陳秋雁，　吳富淋，　彭曉瀾，　江　敏，　李春麗，　陳婷婷，　魏鼎泰

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遠端肢體缺血預處理抑制缺血性腦水腫的水通道蛋白磁共振分子成像(AQP MRI)評價

陳秋雁，吳富淋，彭曉瀾，江敏，李春麗，陳婷婷，魏鼎泰

目的探討經(jīng)肢體遠端缺血預處理后腦缺血大鼠模型在AQP MRI上的改變。方法51只成年雄性SD大鼠隨機分為3組：預處理組、腦缺血組和假手術(shù)組。預處理組和腦缺血組分別經(jīng)LRP預處理或陰性預處理后經(jīng)歷1 h的大腦中動脈栓塞建立腦缺血模型。在恢復再灌后48 h行MRI檢查采集T2FLAIR、常規(guī)DWI及AQP MRI圖像，并行TTC染色。結(jié)果預處理組大鼠的梗死面積較腦缺血組顯著減少(P<0.05)。預處理組病灶的T2信號較假手術(shù)組顯著升高(P<0.001)，但較腦缺血組顯著降低(P<0.001)；預處理組的AQP ADC值較假手術(shù)組顯著降低(P<0.001)，但相比腦缺血組有所增高(P<0.05)。預處理組AQP ADC值的改變呈多樣化，而腦缺血組的AQP ADC值表現(xiàn)為均勻地降低。預處理組大鼠AQP ADC的差值百分比變化與T2值及傳統(tǒng)ADC值的差值百分比變化之間均無明顯相關(guān)(P>0.05)，而腦缺血組大鼠AQP ADC的差值百分比變化與T2值的差值百分比變化呈負相關(guān)(r=-0.832，P<0.01)，與傳統(tǒng)ADC的差值百分比變化呈正相關(guān)(r=0.822，P<0.01)。結(jié)論AQP MRI能夠在體顯示AQPs的分布情況，是幫助深入探索LRP的腦缺血保護作用分子機制的重要手段。

肢體遠端缺血預處理；水通道蛋白磁共振分子成像；腦缺血；水通道蛋白

缺血性腦卒中有著極高的致死率和致殘率,嚴重危害人類健康。自1993年P(guān)rzyklend[1]首次提出遠端缺血預處理(RPC)的概念以來，近幾年關(guān)于RPC缺血性保護作用的研究日益增多，RPC的神經(jīng)保護作用已在多種動物模型中得到證實[2～7]。肢體遠端缺血預處理(limb remote preconditioning，LRP)是一種最常用于研究RPC心臟及神經(jīng)保護作用的低創(chuàng)性的預處理方式之一[8]。課題組前期證實了LRP能夠抑制缺血導致的行為學缺陷，并且有效地減輕缺血性腦水腫，表現(xiàn)在LRP能夠抑制并延緩DWI上病灶的出現(xiàn)[9]，并且該作用與AQP4有關(guān)[10]。然而傳統(tǒng)DWI能夠提供給我們的信息十分有限，近年來提出的水通道蛋白MRI分子成像技術(shù)(AQP-MRI)建立在水通道理論基礎(chǔ)上,能夠間接反映細胞膜上AQP信息[11,12]。但目前尚未見到報道應(yīng)用AQP-MRI技術(shù)對LRP抗腦缺血的保護作用進行評價。

1　材料和方法

1.1動物及動物建模雄性成年SD大鼠51只，體重180～250 g，購自上海伊萊克斯動物實驗中心。大鼠隨機分為3組：預處理組(20只)、腦缺血組(25只)以及假手術(shù)組(6只)。

