周濤琪，孫娜莎，徐正陽，袁光波，楊　輝，袁祖國，任瑞平

(1.浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院放化療中心　315040;2.浙江省寧波市鄞州第二醫(yī)院藥劑科　315192)

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尼妥珠單抗聯(lián)合放化療治療中晚期宮頸癌的療效分析

周濤琪1，孫娜莎2△，徐正陽1，袁光波1，楊輝1，袁祖國1，任瑞平1

(1.浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院放化療中心315040;2.浙江省寧波市鄞州第二醫(yī)院藥劑科315192)

目的探討靶向藥物尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌的療效。方法2008年6月至2010年6月在該科接受治療的中晚期宮頸癌患者共62例，分為觀察組30例，對(duì)照組32例。觀察組采用尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療，對(duì)照組行單純順鉑同步放化療。比較兩組的近期、遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)。結(jié)果觀察組及對(duì)照組的近期有效率分別為93.3%和90.6%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組的3年生存率83.3%、局部復(fù)發(fā)率7.1%與對(duì)照組的59.3%、31.3%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.3% 和18.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組的近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療可明顯提高中晚期宮頸癌患者的3年生存率及局部控制率，且不良反應(yīng)可以耐受。

宮頸腫瘤；同步放化療；順鉑；尼妥珠單抗

宮頸癌在全球女性惡性腫瘤發(fā)病率中位列第二，治療上以手術(shù)及放療為主。對(duì)于中晚期宮頸癌，放療是其惟一根治手段，近年來隨著同步放化療模式的出現(xiàn)，中晚期宮頸癌的治療有效率較單純放療有所提高，但相對(duì)于早期腫瘤，其療效仍欠佳。本文進(jìn)行了靶向藥物尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期宮頸癌的臨床研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2008年6月至2010年6月在本科接受治療的中晚期宮頸癌患者共62例，分為觀察組30例，對(duì)照組32例。入組條件：(1)經(jīng)病理活檢確診的宮頸鱗癌或腺癌患者；(2)按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟提出的宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)ⅡB～ⅢB期；(3)年齡38～70歲；(4)無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(5)心肺、肝腎功能及血象在正常范圍，心電圖無異常，無其他嚴(yán)重內(nèi)科疾??；(6)功能狀態(tài)評(píng)分(PS)≤2； (7)以往未接受過任何放療和化療； (8)患者簽署知情同意書。兩組臨床病理特征比較見表1。

1.2方法兩組患者均采用6-MV X線外放射聯(lián)合192Ir高劑量率腔內(nèi)后裝治療。外放射部分：先行全盆腔放療，1.8～2.0 Gy/Fx，每天1次，每周5次，至宮旁總劑量為30～32 Gy；然后改中間擋鉛4 cm，避開直腸及膀胱，1.8～2.0 Gy/Fx，每天1次，每周3次，至宮旁總劑量為15～20 Gy。此時(shí)外照射與192Ir高劑量率腔內(nèi)后裝治療同時(shí)進(jìn)行，每周2次(腔內(nèi)后裝治療當(dāng)日不行外照射)，每次宮頸癌后裝治療判斷劑量的參考點(diǎn)(A點(diǎn))劑量為5 Gy，總劑量40 Gy/8Fx。對(duì)照組在放療同時(shí)行化療，給予順鉑40 mg/m2靜脈滴注，每周1次，共6次。觀察組不僅予以每周40 mg/m2順鉑靜脈滴注，而且順鉑化療當(dāng)天行尼妥珠單抗200 mg靶向治療1次。共治療6周。兩組治療期間均需每周至少復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能各1次，必要時(shí)給予升血細(xì)胞、止吐、保肝、護(hù)腎等對(duì)癥處理。

1.3療效觀察兩組患者在治療前、全盆腔外照射及腔內(nèi)后裝治療結(jié)束時(shí)均接受婦科檢查、盆腔MR增強(qiáng)檢查，觀察宮頸腫瘤消退情況。治療后，門診定期隨訪，隨訪內(nèi)容包括婦科檢查、盆腔MR增強(qiáng)檢查、宮頸TCT檢查，并準(zhǔn)確記錄各個(gè)時(shí)期檢查結(jié)果。

