曾文雙，林志堅(jiān)，張季聲

(1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科； 2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣東 深圳 518000)

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阿司匹林抵抗與腦梗死急性期梗死進(jìn)展的相關(guān)性研究

曾文雙1，林志堅(jiān)2，張季聲2

(1.香港大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科； 2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣東 深圳 518000)

目的探討急性腦梗死患者阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)與急性期梗死進(jìn)展的相關(guān)性。方法對(duì)92例急性腦梗死患者于入院第1天行頭顱MRI檢查，并予阿司匹林300 mg負(fù)荷劑量口服，服藥3 h后采用全血阻抗法檢測(cè)血小板聚集率。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果將92例患者分為AR組和阿司匹林敏感(AS)組，7 d后復(fù)查頭顱MRI。對(duì)2組腦梗死急性期梗死進(jìn)展的發(fā)生率進(jìn)行比較；采用多元Logistic回歸分析腦梗死急性期梗死進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。結(jié)果AR組31例(33.7%)，AS組61例(66.3%)。AR組NIHSS評(píng)分、急性期梗死進(jìn)展發(fā)生率明顯高于AS組 [7.0(9.0)比5.0(6.0),P=0.041；32.3%比18.0%，P=0.026]。多元 Logistic逐步回歸分析示：AR(OR3.082，95%CI1.072～8.954，P=0.028)、NIHSS評(píng)分(OR1.212，95%CI1.014～1.435，P=0.032)及年齡(OR1.049,95%CI1.003～1.102，P=0.035)是急性期腦梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論AR作為腦梗死急性期梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在急性腦梗死的預(yù)后判斷和二級(jí)預(yù)防策略的選擇上具有重要價(jià)值。

阿司匹林抵抗； 腦梗死； 梗死進(jìn)展； 血小板聚集

platelet aggregation

阿司匹林作為腦梗死二級(jí)預(yù)防的一線藥物已被廣泛地應(yīng)用于臨床。國(guó)際抗栓聯(lián)盟結(jié)合21個(gè)大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[1]結(jié)果提示，阿司匹林相對(duì)于安慰劑可以減少22%的缺血性卒中復(fù)發(fā)；但仍有12%～40%的急性腦梗死患者在服用阿司匹林的情況下出現(xiàn)了梗死的早期進(jìn)展和復(fù)發(fā)，這可能與阿司匹林抵抗(aspirin resistance,AR)有關(guān)[2]。本研究擬通過(guò)對(duì)腦梗死患者急性期梗死進(jìn)展的前瞻性研究，探討AR在腦梗死急性期梗死進(jìn)展過(guò)程中所發(fā)揮的作用，為進(jìn)一步完善腦梗死二級(jí)預(yù)防策略提供參考。

1　對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2013年7月至2015年10月在北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者92例，均符合 2010年中國(guó)缺血性卒中診治指南中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。其中男54例，女38例，年齡40～86歲，平均(64.2±11.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)發(fā)病時(shí)間≤1 d；2)入院時(shí)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分為4～18分；3)磁共振DWI掃描可見新發(fā)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)接受過(guò)靜脈溶栓或動(dòng)脈取栓；2)可能為心源性梗死或其他少見原因的梗死；3)近4周有嚴(yán)重的出血或出血傾向；4)患有血小板減少癥、凝血功能障礙或嚴(yán)重的肝腎功能不全；5)近1個(gè)月內(nèi)使用非甾體抗炎藥、氯吡格雷、西洛他唑、華法林、低分子肝素等影響血小板功能的藥物。

1.2研究方法

采用橫斷面研究調(diào)查急性腦梗死患者AR的發(fā)生率及相關(guān)影響因素，采用前瞻性同群隊(duì)列研究觀察腦梗死急性期進(jìn)展與AR的相關(guān)性。

1.2.1梗死危險(xiǎn)因素及嚴(yán)重程度評(píng)估

入院后詳細(xì)了解患者常見的梗死危險(xiǎn)因素，行血常規(guī)、凝血功能、生化常規(guī)、血脂、空腹血糖及糖化血紅蛋白等檢查，測(cè)量安靜平臥位血壓；入院后24 h內(nèi)采用NIHSS對(duì)患者梗死嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分。

1.2.2給藥方式

所有患者入院后即開始服用阿司匹林(德國(guó)拜爾公司，批號(hào)：BJ24892)，首日給予300 mg的負(fù)荷劑量，之后給予100 mg·d-1的維持劑量7 d。

1.2.3AR的檢測(cè)

