王師，沈燕萍，蘭朋訓(xùn)，王華英，俞萬鈞

奧氮平預(yù)防化療所致惡心嘔吐的療效觀察

王師，沈燕萍，蘭朋訓(xùn)，王華英，俞萬鈞

目的 觀察奧氮平預(yù)防化療所致惡心嘔吐的療效。方法 收集180例化療患者，分為觀察組和對(duì)照組，各90例。兩組均在化療前30 min給予靜脈滴注昂丹司瓊針8 mg+奧美拉唑針40 mg減輕胃腸道反應(yīng)；觀察組自化療第1天開始早晚各口服奧氮平5 mg，連用5 d。觀察兩組患者惡心嘔吐的發(fā)生情況及其他不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組和對(duì)照組急性惡心嘔吐的發(fā)生率分別為38.89%（35/90）和60.00%（54/90），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；觀察組和對(duì)照組遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生率分別為13.33%（12/90）和51.11%（46/90），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；兩組食欲下降發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；其他兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。結(jié)論 奧氮平對(duì)化療患者預(yù)防惡心嘔吐具有較好的療效，尤其對(duì)遲發(fā)性惡心嘔吐療效更明顯。

奧氮平；化療；惡心；嘔吐

大多數(shù)惡性腫瘤患者均需接受化療，而化療會(huì)導(dǎo)致不同程度的惡心嘔吐。在沒有止吐治療的情況下，化療所致的惡心嘔吐發(fā)生率高達(dá)78%～80%[1]，某些高致吐性化療藥物如順鉑、阿霉素等常導(dǎo)致嚴(yán)重的惡心嘔吐反應(yīng)，且持續(xù)時(shí)間長。目前臨床上常使用5-HT受體拮抗劑等減輕化療引起的惡心嘔吐，有較好療效，但仍有30%～40%的患者出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐。惡心嘔吐會(huì)讓患者對(duì)化療產(chǎn)生恐懼，甚至拒絕化療，影響治療療效。另外，嚴(yán)重的惡心嘔吐反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良及生活質(zhì)量下降，甚至影響機(jī)體免疫力。因此，最大程度地減輕惡心嘔吐對(duì)患者和醫(yī)生都很重要。目前國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，奧氮平聯(lián)合5-HT受體拮抗劑能明顯減輕化療所致的惡心嘔吐。本研究對(duì)符合條件的 180例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，觀察奧氮平預(yù)防惡心嘔吐的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從2013年5月至2015 年4月寧波市鄞州人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科和腫瘤放化療科住院治療的患者中選取術(shù)后或晚期需要化療的患者共180例，所有病例均經(jīng)過病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診，化療方案的選擇依據(jù)腫瘤治療臨床指南，選擇含順鉑的聯(lián)合方案。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）Karnofsky評(píng)分（KPS）＞70分；（2）無嚴(yán)重心臟疾病和糖尿病；（3）肝腎功能及血常規(guī)符合化療要求；（4）無未控制的腦轉(zhuǎn)移、消化道梗阻及其他可以導(dǎo)致惡心嘔吐癥狀的原發(fā)疾??；（5）所有患者均知情同意。180例患者按治療方法不同分成觀察組和對(duì)照組，各90例。觀察組中男56例，女34例；年齡33～70歲，中位年齡56歲；其中非小細(xì)胞肺癌52例，胃癌21例，鼻咽癌10例，卵巢癌7例；平均KPS評(píng)分82.22分。對(duì)照組中男58例，女32例；年齡28～71歲，中位年齡56歲；其中非小細(xì)胞肺癌50例，胃癌23例，鼻咽癌9例，卵巢癌8例；平均KPS評(píng)分84.78分。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。