1.4療效評(píng)價(jià)近期療效評(píng)價(jià)按照RECIST關(guān)于實(shí)體瘤的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解(CR)：婦科檢查及盆腔MR檢查提示腫瘤完全消退；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小大于或等于30%；進(jìn)展(PD)：腫瘤增大大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小但未達(dá)到PR或有增大但未達(dá)到PD；其中CR+PR為有效。

表1　　兩組臨床病理特征比較

1.5不良反應(yīng)放化療及靶向治療毒性標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)評(píng)價(jià)采用WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS11.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1放療結(jié)束后3個(gè)月兩組患者腫瘤消退情況觀察組：CR 18例，PR 10例，SD 2例，有效率93.3%；對(duì)照組：CR 17例，PR 12例，SD 3例，有效率90.6%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組病例治療結(jié)束后隨訪3年，無失訪病例。觀察組與對(duì)照組的3年生存率分別為83.3% 和59.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；局部復(fù)發(fā)率分別為7.1% 和31.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.3%和18.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2　　兩組近期及遠(yuǎn)期療效比較[n(%)]

2.2不良反應(yīng)兩組治療期間主要表現(xiàn)為2度骨髓抑制和1度消化道反應(yīng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中觀察組有1例患者出現(xiàn)4度骨髓抑制，但經(jīng)過治療后恢復(fù)，并完成放療。放療結(jié)束后隨訪遠(yuǎn)期并發(fā)癥，觀察組出現(xiàn)3例放射性直腸炎及3例放射性膀胱炎，而對(duì)照組則出現(xiàn)4例放射性直腸炎及2例放射性膀胱炎，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3　　兩組不良反應(yīng)比較(n)

3　討　　論

根治性放療是目前治療中晚期宮頸癌的首選治療方式，而近年來隨著以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療模式的出現(xiàn)，中晚期宮頸癌的控制率得以進(jìn)一步提高，并使患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了50%[1]。盡管如此，相對(duì)于早期宮頸癌(Ⅰ～ⅡA期)，中晚期宮頸癌的治療效果仍欠佳，治療完成后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高達(dá)50%～70%[2]，因此需要探索一個(gè)新的治療模式以提高中晚期宮頸癌的治療效果。

近十幾年以來，靶向治療作為一個(gè)新興的腫瘤治療方法已經(jīng)獲得醫(yī)療界的廣泛認(rèn)可。而表皮生長(zhǎng)因子(EGF)被檢測(cè)到廣泛表達(dá)于各類腫瘤組織中[3]，目前的研究認(rèn)為EGF受體(EGFR)的信號(hào)傳導(dǎo)通路與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移及放化療敏感性密切相關(guān)[4]，針對(duì)EGFR的靶向藥物，如曲妥珠單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼等也被應(yīng)用于多種惡性腫瘤中，如乳腺癌、結(jié)直腸癌及肺癌等，且均被證實(shí)有可靠的療效[5-7]。尼妥珠單抗是我國第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的人源化單抗藥物，它能競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，增強(qiáng)放化療療效[8]。目前尼妥珠單抗已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于多種腫瘤的靶向治療中。一項(xiàng)尼妥珠單抗靶向聯(lián)合晚期鼻咽癌放療的研究證實(shí)，放療結(jié)束后、放療后5周和放療后17周,尼妥珠單抗聯(lián)合放療組的完全緩解率分別為65.6%、87.5%和90.6%，而單純放療組分別為27.3%、42.4%和51.5%(P<0.05)，尼妥珠單抗沒有明顯增加放療的不良反應(yīng)，但提高了放療的有效性[9]。而另一項(xiàng)尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床研究亦證實(shí)試驗(yàn)組平均生存期及中位生存期分別為31.06及17.76個(gè)月，而對(duì)照組(單純放療)為21.07及12.63個(gè)月，患者生存期獲益顯著[10]。另兩項(xiàng)研究將尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療用于治療食管癌，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合放化療組的療效亦優(yōu)于單純放化療組[11-12]。

