì)數(shù)小于90×109L-1，總膽紅素大于正常參考值的2倍，血清蛋白小于35 g/L，凝血酶原較正常參考值延長3 s以上，篩選時(shí)肝功能Child-Pugh分級(jí)大于或等于B級(jí)，血肌酐大于正常參考值，其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常等；（6）HBsAg和抗HBV表面抗體同時(shí)陽性或HBeAg與抗HBV e抗體同時(shí)陽性者；（7）計(jì)劃接受器官移植或已進(jìn)行過器官移植者。

1.2方法

1.2.1研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)為多中心、前瞻性、中央隨機(jī)、陽性藥對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，入組受試者年齡大于或等于18歲，HBsAg陽性病史至少6個(gè)月，篩選時(shí)HBsAg和HBeAg均為陽性。試驗(yàn)啟動(dòng)前通過醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2.2藥物選擇及治療方法試驗(yàn)藥物選擇國產(chǎn)派格賓，由廈門特寶生物工程股份有限公司提供（批號(hào)不詳）。受試者篩選合格后隨機(jī)化按2∶1比例分配至研究組或?qū)φ战M，分別應(yīng)用國產(chǎn)派格賓和派羅欣（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)不詳），每周1次，皮下注射，治療48周。停藥后隨訪觀察24周，記錄SAE發(fā)生情況，并上報(bào)相關(guān)職能部門。

2　結(jié)　果

2.1SAE發(fā)生情況33例患者中發(fā)生SAE5例（6例次），SAE發(fā)生率為15.15%（5/33），5例患者均為男性，發(fā)生SAE均與應(yīng)用國產(chǎn)派格賓和派羅欣無關(guān)，見表1。

表1　SAE發(fā)生情況（n=6）

2.25例患者SAE發(fā)生情況及處理

2.2.1病例1電話通知回訪患者時(shí)自述因腳痛住院，診斷為“腰椎間盤突出”。術(shù)前口服地塞米松片1.50 g，每天2次，3 d后行腰5骶1椎間管擴(kuò)大減壓神經(jīng)根粘連松懈術(shù)，術(shù)后給予還原性谷胱甘肽針2.40 g治療3 d，手術(shù)順利，未影響本臨床試驗(yàn)用藥及隨訪。

2.2.2病例2患者自述因吹空調(diào)受涼引起持續(xù)發(fā)熱、化膿性扁桃體炎住院治療，給予氯化鉀注射液、門冬氨酸鉀鎂注射液、頭孢西丁鈉等藥物對(duì)癥治療后體溫恢復(fù)正常，咽部不適較前有所減輕，電話隨訪已無大礙。發(fā)生SAE期間未影響本臨床試驗(yàn)用藥及隨訪。

2.2.3病例3患者因發(fā)熱、咽痛2 d本研究者判斷病情予以住院，但患者未辦理住院手續(xù)；而后電話隨訪患者自述口服左氧氟沙星0.50 g，每天1次，2 d后癥狀緩解未給予特殊處理；之后患者因發(fā)熱、咽痛加重前往醫(yī)院就診，以“社區(qū)獲得性肺炎”收入院，給予靜脈滴注左氧氟沙星0.40g，好轉(zhuǎn)后出院。發(fā)生SAE期間未影響本臨床試驗(yàn)用藥。

2.2.4病例4患者因肝功能異常計(jì)劃外隨訪，本研究者判定病情予以住院，診斷為“慢性活動(dòng)性乙型肝炎（中度）”；給予谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等護(hù)肝降酶、退黃治療，最后結(jié)合臨床病史、輔助檢查判斷為“慢性活動(dòng)性乙型肝炎（重度）”，但與本臨床試驗(yàn)無關(guān)，患者未退出本臨床試驗(yàn)，出院后完成最后隨訪。