1.2 治療方法 所有患者均采用含順鉑的聯(lián)合方案（順鉑，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，75mg/m2靜脈滴注，分3次第1～3天給藥）。兩組均在化療前30min給予昂丹司瓊8mg靜脈滴注及奧美拉唑針40mg保護(hù)胃黏膜；觀察組同時(shí)自化療第1天開始早晚各口服奧氮平5mg，連用5d。觀察所有患者5d的惡心嘔吐情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將CINV分為：0級(jí)，無惡心嘔吐；I級(jí)，僅有惡心無嘔吐；Ⅱ級(jí)，暫時(shí)性嘔吐；Ⅲ級(jí)，嘔吐需治療；Ⅳ級(jí)，難控制的嘔吐。末次化療后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐，24 h后發(fā)生的惡心嘔吐為遲發(fā)性惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組惡心嘔吐發(fā)生率比較 觀察組和對(duì)照組急性惡心嘔吐的發(fā)生率分別為38.89%（35/90）和60.00%（54/90），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=8.0，＜0.05）；觀察組和對(duì)照組遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生率分別為13.33%（12/90）和51.11%（46/90），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=29.4，＜0.05）。見表1。

表1 兩組急性和遲發(fā)性惡心嘔吐發(fā)生率比較 例（%）

2.2 兩組化療期間其他不良反應(yīng)情況

除惡心嘔吐外，兩組化療期間的其他不良反應(yīng)主要有便秘、頭暈、乏力及食欲下降，無煩躁及嗜睡發(fā)生。其中兩組食欲下降發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），其他兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均＞0.05）。見表2。

表2 兩組化療期間其他不良反應(yīng)情況 例（%）

3 討論

惡心嘔吐是化療最常見的不良反應(yīng)之一，化療后24 h內(nèi)發(fā)生的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐，24 h后發(fā)生的惡心嘔吐為遲發(fā)性惡心嘔吐。惡心嘔吐發(fā)生的機(jī)制主要是化療藥物刺激消化道黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT3，與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)，經(jīng)迷走神經(jīng)傳入化學(xué)感受器和嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐[2]。昂丹司瓊是目前臨床廣泛使用的5-HT3受體抑制劑，預(yù)防惡心嘔吐效果較好。但針對(duì)一些高致吐性化療藥物如順鉑、阿霉素等，單純使用5-HT3受體抑制劑仍不能有效控制惡心嘔吐。嚴(yán)重的惡心嘔吐會(huì)導(dǎo)致患者依從性的下降，甚至拒絕化療。因此如何最大程度減輕惡心嘔吐是所有腫瘤化療患者的愿望。

奧氮平是一種用于治療精神分裂癥和其他精神障礙的非典型抗精神病藥，能與多巴胺受體、5-羥色胺受體、膽堿能受體及組胺H1受體等多種受體結(jié)合[3]。而化療藥物引起的惡心嘔吐機(jī)制除了主要與5-HT受體有關(guān)，也與多巴胺受體、膽堿能受體、組胺受體及NK-1受體有關(guān)[4]，這與奧氮平的結(jié)合受體一致。早在2003年，Passik等[5]就報(bào)道奧氮平能減輕化療引起的惡心嘔吐，Passik及Navari等[6-8]經(jīng)過一期、二期及三期臨床研究，逐漸確立奧氮平輔助止吐的地位，并且發(fā)現(xiàn)其對(duì)于遲發(fā)性嘔吐效果更好，最近研究又發(fā)現(xiàn)奧氮平對(duì)爆發(fā)性惡心嘔吐也有效[9]。

