孫新鋒　韓志毅　邢宇鋒　柳　臻　童光東　賀勁松　魏春山　周大橋.廣東省深圳市中醫(yī)院肝病科，廣東深圳　580；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳　580；.廣東省深圳市中醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，廣東深圳　580

敷臍透腸療法聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化難治性腹水的效果

孫新鋒1韓志毅2邢宇鋒1柳臻3童光東1賀勁松1魏春山1周大橋1
1.廣東省深圳市中醫(yī)院肝病科，廣東深圳518033；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳518033；3.廣東省深圳市中醫(yī)院醫(yī)務(wù)科，廣東深圳518033

目的 觀察敷臍透腸療法聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化難治性腹水的臨床效果。方法 收集2015年9月～2016年2月在深圳市中醫(yī)院住院治療的肝硬化難治性腹水患者59例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實(shí)驗(yàn)組（29例）和對(duì)照組（30例）。根據(jù)患者的情況采用相應(yīng)的基礎(chǔ)治療，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組給予麝黃膏貼敷神闕穴、結(jié)腸透析方灌腸聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療，對(duì)照組給予麝黃膏貼敷神闕穴、結(jié)腸透析方灌腸治療，療程均為4周。觀察比較兩組患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、腹圍、門(mén)靜脈寬度（PVD）、平均門(mén)靜脈血流量（QPV）、脾靜脈寬度（SVD）、平均脾靜脈血流量（QSV）。結(jié)果 治療前后實(shí)驗(yàn)組PVD、QPV、SVD、QSV均發(fā)生明顯變化，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組僅PVD差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后兩組AST、ALT、ALB、TB、腹圍、PVD、尿素氮、QPV、SVD、QSV比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01），而兩組血清肌酐比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 敷臍透腸聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以顯著改善肝硬化難治性腹水患者肝臟的合成功能和門(mén)、脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)。

肝硬化難治性腹水；人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞；敷臍透腸；臨床療效

［Abstract］Objective To observe the clinical effects of navel-applied plaster and colon dialysis combined with Huc-MSCs to treat refractory ascites of cirrhosis.Methods Fifty-nine patients with refractory ascites from September 2015 to February 2016 in Chinese Medicine Hospital of Shenzhen were collected，and they were divided into trail group（29 cases）and control group（30 cases）by random number table and.Patients of the two groups were treated with same basic treatments.The trail group was treated with Shehuang navel-applied plaster，colon dialysis and Huc-MSCs.Control group was treated with Shehuang navel-applied plaster and colon dialysis.Two groups were treated for 4 weeks.ALT，AST，ALB，TB，PT，PVD，QPV，SVD，QSV and abdominal perimeter before and after treatment were observed and statistic analyzed.Results Before and after treatment，PVD，QPV，SVD，QSV of the trail group had statistically significant differences（P＜0.01），but only PVD of the control group had statistically significant difference between before and after treatment（P＜0.01）.After treatment，AST，ALT，ALB，TB，PVD，abdominal perimeter，BUN，QPV，SVD，and QSV had statistically significant differences between two groups（P＜0.05 or P＜0.01），but there had no statistically significant difference in Scr（P＞0.05）.Conclusion Therapy of Navel-applied plaster and colon dialysis combined with Huc-MSCs can improve synthetic function of liver and haemodynamics of splenic vein and portal vein for refractory ascites of cirrhosis.

［Key words］Refractory ascites of cirrhosis；Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells；Navel-applied plaster and colon dialysis；Clinical effects

腹水是肝硬化患者臨床常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是肝硬化的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，標(biāo)志著肝硬化的進(jìn)展和肝臟功能進(jìn)入失代償狀態(tài)。代償期肝硬化患者10年內(nèi)50%發(fā)生腹水，肝硬化腹水患者1年內(nèi)15%發(fā)生死亡，5年內(nèi)44%發(fā)生死亡［1］；若肝硬化腹水進(jìn)展為難治性腹水，不行肝移植，預(yù)后更差，2年生存率僅為40%～60%［2］。肝硬化腹水的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，其治療方法有限，臨床療效較差，本研究采用中西醫(yī)結(jié)合的多種方法治療肝硬化難治性腹水，臨床療效較為滿意，現(xiàn)報(bào)道如下:

