侯阿龍，王　睿，王進(jìn)平，祥　蔚，繆洪明（1.第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶400038；.重慶市急救中心400016）

·專家筆談·

代謝重編程調(diào)控巨噬細(xì)胞活化及其在疾病中的作用*

侯阿龍1#，王睿1#，王進(jìn)平2，祥蔚1△，繆洪明1△（1.第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，重慶400038；2.重慶市急救中心400016）

葡萄糖/代謝；脂類/代謝；氨基酸類/代謝；巨噬細(xì)胞活化；糖尿病，2型；腫瘤

巨噬細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)固有免疫晚期應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，同時，在適應(yīng)性免疫的抗原提呈中也發(fā)揮著作用。巨噬細(xì)胞來源于骨髓干細(xì)胞，經(jīng)前單核細(xì)胞和單核細(xì)胞后在定居組織中發(fā)育為成熟巨噬細(xì)胞。成熟巨噬細(xì)胞在生物學(xué)特征方面具有極大的可塑性，不同微環(huán)境可激活其分化為不同功能亞群，成為活化巨噬細(xì)胞。其中巨噬細(xì)胞在Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）激動劑［如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）］、干擾素γ（interferon factor-γ，IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）刺激下活化成M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞），可大量分泌包括白介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β在內(nèi)的細(xì)胞因子，活化誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），高表達(dá)環(huán)氧合酶2（cyclooxgenase 2，COX2），具有促炎作用，在清除入侵微生物中發(fā)揮關(guān)鍵作用。而在IL-4或IL-13刺激下活化成M2型巨噬細(xì)胞（旁路激活巨噬細(xì)胞），可分泌抑炎性細(xì)胞因子，如IL-10和IL-1的受體拮抗劑，并高表達(dá)精氨酸酶1 （arginase 1，ARG1）和COX1，具有抑炎效應(yīng)，在促進(jìn)損傷組織的修復(fù)和重塑中發(fā)揮重要作用。代謝重編程是機(jī)體代謝發(fā)生異常的統(tǒng)稱，涉及代謝相關(guān)酶、代謝產(chǎn)物、代謝途徑等變化。代謝異常改變作為導(dǎo)致組織、器官等局部微環(huán)境改變的主要因素，在成熟巨噬細(xì)胞的異質(zhì)化中發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)控作用。

1　糖代謝重編程與巨噬細(xì)胞活化

巨噬細(xì)胞獲取能量的主要方式為糖酵解，而糖酵解可根據(jù)有無氧氣的參與分為有氧糖酵解和無氧糖酵解。不同活化形式的巨噬細(xì)胞在糖酵解途徑存在明顯差異。其中M1型巨噬細(xì)胞是通過快速供能的無氧糖酵解途徑獲取能量以清除入侵機(jī)體的微生物；而具有組織損傷修復(fù)和重塑的M2型巨噬細(xì)胞則通過有氧糖酵解途徑獲取自身所需的腺苷三磷酸［1］。提示糖代謝的差異對巨噬細(xì)胞發(fā)揮自身功能、維持巨噬細(xì)胞活化十分重要。LPS活化M1型巨噬細(xì)胞后會上調(diào)胞內(nèi)檸檬酸循環(huán)中的重要中間代謝產(chǎn)物——琥珀酸的含量。琥珀酸的增加可抑制脯氨酸羥化酶活性，從而穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子1-α （hypoxia-inducible factor 1-α，HIF1-α），HIF1-α穩(wěn)定性的增強(qiáng)能增加M1型巨噬細(xì)胞的效應(yīng)分子——IL-1β的表達(dá)。不同的是，在M2型巨噬細(xì)胞中則表現(xiàn)為HIF2-α的激活［2-3］；與此同時，檸檬酸循環(huán)的另一重要中間代謝產(chǎn)物——檸檬酸含量在LPS活化M1型巨噬細(xì)胞后也被上調(diào)，其分解產(chǎn)物——乙酰輔酶A和草酰乙酸的量隨之增加，而乙酰輔酶A和草酰乙酸分別是促炎癥介質(zhì)——前列腺素和氧化應(yīng)激調(diào)控因子——還原型輔酶Ⅱ合成的原料［4］。此外，在巨噬細(xì)胞中磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶——葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的高表達(dá)可激活下游絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）信號通路，引起胞內(nèi)氧化應(yīng)激和促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，提示糖代謝重編程對巨噬細(xì)胞的活化具備調(diào)控能力［5］。