LRP處理方法及大鼠腦缺血模型的制作如前文所述[9,10]：大鼠術(shù)前24 h予禁食但不禁水，麻醉經(jīng)5%異氟烷誘導，術(shù)中維持量為2%～3%異氟烷。腦缺血組大鼠分離出右側(cè)股動脈后直接暴露90 min，縫合切口；切開頸部皮膚，分離右側(cè)頸總動脈、頸外動脈及頸內(nèi)動脈，于頸外動脈近端近分叉處插入預先浸泡過2%肝素的線栓(直徑0.26 mm)，插入線栓直至距離分叉處約1.8 cm～2.0 cm，1 h后拔出線栓恢復再灌注，縫合切口。LRP預處理方法參照Ren等[6]所述，分離右下肢股動脈，動脈夾夾閉15 min，恢復再灌注15 min，反復3個循環(huán)，后續(xù)腦缺血的誘導方法同前。術(shù)中恒溫墊保持大鼠體溫在(37±5)℃。建模過程中應(yīng)用激光多普勒血流儀(PeriFlux System 5000)監(jiān)測大鼠腦血流灌注，下降至75%以上為建模有效，預處理組20只大鼠最后成模15只，腦缺血組25只大鼠中成模15只，總成功率約66.67%。

1.2MRI檢測在恢復再灌注后48 h行MRI(GE，Discovery MR750)檢測，檢查采用小動物專用線圈(WK602，Magtron Inc)，采集包括冠狀位T2FlAIR、常規(guī)DWI(b值1000 s/mm2)、AQP MRI(18個b值：30,50,80,100,150,200,300,500,800,1000,1300,1700,2000,2500,3000,3500,4000,4500 s/mm2)。T2FlAIR序列：TR 8450 ms，TE 145 ms，回波鏈長度32，矩陣256×256，視野10 cm×10 cm，層厚2 mm，間隔0，層數(shù)5，激勵次數(shù)1，翻轉(zhuǎn)角111°，帶寬62.5 kHZ。AQP MRI序列掃描參數(shù)：TR3300 ms，TE最小值，帶寬166.7，矩陣128×128，視野10 cm×10 cm，層厚2 mm，間隔0，層數(shù)5。

1.3數(shù)據(jù)后處理將圖像傳輸至GE Advantage Workstation4.4工作站，應(yīng)用Functool軟件進行后處理，得到AQP ADC值、常規(guī)ADC值以及T2信號值。預處理組及腦缺血組在有病灶的層面根據(jù)病灶區(qū)域勾畫ROI，并鏡像勾畫出健側(cè)的相應(yīng)區(qū)域，避開腦室位置，結(jié)果以100×(患側(cè)-健側(cè))/健側(cè)的差值百分比表示，無病灶的層面處理同假手術(shù)組。假手術(shù)組在每層的皮質(zhì)區(qū)和白質(zhì)區(qū)各隨機采集5個ROI，鏡像勾畫對側(cè)相應(yīng)區(qū)域，結(jié)果以100×(右側(cè)-左側(cè))/左側(cè)的差值百分比差值。為避免手動誤差，1 w后復測，取兩次平均值。單個個體間先計算出平均值。

1.4TTC染色大鼠完成MRI檢測后，1 L預冷PBS(pH 7.4)行心臟灌注，斷頭，于冰上快速取腦，自額葉由前向后作冠狀切片(厚2 mm)，共計5片；切片放入2%TTC染液室溫孵育20 min，4%多聚甲醛過夜；經(jīng)掃描儀采集圖像用于梗死面積測量。應(yīng)用Image pro plus圖像分析軟件(Version 6.0,Media Cybernetics)對染片描邊采集，分別測量患側(cè)梗死總面積及健側(cè)半腦面積，結(jié)果以梗死總面積/健側(cè)半腦面積的百分比表示，單個個體間根據(jù)病灶累積層面先計算出平均值。

2　結(jié)　果

2.1TTC染色顯示LRP顯著減少梗死面積TTC染色結(jié)果顯示，預處理組的病灶范圍較腦缺血組明顯縮小(見圖1)，結(jié)果以患側(cè)梗死灶面積/健側(cè)半腦面積的百分比來表示，預處理組的梗死面積比例為29.80±11.09(%)，腦缺血組的梗死面積比例為59.35±13.23(%)，兩組相比具有統(tǒng)計學差異(P<0.05，n1=n2=5)。