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2015年9月～2016年2月在深圳市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院治療的肝硬化難治性腹水患者59例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為實(shí)驗(yàn)組（29例）和對(duì)照組（30例）。兩組性別、年齡及病種比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化難治性腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2012年美國(guó)成人肝硬化腹水指南［1］:對(duì)限制鈉的攝入和大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d，呋噻米160 mg/d）無(wú)效的腹水，或者治療性腹穿放液術(shù)后很快復(fù)發(fā)者。利尿治療失敗可表現(xiàn)為:利尿治療未能使體重減輕，且尿鈉排出不足（＜78 mmol/d）；出現(xiàn)明顯的利尿劑相關(guān)并發(fā)癥，如肝性腦病、血清肌酐＞2.0 mg/dL，血清鈉＜120 mmol/L或血清鉀＞6.0 mmol/L。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)［3］瘀血阻絡(luò)兼濕毒內(nèi)結(jié)主癥:①腹大堅(jiān)滿；②脈絡(luò)怒張；③渴不欲飲或飲不能下；④舌質(zhì)暗紫、苔黃或灰黑；次癥:①面色黯黑；②疲乏無(wú)力；③小便短少；④大便秘結(jié)或溏垢。凡具備主癥4項(xiàng)中的第1項(xiàng)及其他2項(xiàng)，或次癥3項(xiàng)者，可診斷本證。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)①凡符合上述肝硬化難治性腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)辨證為瘀血阻絡(luò)兼濕毒內(nèi)結(jié)證；③年齡18～65歲；④自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)①肝硬化合并有惡性腫瘤引起的腹水；②合并有急性消化道出血、肝性腦病并發(fā)癥者；③合并有心血管、腎臟、造血系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④肛門(mén)狹窄、內(nèi)外痔活動(dòng)性出血者。

1.3.3病例的剔除和脫落①未能按規(guī)定服藥，無(wú)法判斷療效或資料不全等影響療效和安全者判斷者；②觀察中自然脫離、失訪者；③受試者依從差、發(fā)生嚴(yán)重事件、并發(fā)癥或?qū)Ρ舅庍^(guò)敏者等，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)自行退出者，均視為脫落者。

1.4治療方法

實(shí)驗(yàn)組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予麝黃膏外敷神闕穴、結(jié)腸透析方保留灌腸和人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（Huc-MSCs）靜脈輸注，對(duì)照組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予麝黃膏外敷神闕穴、結(jié)腸透析方保留灌腸。

1.4.1基礎(chǔ)治療口服保肝藥物:五味子甲素，2片，3次/d；水飛薊賓葡甲胺2片，3次/d；利尿劑（呋噻米、螺內(nèi)酯）；支持療法（20%人體白蛋白50 mL，1次/d）；有腹膜炎者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果選擇應(yīng)用抗菌素。治療組與實(shí)驗(yàn)組根據(jù)病情選用合適的基礎(chǔ)治療方法。

1.4.2麝黃膏田螺1枚（取肉約30 g）、麝香、人工牛黃1 g、蔥白10 g、甘遂10 g，加蔥白汁制成3 cm×3 cm巴布帖（深圳市中醫(yī)院制劑室，批號(hào):030215）。外敷神闕穴，每日1次，每次1貼，治療4周。

1.4.3結(jié)腸透析方大黃、槐米、金銀花、蒲公英、牡蠣各30 g，煎至200 mL備用（深圳市中醫(yī)院制劑室，批號(hào):030113）。保留灌腸，隔日1次，治療4周。

1.4.4人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞由深圳寶迪生物工程有限公司提供，分離培養(yǎng)傳代的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞40 mL懸液，經(jīng)質(zhì)檢合格。其中含干細(xì)胞數(shù)量≥1.5× 107個(gè)，干細(xì)胞活性≥90%。輸血器外周靜脈輸注每周1次，治療4周。

1.5觀察指標(biāo)

肝功能:谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）；腎功能:血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）；凝血功能:凝血酶原時(shí)間（PT）；均由我院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。測(cè)量腹圍；按照文獻(xiàn)方法測(cè)量脾靜脈寬度（PVD）及血流量（QPV）、門(mén)靜脈寬度（SVD）及血流量（QSV）［4］。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后肝功能比較

與治療前比較，治療后兩組患者AST、TB、ALT、ALB均發(fā)生明顯變化，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）；治療后兩組AST、TB、ALT、ALB比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后PT、腎功能及腹圍比較