2　脂代謝重編程與巨噬細(xì)胞活化

有研究對人M1、M2型巨噬細(xì)胞進(jìn)行的比較基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)，不同活化形式巨噬細(xì)胞間的差異基因主要富集于脂代謝，提示脂代謝重編程可能參與了巨噬細(xì)胞的活化［6］。脂肪酸代謝是細(xì)胞脂代謝的重要形式，同時，也是細(xì)胞能量來源的途徑之一。巨噬細(xì)胞獲取外源性脂肪酸主要依賴于分泌脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）。LPL可通過水解外周環(huán)境中的脂蛋白釋放脂肪酸，有趣的是，LPL活性在抗感染治療導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞活化中明顯增加，提示LPL活性升高導(dǎo)致的脂肪酸攝入增加與M2型巨噬細(xì)胞的活化密切相關(guān)。在M2型巨噬細(xì)胞中脂肪酸攝入量增加，脂肪酸氧化增強(qiáng)，相反在M1型巨噬細(xì)胞中該途徑受到抑制［7］。除攝入量外，促炎型或抑炎型巨噬細(xì)胞活化還與脂肪酸大小及飽和程度密切相關(guān)，如飽和脂肪酸和n-6脂肪酸誘導(dǎo)細(xì)胞的促炎性反應(yīng)，不飽和脂肪酸和n-3脂肪酸則誘導(dǎo)細(xì)胞的抑炎性反應(yīng)［8-9］。而這主要是通過脂肪酸與不同脂肪酸感應(yīng)元件結(jié)合所實現(xiàn)的，如巨噬細(xì)胞中飽和脂肪酸的促炎性效應(yīng)就是通過其與TLR結(jié)合激活下游NF-κB信號通路實現(xiàn)的。此外，其他脂類物質(zhì)的攝入也調(diào)控著巨噬細(xì)胞活化。膽固醇的大量攝入會增加炎癥標(biāo)記分子外周C反應(yīng)蛋白和淀粉樣蛋白2的表達(dá)［10］；高密度脂蛋白能誘導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)，從而抑制TLR信號活化所導(dǎo)致的促炎性細(xì)胞因子的合成［11］；低密度脂蛋白的水解產(chǎn)物能激活一種配體依賴的脂代謝調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferatoractivated receptor α，PPARα），而PPARα的激活會誘導(dǎo)NF-κB抑制子的表達(dá)，抑制NF-κB信號通路的激活，最終促使巨噬細(xì)胞向M2型極化［12-13］。而其另一亞型PPARγ的活化也具備相同的效應(yīng)［14-15］?？梢?，脂代謝重編程確實明顯影響著巨噬細(xì)胞的活化。此外，脂類組學(xué)的研究還發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞活化后脂肪酸代謝和其他脂類的合成會受到反饋調(diào)控，表現(xiàn)為相關(guān)酶的表達(dá)水平因巨噬細(xì)胞活化而改變；在M1型巨噬細(xì)胞中COX2、花生四烯酸代謝的關(guān)鍵酶表達(dá)量增加；COX1表達(dá)水平下降；相反在M2型巨噬細(xì)胞中COX1、花生四烯酸-15氧合酶表達(dá)量增加［6］。提示脂代謝重編程與巨噬細(xì)胞活化存在相互調(diào)控關(guān)系，說明脂代謝重編程不僅在巨噬細(xì)胞活化中扮演了重要角色，在巨噬細(xì)胞活化的維持中也十分關(guān)鍵。