2.2.5病例5患者告知本研究者因氣胸在外住院，予以胸腔引流術(shù)治療，口服頭孢哌酮/舒巴坦針2.00 g，每天1次，復(fù)方甘草酸酐針200 mL，每天1次，頭孢克洛0.25g，每天3次，氨溴索30 mg，每天2次靜脈滴注治療，術(shù)后好轉(zhuǎn)出院，住院期間未影響本臨床試驗(yàn)用藥?；颊叽螂娫捀嬷狙芯空咭颉皻庑亍痹俅稳朐?，行左側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，4d后行胸腔鏡下左肺大泡切除術(shù)，術(shù)中給予苯巴比妥、地塞米松磷酸鈉、肝素鈉等藥物治療。手術(shù)順利，術(shù)后給予頭孢菌素類、氨溴索等藥物對(duì)癥治療，1個(gè)月后順利出院。住院期間未影響本臨床試驗(yàn)用藥。

3　討　論

世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有60萬人死于急性肝功能衰竭、HBV感染所致肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌［2-3］。HBV感染呈世界性流行趨勢，但不同地區(qū)流行強(qiáng)度差異較大。在亞洲、撒哈拉以南的非洲地區(qū)、歐洲東南地區(qū)及美洲中部及南部地區(qū)HBV流行率較高［4］。

慢性乙型肝炎的治療主要包括抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療及其他治療等。目前，國內(nèi)出臺(tái)的慢性乙型肝炎治療指南中對(duì)乙型肝炎治療的總體目標(biāo)：（1）盡可能最大限度地長時(shí)間抑制或清除HBV；（2）減輕肝細(xì)胞壞死程度及肝臟纖維化；（3）延緩和阻止疾病進(jìn)展，降低和防止肝臟失代償、肝硬化、原發(fā)性肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，從而改善患者生活質(zhì)量，盡可能延長存活時(shí)間［5］。

國內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷（酸）類似物［6］，其中一線抗病毒藥物為（聚乙二醇）干擾素、恩替卡韋和替諾福韋［7］。長效干擾素（聚乙二醇干擾素）在干擾素基礎(chǔ)上療效增強(qiáng)，藥物耐受性好，不良反應(yīng)相似［8］，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于治療乙型肝炎。

作者進(jìn)行了國家Ⅰ類新藥——國產(chǎn)派格賓的上市注冊研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)。本研究分析了國產(chǎn)派格賓在上市過程中開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的SAE發(fā)生情況，探討了應(yīng)用國產(chǎn)派格賓的安全性，旨在為上市注冊及后續(xù)研究提供依據(jù)。結(jié)果顯示，33例患者中發(fā)生SAE5例（6例次），SAE發(fā)生率為15.15% （5/33），5例患者均為男性；患者均由于SAE住院，給予相應(yīng)治療后均未影響本臨床試驗(yàn)用藥。