2.2T2FLAIR、DWI、及AQP MRI結(jié)果分析預處理組及腦缺血組患病灶在T2FLAIR上呈高信號(白線所示)，但預處理組的病灶范圍較腦缺血組明顯縮小，兩組病灶相應(yīng)的ADC值(b=1000 s/mm2)不同程度減低，且預處理組病灶的ADC值減低程度較腦缺血組輕，更接近假手術(shù)組的正常ADC值；預處理組及腦缺血組病灶的AQP ADC值亦較對側(cè)明顯減低，從偽彩圖上看腦缺血組病灶區(qū)AQP ADC值的降低是比較均勻的，而預處理組AQP ADC的改變則呈現(xiàn)多樣化，例如層面4,5病灶局部的AQP ADC值明顯降低，而在層面2,3病灶附近卻出現(xiàn)了AQP ADC值升高的區(qū)域。腦缺血組的AQP ADC上的病灶范圍與T2FLAIR和ADC圖像上比較一致，而在預處理組，AQP ADC圖上的病灶范圍比較接近T2FLARI圖像，并且在AQP ADC值明顯降低的區(qū)域(層面4,5)，其相應(yīng)的ADC值反而升高，而在AQP ADC值降低不顯著甚至升高的區(qū)域，相應(yīng)的ADC值則表現(xiàn)為降低。在接下來的T2值、ADC值及AQP ADC值的差值百分比的對比(見表1)中可以看到，腦缺血組病灶的T2信號明顯升高，顯著高于假手術(shù)組(P<0.001)，相應(yīng)的ADC值較假手術(shù)組顯著降低(P<0.001)，AQP ADC結(jié)果顯示腦缺血組的AQP ADC值較假手術(shù)組亦顯著降低(P<0.001)。預處理組病灶的T2信號雖較假手術(shù)組顯著升高，但較腦缺血組顯著降低(P<0.001)，相應(yīng)的ADC值亦較腦缺血組升高(P<0.001)；預處理組病灶區(qū)域的AQP ADC值較假手術(shù)組顯著降低(P<0.001)，但相比腦缺血組輕度升高(P<0.05)(見圖2)。

2.3AQP ADC與T2FLAIR、DWI的相關(guān)性分析將AQP ADC的差值百分比與T2值以及ADC的差值百分比分別做相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，全組大鼠(n=36)AQP ADC的百分比變化與T2值的百分比變化呈顯著負相關(guān)(r=-0.723，P<0.01)，與傳統(tǒng)ADC的百分比變化呈顯著正相關(guān)(r=0.745，P<0.01)(見圖3a1～2)。腦缺血組大鼠和假手術(shù)組大鼠(n=21)AQP ADC的百分比變化與T2值的百分比變化呈顯著負相關(guān)(r=-0.832，P<0.01)，與傳統(tǒng)ADC的百分比變化呈顯著正相關(guān)(r=0.822，P<0.01)(見圖3b1～2)。預處理組大鼠(n=15)AQP ADC的百分比變化與T2值(r=-0.09，P>0.05)及傳統(tǒng)AD之間均無明顯相關(guān)(r=-0.293，P>0.05)(見圖3c1～2)。

表1　3組大鼠各指標的百分比變化統(tǒng)計結(jié)果(%)

與假手術(shù)組*P<0.001；與腦缺血組△P<0.05；與腦缺血組#P<0.001

黑色框框內(nèi)為梗死區(qū)，預處理組的梗死病灶范圍較腦缺血組明顯減小

預處理組及腦缺血組患病灶在T2FLAIR上呈高信號(白線所示)，預處理組的病灶范圍較腦缺血組明顯縮小;兩組病灶相應(yīng)的ADC(b=1000 s/mm2)不同程度減低，且預處理組病灶的ADC值減低程度較腦缺血組輕，更接近假手術(shù)組的正常ADC值；預處理組及腦缺血組病灶的AQP ADC值亦較對側(cè)明顯減低，腦缺血組的AQP ADC值的降低是比較均勻的，而預處理組AQP ADC的改變則呈現(xiàn)多樣化的改變。腦缺血組的AQP ADC的病灶范圍與T2FLAIR和ADC圖像上比較一致，而在預處理組，AQP ADC的病灶范圍比較接近T2FLARI圖像