3　氨基酸代謝重編程與巨噬細(xì)胞活化

氨基酸代謝是胞內(nèi)合成代謝的重要原料來源，尤其是像生物活性胺、谷胱甘肽、輔酶等含氮化合物的合成。近年來，有研究表明，某些氨基酸代謝可調(diào)控巨噬細(xì)胞活化，而精氨酸分解代謝重編程在其中發(fā)揮著核心作用［16-18］。精氨酸是一種堿性條件性必需氨基酸，其分解代謝對巨噬細(xì)胞活化的調(diào)控主要通過2種酶：iNOS和ARG1。M1型巨噬細(xì)胞中高表達(dá)iNOS，iNOS可催化精氨酸合成一氧化氮、L-瓜氨酸。而一氧化氮作為一種活性氧，在M1型巨噬細(xì)胞抵抗細(xì)菌與病毒入侵中十分重要［17］；M2型巨噬細(xì)胞則高表達(dá)AGR1，AGR1作為鳥氨酸循環(huán)的關(guān)鍵酶可催化水解精氨酸生成尿素并再生成L-鳥氨酸。L-鳥氨酸的代謝產(chǎn)物多胺、脯氨酸可調(diào)控巨噬細(xì)胞增殖和膠原合成。同時，L-精氨酸的其他代謝產(chǎn)物包括半胱氨酸、色氨酸還具有調(diào)控巨噬細(xì)胞免疫反應(yīng)的作用［19］。

4　其他代謝重編程與巨噬細(xì)胞活化

4.1維生素維生素是生長、發(fā)育和代謝所必需的一類微量有機(jī)物，主要在物質(zhì)代謝中具有調(diào)節(jié)作用。近年來，維生素的其他作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)。其中維生素D、A的代謝則被認(rèn)為參與了巨噬細(xì)胞活化［20］。維生素D在體內(nèi)以活化和無活性2種狀態(tài)存在，活化維生素D可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)抗菌肽，增強(qiáng)細(xì)胞免疫防御能力。在M1型巨噬細(xì)胞中IFN-γ上調(diào)25-羥維生素D-1α羥化酶表達(dá)，催化維生素D合成活化形式的1，25-二羥維生素D3；相反，在M2型巨噬細(xì)胞中IL-4誘導(dǎo)維生素D-24-羥化酶表達(dá)，催化維生素D合成無活性的24，25-二羥維生素D3［21］；此外，維生素A的代謝產(chǎn)物對巨噬細(xì)胞的免疫防御能力也具有調(diào)控作用。

4.2鐵元素鐵元素是人體重要的微量元素，作為血紅素基團(tuán)的成分，其代謝也與巨噬細(xì)胞活化相關(guān)。表現(xiàn)為在不同類型的巨噬細(xì)胞中鐵代謝相關(guān)酶表達(dá)量差異明顯：在M1型巨噬細(xì)胞中鐵元素的貯存蛋白——鐵蛋白高表達(dá)，而鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白低表達(dá)；在M2型巨噬細(xì)胞中則相反［22］。2種酶的差異表達(dá)致使M1、M2型巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵含量呈現(xiàn)一高一低狀態(tài)，而鐵元素的增加可促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子——TNF-α的表達(dá)［23］，相反，低濃度的鐵可抑制促炎性細(xì)胞因子和iNOS的表達(dá)［24］。

5　代謝重編程導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞活化在疾病中的作用

作為炎性環(huán)境中浸潤的主要免疫細(xì)胞及多種炎性細(xì)胞因子的分泌細(xì)胞，巨噬細(xì)胞被認(rèn)為與疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。尤其是在與代謝異常相關(guān)的疾病，如2型糖尿病、腫瘤中巨噬細(xì)胞的活化更是具有調(diào)控作用。

5.12型糖尿病2型糖尿病是以胰島素抵抗和慢性炎癥為主要病理特征，并與肥胖密切相關(guān)的代謝類疾病。脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophage，ATMs）是脂肪組織中一類重要的免疫細(xì)胞，維持著脂肪組織炎癥水平的穩(wěn)態(tài)。在正常情況下ATMs主要表現(xiàn)為M2型巨噬細(xì)胞樣，分泌IL-10，具有抑制炎癥和提高胰島素敏感性的功能；而在肥胖情況下脂肪組織分泌的自由脂肪酸則會誘導(dǎo)M2型ATMs向M1型ATMs極化。同時，自激活M1型ATMs的TLR信號通路，使其分泌促炎性細(xì)胞因子，從而促進(jìn)機(jī)體對胰島素的抵抗，導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生［25-26］。動物實驗也表明，高脂飲食在誘導(dǎo)2型糖尿病的同時，在脂肪組織中伴隨M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞的極化；而在體質(zhì)量降低的小鼠脂肪內(nèi)，M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加［27］。提示在肥胖情況下代謝重編程所導(dǎo)致的ATMs活化在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中具有一定調(diào)節(jié)作用。