所有患者于服用阿司匹林負(fù)荷劑量3 h后采集肘靜脈血2 mL，置于1:9的枸櫞酸鈉抗凝管中，立即送實(shí)驗(yàn)室。采用血小板聚集儀(美國(guó)CHRONO-LOG公司，型號(hào)：CHRONO-LOG 560-CA)，通過(guò)全血阻抗法進(jìn)行血小板聚集率檢測(cè)。將500 μL生理鹽水加入反應(yīng)杯，并置于37 ℃ 孵育孔孵育5 min，再加入血液標(biāo)本500 μL，繼續(xù)孵育5 min；將反應(yīng)杯置于反應(yīng)小室，設(shè)定反應(yīng)溫度為37 ℃，攪拌子速度為1200 r·min-1；將檢測(cè)電極插入反應(yīng)杯，并沒入血液標(biāo)本中，加入花生四烯酸(美國(guó)CHRONO-LOG公司，終濃度為0.5 mmol·L-1)作為血小板誘導(dǎo)劑，反應(yīng)終止時(shí)間設(shè)8 min或當(dāng)反應(yīng)曲線到達(dá)平臺(tái)期時(shí)停止。由于血液標(biāo)本中血小板被誘導(dǎo)劑激活后會(huì)黏附于檢測(cè)電極上，導(dǎo)致電極的電阻增大，最后以增大的電阻(單位歐姆，Ω)表示聚集程度的大小。參考Neubauer等[4]提出的標(biāo)準(zhǔn)：0.5 mmol·L-1花生四烯酸誘導(dǎo)血小板電阻>0 Ω定義為AR，反之則定義為阿司匹林敏感(aspirin sensitivity，AS)。

1.2.4影像學(xué)評(píng)估

所有患者在入院24 h內(nèi)完成頭顱MRI檢查(包括DWI)，并于首次檢查7 d后復(fù)查頭顱MRI(如臨床癥狀惡化隨時(shí)復(fù)查)，比較前后2次檢查的新發(fā)病灶數(shù)目有無(wú)增多或原有病灶體積有無(wú)擴(kuò)大，如存在上述情況則判定為梗死進(jìn)展。所有影像學(xué)資料均由2位資深的神經(jīng)影像學(xué)專家獨(dú)立判讀，要求最終判讀結(jié)果一致。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

2.1腦梗死患者急性期梗死進(jìn)展的影像學(xué)表現(xiàn)

經(jīng)頭顱MRI(DWI)、MRA檢查示，92例急性腦梗死患者中22例發(fā)生梗死進(jìn)展。典型病例頭顱MRI(DWI)、MRA表現(xiàn)見封四圖1。

2.2AR的發(fā)生率

92例患者中發(fā)生AR 31例(AR組)，AS 61例(AS組)，AR發(fā)生率為33.7%。

2.3AR組和AS組一般資料比較

AR組NIHSS評(píng)分明顯高于AS組(P<0.05)，2組年齡、性別、高血壓病、2型糖尿病、吸煙及LDL-C等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.4AR組和AS組腦梗死急性期梗死進(jìn)展發(fā)生率比較

AR組急性期梗死進(jìn)展發(fā)生率為32.3%(10/31)，AS組急性期梗死進(jìn)展發(fā)生率為18.0%(11/61)，AR組急性期梗死進(jìn)展的發(fā)生率明顯高于AS組(P=0.026)。

2.5腦梗死急性期梗死進(jìn)展的多因素分析

以隨訪期內(nèi)是否出現(xiàn)梗死進(jìn)展作為應(yīng)變量，年齡、性別、AR、NIHSS評(píng)分、高血壓病、2型糖尿病、高脂血癥為自變量進(jìn)行多元 Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示：AR、年齡及NIHSS評(píng)分是腦梗死急性期梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1　AR組與AS組一般資料比較

表2　急性期梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3　討論

國(guó)外學(xué)者研究[5]結(jié)果顯示：腦梗死人群中AR的發(fā)生率為5%～60%，而且不同的檢測(cè)方式、不同的人口學(xué)特征檢測(cè)出的AR發(fā)生率各不相同。本研究中對(duì)92例急性腦梗死患者均采用全血電阻法檢測(cè)，其中31例發(fā)生AR，發(fā)生率為33.7%。提示AR在急性腦梗死患者中具有相當(dāng)高的比例。