治療后，兩組患者的BUN明顯降低，腹圍明顯縮小，與治療前比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）；實(shí)驗(yàn)組Scr也較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而PT無(wú)明顯變化（P＞0.05）。治療前后對(duì)照組患者PT及Scr均無(wú)明顯變化，且治療后兩組PT、Scr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1　兩組治療前后肝功能比較（）

表1　兩組治療前后肝功能比較（）

注:ALT:谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶；TB:總膽紅素；ALB:白蛋白

實(shí)驗(yàn)組治療前治療后P值對(duì)照組治療前治療后P值治療后組間比較P值29 30 106.2±18.31 62.8±15.22 0.000 108.3±19.14 72.4±16.82 0.000 0.025 121.4±23.31 68.6±17.28 0.000 127.1±25.22 86.4±19.61 0.000 0.001 83.65±16.65 52.82±15.17 0.000 80.33±17.84 64.22±17.35 0.000 0.009 25.4±6.8 33.6±7.4 0.000 24.8±7.7 29.1±6.9 0.026 0.019組別　例數(shù)　ALT（U/L）　AST（U/L）　TB（mmol/L）　ALB（g/L）

表2　兩組治療前后凝血功能、腎功能及腹圍比較（）

表2　兩組治療前后凝血功能、腎功能及腹圍比較（）

注:PT:凝血酶原時(shí)間；Scr:血清肌酐；BUN:尿素氮

實(shí)驗(yàn)組治療前治療后P值對(duì)照組治療前治療后組內(nèi)P值治療后組間比較P值29 30 17.18±5.98 15.16±8.15 0.286 17.8±5.12 16.3±7.81 0.382 0.585 137.6±47.1 102.2±56.8 0.012 141.7±52.2 119.6±61.2 0.137 0.263 9.3±3.5 6.2±1.2 0.000 9.6±3.9 7.1±1.8 0.002 0.028 86.21±4.66 75.33±5.02 0.000 86.16±4.53 79.26±4.77 0.000 0.003組別　例數(shù)　PT（s）　Scr （μmol/L）BUN （mmol/L）腹圍（cm）

2.3兩組治療前后門(mén)、脾靜脈寬度及血流量比較

經(jīng)4周治療觀察，敷臍透腸聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以改善難治性腹水患者PVD、QPV、SVD、QSV。治療前后實(shí)驗(yàn)組PVD、QPV、SVD、QSV比較，差異均有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），對(duì)照組治療前后僅PVD差異高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），QPV、SVD、QSV于治療前后無(wú)明顯變化（P＞0.05）；兩組治療后PVD、QPV、SVD、QSV比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3　兩組治療前后門(mén)、脾靜脈寬度及血流量比較（）

表3　兩組治療前后門(mén)、脾靜脈寬度及血流量比較（）

注:PVD:脾靜脈寬度；QPV:脾靜脈血流量；SVD:門(mén)靜脈寬度；QSV:門(mén)靜脈血流量

實(shí)驗(yàn)組治療前治療后組內(nèi)P值對(duì)照組治療前治療后組內(nèi)P值治療后組間比較P值29 30 1.46±0.19 1.12±0.22 0.000 1.48±0.23 1.29±0.24 0.002 0.006 1241.0±417.5 912.2±371.5 0.002 1253.3±425.3 1118.5±292.5 0.158 0.021 1.26±0.26 1.01±0.27 0.001 1.28±0.24 1.17±0.28 0.108 0.030 876.5±315.2 603.4±234.3 0.000 885.3±317.4 791.9±356.9 0.289 0.020組別　例數(shù)　PVD（cm）　QPV（mL/min）SVD（cm）　QSV（mL/ min）