本研究中病例2由于吹空調(diào)導(dǎo)致全身乏力，高熱不退，在外院醫(yī)生的建議下住院觀察治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，α-干擾素的不良反應(yīng)有長期發(fā)熱［9］，因此，臨床應(yīng)用該類藥物時(shí)應(yīng)時(shí)刻關(guān)注患者病情，務(wù)必注意及時(shí)處理發(fā)熱，盡快給予對(duì)癥退熱治療，減輕患者痛苦，如發(fā)生更嚴(yán)重的情況應(yīng)酌情進(jìn)行減量或停藥處理。病例3自述有持續(xù)咳嗽、咽痛癥狀，本研究者告知其住院，患者本人未給予重視，之后仍出現(xiàn)間斷性咳嗽，導(dǎo)致病情加重，最后住院治療。因此，即使這種情況不可避免，研究者也應(yīng)盡量與患者溝通，建議患者選擇最合適的治療方案，延緩病情進(jìn)展。病例4因肝功能異常計(jì)劃外隨訪，本研究者判斷病情后予以住院治療，結(jié)合住院期間患者臨床病史、輔助檢查，診斷為“慢性活動(dòng)性乙型肝炎”，住院期間根據(jù)病情予以護(hù)肝、降酶、退黃治療，出院后檢測指征恢復(fù)正常，經(jīng)本研究者判定此次SAE為重度，但與本臨床試驗(yàn)用藥可能無關(guān)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在應(yīng)用普通干擾素時(shí)出現(xiàn)肝功能惡化，ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平大幅升高，甚至出現(xiàn)黃疸、出血傾向［10］；故臨床應(yīng)用聚乙二醇干擾素類藥物治療慢性乙型肝炎時(shí)一定要定期檢查患者肝功能，一旦出現(xiàn)肝損傷應(yīng)立即減藥或停藥，定期隨訪，加大對(duì)患者肝功能的監(jiān)測頻率及對(duì)癥治療，保證患者安全。病例5因胸悶、咳痰中帶血絲，入院診斷為“氣胸”，經(jīng)治療癥狀消失后出院，住院期間未影響本臨床試驗(yàn)用藥；因“氣胸”第二次住院可能由于病情反復(fù)，未完全治愈所致。另外，流行病學(xué)研究表明，HBV主要經(jīng)血制品、母嬰傳播，圍生（產(chǎn)）期傳播是母嬰傳播的主要傳播方式［11-12］，同時(shí)，孕婦用藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎；因此，為下一代的健康，防止疾病交叉?zhèn)鞑ィ颊邞?yīng)盡量避免服藥期間懷孕，將危險(xiǎn)性降至最低。

抗病毒治療可有效抑制HBV活性，但未能清除病毒，治療一旦停止，由于共價(jià)閉合環(huán)狀DNA的形成，會(huì)使病毒復(fù)活［13］。其存在也是病毒逃避抗病毒藥物治療和機(jī)體自身免疫的原因之一，因此，大部分感染者均需終身治療。有研究表明，患者需長期服藥，加上進(jìn)口干擾素價(jià)格昂貴，每年均會(huì)產(chǎn)生上萬元的醫(yī)療費(fèi)用，相對(duì)于大多數(shù)家庭，負(fù)擔(dān)沉重。而國產(chǎn)派格賓上市后價(jià)格低廉，安全性不低于已上市藥物——派羅欣，待其推上市場必能惠及國人。

綜上所述，國產(chǎn)派格賓不良反應(yīng)與普通干擾素相似，但其安全性的評(píng)估尚需納入更多的臨床樣本，臨床應(yīng)用該藥時(shí)要注意該藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，降低SAE發(fā)生率。

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Observation on serious adverse events of phase 3 clinical trial in domestic Paigebin treatment of chronic hepatitis B*

Liu Zhenyul，Yuan Jinsong2，Peng Yanzhongl△（l.Shenzhen Hospital of Beijing University，Shenzhen，Guangdong 5l8036，China；2.Medical College，Shantou University，Shantou，Guangdong 5l504l，China）

ObjectiveTo analyze the serious adverse events（SAE）occurred in the clinical trial of domestic polyethylene glycol human recombinant interferon α-2b（Paigebin）to provide a reference for the safe medication in the future.MethodsThe phaseⅢclinical trial of multicenter，prospective，central randomization and positive drug control was performed from December 2013 to June 2015，the study group used the domestic Paigebin and the control group used polyethylene glycol interferon α-2a injection（Pegsys）.The safety of domestic Paigebin use was investigated by analyzing the SAE occurrence situation during the clinical trial process.ResultsA total of 47 cases were screened in the phaseⅢclinical trial，33 cases were included，5 cases （6 case-times）of SAE occurred，the SAE occurrence rate was 15.15%（5/33）.The SAE occurrence had no relation with domestic Paigebin and Pegsys.ConclusionUsing domestic Paigebin and Pegsys had no SAE occurrence during the clinical trial.Using the domestic Paigebin in clinic should pay close attention to the symptom occurrence of patients for reducing the SAE occurrence.

Hepatitis B，chronic/drug therapy；Interferons/therapeutic use；Cetomacrogol/therapeutic use；Serious adverse events

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.008

A

1009-5519（2016）17-2644-03

2016-05-27）