關(guān)于腦梗死患者中AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，目前國(guó)內(nèi)外研究尚無(wú)定論。國(guó)外部分研究[6]結(jié)果顯示，AR與AS患者在一般情況、臨床特征及卒中危險(xiǎn)因素方面并無(wú)顯著性差異。但有研究[7]發(fā)現(xiàn)，AR患者中吸煙比例較AS患者更高，提示吸煙可以增強(qiáng)血小板的黏附聚集能力。Karepov等[8]發(fā)現(xiàn)AR和AS患者的三酰甘油水平存在顯著差異。Englyst等[9]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死合并AR患者NIHSS評(píng)分較AS患者更高，這提示AR患者有更為嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙和更差的卒中預(yù)后。本研究結(jié)果顯示：AR患者的NIHSS評(píng)分顯著高于AS患者，但NIHSS評(píng)分的高低與AR究竟有什么因果關(guān)系，目前尚不得知。綜合上述研究結(jié)果，AR發(fā)生的危險(xiǎn)因素仍不確定，有待于更大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查以進(jìn)一步明確。

阿司匹林在一定程度上可減少缺血性腦梗死的再發(fā)，但仍有部分急性腦梗死患者在服用阿司匹林的情況下出現(xiàn)梗死的早期進(jìn)展和復(fù)發(fā)。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，AR可能在急性腦梗死的進(jìn)展和復(fù)發(fā)中發(fā)揮了一定作用，腦梗死合并AR患者較AS患者更容易出現(xiàn)早期的梗死復(fù)發(fā)。Kim等[11]報(bào)道，AR與急性腦梗死患者早期梗死面積擴(kuò)大獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果顯示：AR組患者腦梗死急性期進(jìn)展的發(fā)生率顯著高于AS組(32.3%比18.0%，P=0.026)，與上述的研究結(jié)果一致。同時(shí)進(jìn)行多元逐步回歸分析顯示：AR、年齡及NIHSS評(píng)分可能是腦梗死急性期梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與不良的臨床預(yù)后直接相關(guān)。由此可見，早期篩查AR并采取相應(yīng)的干預(yù)措施，對(duì)預(yù)防腦梗死急性期梗死進(jìn)展具有重要臨床意義。

綜上所述，AR作為腦梗死急性期梗死進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在急性腦梗死的預(yù)后判斷和二級(jí)預(yù)防策略的選擇上具有重要價(jià)值。但由于目前不同血小板聚集率檢測(cè)方式的檢測(cè)結(jié)果差異較大、AR判斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。故探索一種

準(zhǔn)確、統(tǒng)一的血小板聚集率檢測(cè)及判讀方法將是今后腦梗死二級(jí)預(yù)防研究的重要方向。

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(責(zé)任編輯：周麗萍)

Correlation between Aspirin Resistance and Neurological Deterioration in Acute Cerebral Infarction

ZENG Wen-shuang1,LIN Zhi-jian2,ZHANG Ji-sheng2

(1.DepartmentofNeurology,HongkongUniversityShenzhenHospital；2.DepartmentofNeurology,BeijingUniversityShenzhenHospital,Shenzhen518000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between aspirin resistance(AR) and neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.MethodsA total of 92 patients with acute cerebral infarction received cranial MRI scan and oral administration of 300 mg loading dose of aspirin on the first day after admission.Platelet aggregation was detected by whole blood impedance aggregometry 3 hours after aspirin loading.According to the results,these patients were divided into AR group and aspirin-sensitive(AS) group.Cranial MRI scan was repeated 7 days after admission.The incidence of neurological deterioration was compared between the two groups,and its risk factors were analyzed using multivariate logistic regression analysis.ResultsAmong the 92 patients,31(33.7%) were resistant to aspirin,and 61(66.3%) were sensitive to aspirin.Compared with AS group,NIHSS score and incidence of neurological deterioration significantly increased in AR group(7.0(9.0) vs 5.0(6.0),P=0.041 and 32.3% vs 18.0%,P=0.026,respectively).Multivariate logistic regression analysis revealed that AR(OR3.082,95%CI1.072-8.954,P=0.028),NIHSS score(OR1.212,95%CI1.014-1.435,P=0.032),and age(OR1.049,95%CI1.003-1.102,P=0.035) were the independent risk factors for neurological deterioration in patients with acute cerebral infarction.ConclusionAs an independent risk factor for neurological deterioration,AR is of great value in the prediction of prognosis and the selection of secondary prevention strategies in patients with acute cerebral infarction.

aspirin resistance; cerebral infarction; neurological deterioration;

2016-02-26

深圳市2012年基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(JCYJ20120830161804255)

曾文雙(1980—)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腦血管病、周圍神經(jīng)肌肉疾病的研究。

R743.3

A

1009-8194(2016)05-0001-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.05.001