5.2腫瘤在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中慢性炎癥已被普遍認(rèn)為是其重要的誘因和病理特征之一。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作為腫瘤慢性炎癥環(huán)境中的主角，與腫瘤的發(fā)生和惡性進(jìn)展密切相關(guān)。TAMs與其他巨噬細(xì)胞一樣，具有M1、M2表型。有研究表明，在腫瘤發(fā)生早期TAMs表現(xiàn)為M1型樣，在接受包括代謝異常在內(nèi)的信號刺激后釋放大量炎癥介質(zhì)，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)建了炎性環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［28］。在腫瘤的惡化進(jìn)展中缺氧的腫瘤微環(huán)境誘使TAMs主要表現(xiàn)為M2型樣，TAMs分泌血管內(nèi)皮生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等，促進(jìn)腫瘤的血管生成、轉(zhuǎn)移，同時，抑制免疫反應(yīng)，促使腫瘤的免疫逃逸［29-30］。相反，M1型TAMs通過生成一氧化氮及炎性細(xì)胞因子，在腫瘤惡化進(jìn)展中具有抑制作用［31］。臨床研究數(shù)據(jù)也表明，TAMs在腫瘤中的浸潤程度與包括乳腺癌、淋巴癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［32-33］。

5.3其他代謝性疾病代謝重編程導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞活化在其他代謝性疾病中也發(fā)揮著重要作用，如在粥樣動脈硬化的巨噬細(xì)胞中LPL高表達(dá)可誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的生成，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生；在非酒精性脂肪性肝炎的必需氨基酸——甲硫氨酸和膽堿缺乏所誘導(dǎo)的脂肪肝模型中M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加［34］；同時，藥物改善脂肪肝伴隨著抑制M1型巨噬細(xì)胞的活化［35］。

綜上所述，巨噬細(xì)胞是固有免疫和適應(yīng)性免疫中的重要組成部分，不同活化形式的巨噬細(xì)胞作為機(jī)體應(yīng)對局部微環(huán)境異常的手段之一，對維持機(jī)體的炎癥和氧化應(yīng)激水平十分重要。而代謝重編程作為微環(huán)境異常的主要誘因之一，調(diào)控和維持著不同亞群的巨噬細(xì)胞活化。近年來，對代謝重編程導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化的機(jī)制及其在疾病，尤其是2型糖尿病和腫瘤中相關(guān)作用的認(rèn)識均有了較大的進(jìn)步。但對巨噬細(xì)胞中代謝重編程的具體通路，特別是在巨噬細(xì)胞活化相關(guān)疾病狀態(tài)下代謝異常的詳細(xì)狀態(tài)尚缺乏深入認(rèn)識，而這對于探尋新的疾病治療策略是十分必要的。

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繆洪明，博士，男，1984年生，第三軍醫(yī)大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室副教授。先后留學(xué)美國維克森林大學(xué)及馬里蘭州立大學(xué)，于西南醫(yī)院腫瘤科完成博士后研究工作。近年主要以代謝、炎癥與腫瘤為研究方向，專長于巨噬細(xì)胞的活化與疾病關(guān)系的研究。曾獲第三軍醫(yī)大學(xué)“十佳博士”稱號，第三軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部創(chuàng)新人才啟動基金獲得者。先后主持國家自然科學(xué)基金、中國博士后科學(xué)基金面上項目、博士后重點(diǎn)項目等課題5項，主要參與國家自然科學(xué)基金、973前期項目等課題10余項。發(fā)表論文20余篇，以第一作者或通訊作者在Nature Communications、Cell Reports、Autophagy、Clinical Science、Scientific Reports等國際權(quán)威SCI雜志上發(fā)表論著9篇，總影響因子超過60。擔(dān)任國際學(xué)術(shù)雜志Macrophage、中華乳腺病雜志等期刊編委，擔(dān)任Cell Reports、Scientific Reports、Macrophage等國際期刊審稿人，參編教材2部。

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.17.001

A

1009-5519（2016）17-2621-03

國家自然科學(xué)基金資助項目（81302136）。

作者簡介：侯阿龍（1995-），在讀本科生，主要從事野戰(zhàn)外科學(xué)相關(guān)研究；王睿（1995-），在讀本科生，主要從事野戰(zhàn)外科學(xué)相關(guān)研究。

，繆洪明，E-mail：hongmingmiao@sina.com；祥蔚，E-mail：xiangwei1992@sina.cn。

#共同第一作者。

2016-06-20）