順鉑是多種惡性腫瘤化療方案中的基礎(chǔ)用藥，惡心嘔吐是該藥的主要不良反應(yīng)，且持續(xù)時(shí)間長。嚴(yán)重的惡心嘔吐是順鉑的主要限制性毒性，治療劑量的順鉑可以導(dǎo)致所有患者出現(xiàn)惡心嘔吐。文獻(xiàn)報(bào)道，順鉑化療過程中加用奧氮平止吐，可以減少惡心嘔吐的發(fā)生[8]。本研究結(jié)果也表明奧氮平對(duì)減輕順鉑引起的惡心嘔吐療效顯著，尤其是遲發(fā)性惡心嘔吐。奧氮平常見的不良反應(yīng)有嗜睡、食欲增加及便秘等。小劑量、短期使用較安全，很多臨床研究中均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，而且與對(duì)照組相比觀察組患者的生活質(zhì)量明顯提高[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者的食欲下降較對(duì)照組明顯要少，筆者認(rèn)為可能與奧氮平引起的食欲增加有關(guān)，而這對(duì)于化療患者而言反而有益。

2007年開始美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)止吐指南一直推薦使用奧氮平輔助止吐，但國內(nèi)目前沒有明確指南推薦。雖然國內(nèi)也有文獻(xiàn)報(bào)道奧氮平聯(lián)合昂丹司瓊或格拉司瓊能明顯減低惡心嘔吐的發(fā)生[11-12]，但因臨床醫(yī)生擔(dān)心奧氮平的嗜睡等嚴(yán)重不良反應(yīng)，且為超適應(yīng)證使用，導(dǎo)致沒有被常規(guī)用于止吐治療。根據(jù)本文結(jié)果，該藥用于化療止吐安全有效，尤其減少遲發(fā)性惡心嘔吐的發(fā)生，降低了食欲減退的比例，完全可以推薦用于高致吐性化療藥物的輔助止吐。

[1] Wiser W,Berger A.Practical management of chemotherapy induced nausea and vomiting[J].Oncology(Williston Park), 2005,19(5):637-645.

[2] Hesketh PJ.Understanding the pathobi-ology of chemotherapy-induced nausea and vomiting:Providing a basis for therapeutic progress[J].Oncology(Williston Park),2004,18:9-14.

[3] Bymaster F,Perry KW,Nelson DL,et al. Olanzapine:a basic science update[J].Br J Psychiatry Suppl,1999,37:36-40.

[4] 馬劍,韓正祥.化療引起的惡心嘔吐機(jī)制研究進(jìn)展及其對(duì)策[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2010,30(9):627-630.

[5] Passik SD,Kirsh KL,Theobald DE,et al. A retrospective chart review of the use of olanzapine for the prevention of delayed emesis in cancer patients[J].J Pain Symp-tom Manage,2003,25(5):485-488.

[6] Passik SD,Navari RM,Jung SH,et al.A phase I trial of olanzapine(Zyprexa)for the prevention of delayed emesis in cancer patients:a Hoosier Oncology Group study[J]. Cancer Invest,2004,22(3):383-388.

[7] Navari RM,Einhorn LH,Passik SD,et al. A phase II trial of olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:a Hoosier Oncology Group study[J].Support Care Cancer,2005,13 (7):529-534.

[8]Navari RM,Gray SE,Kerr AC.Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting:a randomized phase III trial[J].J Support Oncol,2011,9(5):188-195.

[9] Navari RM,Nagy CK,Gray SE.The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy[J].Support Care Cancer,2013,21 (6):1655-1663.

[10]TanL,Liu J,Liu X,et al.Clinical research of Olanzapine for prevention of chemo-therapy-induced nausea and vomiting[J].J Exp Clin Cancer Res,2009,28:131.

[11]毛文奎,彭雷.奧氮平配合格拉斯瓊預(yù)防惡性腫瘤化放療所致惡心、嘔吐臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2011,13(3): 452-454.

[12]王新,王雷.奧氮平聯(lián)合昂丹司瓊預(yù)防非小細(xì)胞肺癌化療所致惡心嘔吐的療效觀察[J].中華肺部疾病雜志:電子版,2012,5 (6):12-14.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.01.008

R730.5

A

1671-0800(2016)01-0018-03

2015-07-11（本文編輯：陳志翔）

315040寧波，寧波市鄞州人民醫(yī)院

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