圖2假手術(shù)組、腦缺血組及預處理組的多模態(tài)MRI圖像對比

圖a1～2:全組大鼠(n=36)AQP ADC的百分比變化與T2值的百分比變化呈顯著負相關(guān)(r=-0.723，P<0.01)(a1)，與傳統(tǒng)ADC的百分比變化呈顯著正相關(guān)(r=0.745，P<0.01)(a2);圖b1～2:腦缺血組大鼠和假手術(shù)組大鼠(n=21)AQP ADC的百分比變化與T2值的百分比變化呈顯著負相關(guān)(r=-0.832，P<0.01)(b1)，與傳統(tǒng)ADC的百分比變化呈顯著正相關(guān)(r=0.822，P<0.01)(b2);圖c1～2:預處理組大鼠(n=15)AQP ADC的百分比變化與T2值(r=-0.09，P>0.05)及傳統(tǒng)AD之間均無明顯相關(guān)(r=-0.293，P>0.05)(c1～2)

圖3AQP ADC與T2FLAIR、DWI的相關(guān)性分析散點圖

3　討　論

LRP對缺血性腦卒中的神經(jīng)保護作用明確[2～7]，很有希望成為防治腦卒中的有效方法。課題組前期已證實LRP LRP能夠有效抑制缺血性腦水腫[9]，并證實該作用與其能夠調(diào)節(jié)AQP4的表達有關(guān)[10]。但我們前期的工作僅證實了LRP能夠影響腦缺血大鼠模型在DWI上的信號改變，而以布朗運動為成像基礎(chǔ)的DWI所提供的微觀信息十分有限，水通道蛋白(water channel protein，WCP)理論的出現(xiàn)徹底改變了傳統(tǒng)觀念上水在細胞膜擴散(被動轉(zhuǎn)運)觀念，創(chuàng)立了水在細胞膜主動轉(zhuǎn)運全新理論基礎(chǔ)， AQP MRI技術(shù)正是建立在水通道蛋白理論基礎(chǔ)上一種全新的MR分子成像技術(shù),其檢測原理，是建立在雙指數(shù)模型的基礎(chǔ)上，引入更多、更高b值來提高對細胞膜上由AQPs轉(zhuǎn)運導致擴散運動極度受限水分子的檢測能力[11]。在擴散加權(quán)成像過程中通過采用連續(xù)、多個不同梯度的b值獲得反映水分子在組織細胞中不同擴散運動的分子譜，這種成像技術(shù)也稱為eDWI分子成像即多b值多維度分析的增強版擴散成像(enhance DWI,eDWI)[12]。目前已知水分子在組織間自由擴散速度為(1～2)×10-3mm2/s，遠遠高于在AQP跨膜主動轉(zhuǎn)運過程中的擴散速度(0.45×10-3mm2/s)，有趣的是，水分子轉(zhuǎn)運速率單位(mm2/s)與b值單位(s/mm2)呈倒數(shù)關(guān)系，將水分子經(jīng)由AQPs轉(zhuǎn)運的速度值0.45×10-3mm2/s取倒數(shù)后(約為2222)，恰好符合eDWI高b值范圍(>1700),因此，目前研究認為，b值越高，eDWI成像檢測的對象越接近AQPs內(nèi)轉(zhuǎn)運的水分子，而高b值條件下的eDWI就能夠利用這一原理特異性的對細胞膜上的AQPs的表達情況進行定量評價[11,13,14]。但目前AQP MRI的應(yīng)用僅見報道于離體細胞研究及肝臟纖維化相關(guān)的研究[13,14]，而尚未見到該技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中應(yīng)用的報道。