3　討論

肝硬化難治性腹水是臨床上較為棘手的一種疾病，目前認(rèn)為肝硬化腹水形成的主要機(jī)制有:①門(mén)靜脈高壓，腹腔內(nèi)臟血管床靜水壓增高，組織液回吸收減少，漏入腹腔，是腹水形成的決定性因素；②有效循環(huán)血容量不足，腎血流不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，腎小球?yàn)V過(guò)率降低；③低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低，毛細(xì)血管內(nèi)液漏入腹腔或組織間隙；④肝臟對(duì)醛固酮和抗利尿激素滅活作用減弱，導(dǎo)致水鈉潴留；⑤肝淋巴液生成增多，自肝包膜表面漏入腹腔，參與腹水的形成［5］。肝硬化腹水的治療手段主要是利尿、腹腔穿刺放腹水、補(bǔ)充白蛋白等治療，治標(biāo)不治本，且臨床療效不盡人意。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后實(shí)驗(yàn)組患者的AST、TB、腹圍、PV、ALT、ALB、BUN、QPV、SVD、QSV均較治療前顯著改善，提示中藥貼臍、灌腸聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)改善難治性肝硬化腹水患者的腹水量與肝臟合成功能具有較好的效果，對(duì)門(mén)靜脈、脾靜脈血流量具有一定的改善作用。本課題組通過(guò)前期研究發(fā)現(xiàn)麝黃膏敷臍配合中藥結(jié)腸透析能有效消減腹水，改善門(mén)靜脈及脾靜脈血流動(dòng)力性，減少血管活性物質(zhì)與氮、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)，可降低肝腎綜合征的發(fā)生率［6］。

間充質(zhì)干細(xì)胞是Friedenstein等［7］于1966年從骨髓中發(fā)現(xiàn)，之后發(fā)現(xiàn)其具有分化發(fā)育的潛能，由于骨髓較難采集限制了其應(yīng)用。研究人員不斷尋找人間充質(zhì)干細(xì)胞的來(lái)源，發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞具有同樣的能力。國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)人體免疫，治療免疫系統(tǒng)紊亂所致的各種疾?。?-9］，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以向肝細(xì)胞分化，且分化后的肝細(xì)胞具有低免疫原性［10-11］。韓振霞［12］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化大鼠可以逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞損，機(jī)制可能是抑制細(xì)胞増殖和膠原沉著發(fā)揮治療作用的。

Zheng等［13］通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加肝細(xì)胞功能相關(guān)蛋白的表達(dá)，提高肝細(xì)胞的功能。最近的動(dòng)物和臨床研究證實(shí)外周靜脈移植人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞安全有效，且可以顯著改善失代償期肝硬化患者的臨床癥狀和體征，其機(jī)制是刺激肝細(xì)胞增殖并修復(fù)受損的肝組織［14-16］。佟立新等［17］通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞適用于失代償肝硬化Child-Pugh A和Child-Pugh B級(jí)患者，經(jīng)外周靜脈移植安全有效。于宏等［18］采用肝動(dòng)脈灌注人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療失代償期肝硬化Child-Pugh C級(jí)患者，隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)患者的肝功能明顯改善，腹水基本消退。曹英明等［19］通過(guò)臨床對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以顯著改善乙肝肝硬化失代償期患者的肝功能及生存期，3個(gè)月的隨訪無(wú)腹水復(fù)發(fā)。林滬［20］通過(guò)臨床及實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞不僅可改善低蛋白血癥，而且還可以通過(guò)旁分泌機(jī)制提高肝細(xì)胞合成、代謝、滅活功能，并且通過(guò)調(diào)節(jié)星狀細(xì)胞的活性及凋亡，可潛在降低肝竇門(mén)脈壓力，從而減少腹水形成及預(yù)防食管胃底靜脈曲張出血。

綜上所述，敷臍透腸療法聯(lián)合人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化難治性腹水臨床效果滿意，且具有一定的理論基礎(chǔ)，值得臨床推廣應(yīng)用，但其具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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Observation clinical effect of navel-applied plaster and colon dialysis combined with huc-MSCs to treat refractory ascites of cirrhosis

SUN Xinfeng1HAN Zhiyi2XING Yufeng1LIU Zhen3TONG Guangdong1HE Jinsong1WEI Chunshan1ZHOU Daqiao1
1.Department of Hepatopathy，Shenzhen Chinese Medicine Hospital，Guangdong Province，Shenzhen518033，China；2.Shenzhen Clinical College of Guangzhou Chinese Medicine University，Guangdong Province，Shenzhen518033，China；3.Department of Medical Service Section，Shenzhen Chinese Medicine Hospital，Guangdong Province，Shenzhen 518033，China

R657.31

A

1673-7210（2016）08（a）-0004-04

2016-04-17本文編輯:任念）

廣東省中醫(yī)藥局強(qiáng)省科研課題（20151075）。

孫新鋒（1980-），男，碩士；研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療肝臟疾病。

邢宇鋒（1980-），男，博士，副主任醫(yī)師；研究方向:中西醫(yī)結(jié)合治療肝臟疾病。