基于上述尼妥珠單抗提高放療敏感性的臨床研究，本文將尼妥珠單抗應(yīng)用于中晚期宮頸癌的治療，發(fā)現(xiàn)尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放化療治療中晚期宮頸癌的不良反應(yīng)對(duì)于患者是可耐受的，且該藥的使用并未增加同步放化療所致的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度。在本研究中，應(yīng)用尼妥珠單抗的患者腫瘤局部控制率更好，且明顯提高了患者的3年生存率(P<0.05)，但近期療效及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這可能與本研究樣本量小及隨訪時(shí)間尚短有關(guān)。Meira等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，將西妥昔單抗聯(lián)合順鉑及放療分別作用于A431、Caski及C33A宮頸癌細(xì)胞(EGFR分別呈高、中、低表達(dá))，最后發(fā)現(xiàn)EGFR高表達(dá)的A431細(xì)胞的生長(zhǎng)受到了明顯抑制，而其余兩種細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用則較弱。而在一項(xiàng)多中心非比較開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，研究者對(duì)30例局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的宮頸鱗狀細(xì)胞癌和腺癌患者應(yīng)用吉非替尼500 mg/d治療，其中20%達(dá)到疾病穩(wěn)定，疾病進(jìn)展中位時(shí)間37 d，總的中位生存期107 d，所有病例均對(duì)Gefitinib良好耐受[14]。另一項(xiàng)厄洛替尼聯(lián)合順鉑同步放療治療局部晚期宮頸癌Ⅰ期臨床研究亦證實(shí)厄洛替尼聯(lián)合順鉑同步放療的毒副反應(yīng)對(duì)患者是可耐受的，而Ⅱ期臨床研究亦正在進(jìn)行中，結(jié)果同樣值得大家期待[15]。

近十幾年以來，中晚期宮頸癌的治療已經(jīng)由根治性放療走入了同步放化療階段，目前隨著靶向治療在腫瘤治療中地位的不斷提高，宮頸癌的靶向治療亦已被腫瘤學(xué)者提到議程之內(nèi)，隨著研究的日益深入，相信在不久的將來針對(duì)EGF的靶向治療終將成為中晚期宮頸癌的重要治療手段之一。

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Clinical study of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy on middle-advanced stage of uterine cervical cancer

ZhouTaoqi1，SunNasha2△,XuZhengyang1，YuanGuangbo1，YangHui1,YuanZuguo1,RenRuiping1

(1.DepartmentofRadiochemotherapy,YinzhouPeople′sHospitalofNingboCity，Ningbo,Zhejiang315040,China; 2.DepartmentofPharmacy,theSecondHospitalofYinzhou,Ningbo,Zhejiang315192,China)

ObjectiveTo investigate clinical efficacy of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy on middle-advanced stage of uterine cervical cancer.MethodsSixty-two patients with middle-advanced stage of uterine cervical cancer in our department from June 2008 to June 2010 were collected,and they were divided into two groups,30 cases in treatment group and 32 in control group.In the treatment group，patients received therapy of nimotuzumab combined with chemoradiotherapy，and the patients in control group treated by cisplatin with chemoradiotherapy.The short-term,long-term efficacy and adverse reactions of the two groups were observed and followed up.ResultsThe short-term efficiency of the treatment group and the control group were 93.3% and 90.6%，and the difference was not statistically significant (P>0.05).The three-year survival rate (83.3%) and local recurrence rate (7.1%) of the treatment group had difference with control group (59.3%，31.3%)，and the difference was statistically significant (P<0.05)，while the distant metastasis rates of the two groups were 13.3% and 18.8%，the difference was not statistically significant (P>0.05).In the adverse reactions of the two group，the short-term toxicity and long-term toxicity were not significant difference (P>0.05).ConclusionNimotuzumab combined with chemoradiotherapy could significantly improve 3-year survival and the local control rate for the patient with middle-advanced stage of uterine cervical cancer，and the adverse reactions can be tolerated.

uterine cervical neoplasms；concurrent chemoradiotherapy；cisplatin；nimotuzumab

論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.24.026

周濤琪(1984-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事婦科腫瘤放化療研究。△

，Tel:13736162275；E-mail:583680936@qq.com。

R737.33

A

1671-8348(2016)24-3391-02

2016-03-14

2016-05-08)