在本次研究中，我們通過應(yīng)用18個b值得到分子譜，在雙指數(shù)模型基礎(chǔ)上計算2000 s/mm2以上6個高b值擬合得到AQP ADC值,結(jié)合AQP MRI、TTC染色以及傳統(tǒng)的T2FLAIR和DWI對LRP抑制缺血性腦水腫的作用進行評價。研究結(jié)果表明，LRP能夠有效減少腦梗死面積(見圖1)，這與之前的研究結(jié)果一致[9,10]。接下來在磁共振成像分析中(見圖2、見表1)，我們可以看到,預處理組及腦缺血組的病灶均在T2FLAIR上呈高信號，而在ADC圖上呈低信號，但相比腦缺血組，預處理組不僅病灶面積縮小，其病灶在T2的信號顯著降低，而ADC值則有所升高，我們知道，傳統(tǒng)DWI對細胞毒性水腫存在高度敏感性[15]；T2WI反映腦組織水含量，體現(xiàn)血管源性水腫[9]，因此該結(jié)果不僅充分提示了LRP對缺血腦水腫的顯著改善作用，更暗示了LRP對細胞毒性水腫和血管源性水腫均能夠產(chǎn)生影響，但是當從DWI和T2FLAIR圖像上，所能夠展示給我們的微觀信息非常有限。因此，我們應(yīng)用了AQP MRI技術(shù)進行進一步分析。從圖2中可以看到，預處理組和腦缺血組病灶區(qū)域的AQP ADC值均較對側(cè)有所減低，但兩組存在明顯的差異，首先腦缺血組AQP ADC值的降低是比較均勻的，而預處理組AQP ADC的改變則呈現(xiàn)多樣化，例如層面4,5病灶局部的AQP ADC值明顯降低，而在層面2,3病灶附近則出現(xiàn)了AQP ADC值升高的區(qū)域。此外，腦缺血組的AQP ADC的病灶范圍與T2FLAIR和ADC圖像上比較一致，而在預處理組，AQP ADC的病灶范圍比較接近T2FLARI圖像，而與ADC圖像對比則出現(xiàn)了不對稱性，表現(xiàn)在AQP ADC值明顯降低的區(qū)域(層面4,5)，其相應(yīng)的ADC值反而升高，而在AQP ADC值降低不顯著甚至升高的區(qū)域，相應(yīng)的ADC值則表現(xiàn)為降低。進一步統(tǒng)計結(jié)果顯示，相較于其他兩個指標(T2值和ADC值)的顯著性差異(P<0.001),預處理組病灶區(qū)域的AQP ADC值僅較腦缺血組輕度增高(P<0.05)，我們推斷正是由于LRP引起AQPs在不同層面、不同部位的不均勻的差異性分布，導致了兩組之間的AQP ADC值差異性降低。同時，該結(jié)果也強烈提示我們LRP不僅能夠引起AQPs表達水平的改變，更重要的是能夠引起AQPs表達部位的改變。相關(guān)性分析結(jié)果(見圖3)也給予了我們同樣的提示，在腦缺血組，AQP ADC的百分比變化與T2值的百分比變化呈顯著負相關(guān)，而與傳統(tǒng)ADC的百分比變化呈顯著正相關(guān)，但該相關(guān)性卻沒有在預處理組中得到體現(xiàn)，說明LRP預處理誘導的AQPs的改變在表達量上是其次，更重要的是其表達部分及功能的改變，因此單純的針對AQPs表達水平的定量檢測并不能完全反映LRP對腦缺血大鼠模型體內(nèi)AQPs的影響，只有結(jié)合觀察AQPs表達部位的改變，才能夠更加完整地探索其機制。

AQPs是一組與跨膜水轉(zhuǎn)運相關(guān)的四聚體結(jié)構(gòu)的膜通道蛋白家族，大腦僅表達AQP1、AQP4和AQP9，其中AOP4表達最為豐富，屬于水特異性通道蛋白，AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用十分復雜，目前針對AQP4在腦缺血中的作用尚存在許多矛盾的結(jié)果，不僅表現(xiàn)在缺血后的表達水平有升高[16]，有降低[17]，還表現(xiàn)在其對水分子的轉(zhuǎn)運具有雙向性，能夠促進細胞毒性水腫的形成[18]而抑制血管源性水腫[19]。事實上，AQP4在腦缺血后的表達水平是一個動態(tài)變化的過程[20]，而其水平的改變還受到動物模型等因素的影響[21]。盡管目前已證實多種缺血預處理方式能夠影響缺血后AQP4的表達[10]，但對AQP4的確切作用及具體改變方式尚無法定論，因此能夠在體顯示AQP4的變化無疑對我們進一步明確AQP4的改變及作用機制提供極大幫助。本次研究中發(fā)現(xiàn)AQPs在LRP后腦內(nèi)分布的多樣化改變，更加印證了AQPs在缺血性腦血腫中的復雜而矛盾的雙向作用，AQP MRI對AQPs的在體成像將有助于我們進一步明確LRP通過調(diào)節(jié)AQPs抑制缺血性腦水腫的分子機制。

綜上，AQP MRI可以在體、實時、動態(tài)的進行AQPs分子成像，在對AQPs實現(xiàn)相對定量的同時，更能夠在體顯示AQPs的分布情況，這不僅有利于推動AQPs基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，更是為我們深入探索LRP神經(jīng)保護作用的分子機制提供了重要的手段。但是目前AQP MRI的應(yīng)用尚處于初步階段，需要更多的科研支持。

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Aquaporin Magnetic Resonance molecular Imaging(AQP MRI)evaluation on the neuroprotection induced by limb remote ischemic preconditioning(LRP) against ischemic edema

CHENQiuyan,WUFulin,PENGXiaolan,etal.

(DepartmentofRadiology,FujianMedicalUniversityNingdeHospital,Ningde352100,China)

ObjectiveSought to discern the changes in AQP MRI parameter after limb remote ischemic preconditioning(LRP) in experimental stroke.Methods51 adult SD male rats were subjected to three groups：LRP group，ischemia group and sham group.Rats of LRP group and ischemia group were subjected to either remote preconditioning or sham surgery and then subsequently underwent 1 h right middle cerebral artery occlusion (MCAo).T2flair,conventional DWI and AQP MRI were executed 48 h after reperfusion and then TTC staining was carried out.Results LRP reduced the infarct size (P<0.05).T2values of lesion in LRP group were much higher than that of sham group (P<0.001),but remarkably decreased than that of ischemia group (P<0.001).ResultsOf AQP MRI showed that the percent change of AQP ADC of LRP group was significantly decreased than that of sham group(P<0.001),but slight increased than that of ischemia group(P<0.05).The AQP ADC values showed evenly reduced in ischemia group,but it became diversified after LRP.In LRP group,there was no correlation between the percent change of AQP ADC and that of T2value or traditional ADC(P>0.05),but the percent change of AQP ADC in ischemia group rats was negatively correlated with that of T2value(r=-0.832，P<0.01),and positive correlated with that of traditional ADC(r=0.822，P<0.01).ConclusionAQP MRI can display the distribution of aquaporin in vivo，which will greatly help us to further explore the molecular mechanism of the protection against cerebral ischemia induced by LRP.

Limb remote ischemic preconditioning;Aquaporin Magnetic Resonance molecular Imaging;Cerebral ischemia;Aquaporin

1003-2754(2016)08-0680-05

2016-04-03；

2016-07-29

國家自然科學基金面上項目(No.81571838)；福建省自然科學基金科技項目(No.2014J01398)；福建省衛(wèi)生系統(tǒng)中青年骨干人才培養(yǎng)項目(No.2014-ZQN-JC40);福建醫(yī)科大學非直屬附屬醫(yī)院科研發(fā)展專項基金(No.FZS13021Y)；福建省衛(wèi)生廳青年項目(No.2013-2-158,No.2015-2-33)

(福建醫(yī)科大學附屬寧德市醫(yī)院放射科，福建 寧德 352100)

魏鼎泰，E-mail：wdtai83@163.com

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