盧英豪,王季石,張　燕,趙　鵬,李　燕,柴　笑,亢　倩

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科/貴州省造血干細胞移植中心/貴州省血液病診療質(zhì)控中心，貴陽 550004)

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不同預處理方案自體造血干細胞移植治療淋巴瘤療效觀察*

盧英豪,王季石△,張燕,趙鵬,李燕,柴笑,亢倩

(貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液科/貴州省造血干細胞移植中心/貴州省血液病診療質(zhì)控中心，貴陽 550004)

目的探討自體造血干細胞移植(auto-HSCT)治療淋巴瘤患者移植相關并發(fā)癥的預防及處理，同時比較不同預處理方案的療效及不良反應。方法選擇2006年6月至2015年6月于該院血液科行auto-HSCT治療的87例淋巴瘤患者作為研究對象。按照移植預處理方案不同，將其分為BEAM方案預處理組(41例)和BEAC方案預處理組(46例)。結(jié)果兩組患者的性別、年齡、淋巴瘤分期、中位隨訪時間及病理類型等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。87例患者均成功獲得造血重建，BEAC組與BEAM組比較，中性粒細胞植入時間差異無統(tǒng)計學意義[11(8～15)dvs. 12(8～16)d，P=0.589 7]，而血小板植入時間BEAC組優(yōu)于BEAM組[13(10～17)dvs. 15(11～19)d，P=0.015 3]。兩組患者預處理不良反應相似，無肝靜脈閉塞病及移植相關死亡發(fā)生。中位隨訪61(3～120)個月，預期3年生存率分別為83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分別為69.47%和77.60%(P=0.479 9)。結(jié)論BEAM和BEAC預處理方案auto-HSCT都是治療淋巴瘤安全、有效的方法，其遠期療效尚待長期隨訪觀察。

造血干細胞移植；淋巴瘤；造血重建

惡性淋巴瘤是淋巴造血系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，對放化療敏感，對于低危的淋巴瘤患者可以使獲得生存，但對高危難治的患者療效差。大劑量化療(high-dose chemotherapy,HDC)序貫自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)能改善復發(fā)難治霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤患者的長期生存期[1-2]。預處理是自體造血干細胞移植的重要環(huán)節(jié)，選擇高效低毒的預處理方案能有效地提高患者的生存期。目前常用的預處理方案有BEAC方案、BEAM方案、CBV方案、BAVC方案、TBI/CY方案、BU/CY方案等，選擇何種預處理方案能更加有效地提高療效和安全性在臨床上仍有爭議。本研究以本院血液科自體造血干細胞移植治療的87例患者為分析對象，旨在為淋巴瘤采用何種預處理方案提供參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2006年6月至2015年6月于本院血液科行auto-HSCT治療的107例淋巴瘤患者作為研究對象，其中，取臨床資料和隨訪資料完整的87例患者作為分析對象，男51例，女36例，年齡7～62歲，中位年齡42歲。非霍奇金淋巴瘤(NHL)67例，霍奇金淋巴瘤(HL)20例，均符合相關疾病診斷標準。按照移植預處理方案不同分為BEAM方案預處理組(41例)和BEAC方案預處理組(46例)，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1　　兩組一般資料比較

CR：完全緩解；PR:部分緩解；LDH：乳酸脫氫酶；IPI：國際預后指數(shù)。

1.2方法

1.2.1造血干細胞動員及采集患者均采用化療聯(lián)合粒細胞集落刺激因子(G-CSF)動員造血干細胞。其中，30例采用大劑量環(huán)磷酰胺(CTX)+G-CSF方案：CTX 2.0 g·m-2·d-1，連用2 d；另有57例采用MOEP+G-CSF方案：其中MOEP為米托蒽醌6 mg·m-2·d-1，3 d；長春新堿1.4 mg·m-2·d-1，1 d；依托泊苷100 mg·m-2·d-1，5 d；地塞米松10 mg·m-2·d-1，5 d，均為靜脈給藥。當外周血白細胞計數(shù)(WBC)<1×109/L時，予G-CSF 300 μg/d皮下注射；當骨髓功能恢復至WBC計數(shù)達10×109/L以上時，分離外周血造血干細胞，分1次或2次采集，每次采集循環(huán)血量為10 L左右，采集的干細胞量要求 CD34+細胞大于或等于2×106/kg，單個核細胞數(shù)(MNC)≥3×108/kg，采集的干細胞懸液與細胞冷凍保護液(含12%羥乙基淀粉和10%二甲亞砜)按4∶1體積比混合，然后放入-80 ℃超低溫冰箱凍存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2造血干細胞的回輸在預處理結(jié)束后0 d開始回輸外周血干細胞，40 ℃水浴快速復溫后快速輸入，輸前30 min給予地塞米松5 mg靜脈注射，5%碳酸氫鈉250 mL靜脈滴注?；颊咭浦埠? d開始給予G-CSF 5～10 μg·kg-1·d-1，連續(xù)皮下注射至WBC升高至10×109/L以上停用。

1.2.3預處理方案41例淋巴瘤患者采用BEAM方案：卡莫司汀移植前6 d 300 mg/m2靜脈滴注+依托泊苷移植前2～5 d 100 mg/m2每12小時靜脈滴注+阿糖胞苷移植前2～5 d 200 mg/m2每12小時靜脈滴注+左旋苯丙氨酸氮芥移植前1 d 140 mg/m2口服或靜脈滴注；46例淋巴瘤患者采用BEAC方案：卡莫司汀移植前6 d 300 mg/m2靜脈滴注+依托泊苷移植前2～5 d 100 mg·m-2·d-1每12小時靜脈滴注+阿糖胞苷移植前2～5 d 200 mg/m2每12小時靜脈滴注+CTX移植前2～5 d 1.5 g·m-2·d-1靜脈滴注。

1.2.4支持治療及主要并發(fā)癥的預防

1.2.4.1一般支持治療所有患者移植前行全面體檢，清除口腔、咽、耳鼻道、呼吸道及肛周等感染灶；以1∶2 000的氯已定藥浴后進入百級層流潔凈室進行移植前預處理，直到中性粒細胞達2.0×109/L以上；給予復方丹參、低分子肝素、前列地爾等預防肝靜脈閉塞病，同時給予復方磺胺甲噁唑預防卡氏肺囊蟲肺炎、更昔洛韋預防巨細胞病毒感染，給予氟康唑、伊曲康唑或米卡芬凈預防真菌感染，每周檢測是否有巨細胞病毒感染。根據(jù)血常規(guī)情況給予成分輸血支持治療，維持血紅蛋白在60 g/L以上，血小板大于20×109/L。

1.2.4.2出血性膀胱炎的預防患者在預處理期間予水化、堿化尿液，同時給予呋塞米利尿，在每次應用CTX時給予美司鈉預防出血性膀胱炎，分別在靜脈滴注CTX前及輸注CTX后4 h及8 h給予美司鈉的總量為CTX的160%。

1.2.5療效評價

1.2.5.1造血重建標準移植后連續(xù)3 d中性粒細胞絕對值大于或等于0.5×109/L為中性粒細胞重建；不輸血小板，連續(xù)7 d血小板計數(shù)大于或等于20×109/L為血小板重建；以達到重建標準的第1天作為造血重建時間。

1.2.5.2療效及不良反應評價標準按照NHL國際療效判斷標準(RECIST)進行療效評價，評價標準分為CR、PR、NR。不良反應根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應分級標準評價。

1.2.6隨訪隨訪過程中觀察患者癥狀、體征變化，監(jiān)測CT、血常規(guī)、生化及骨髓等。隨訪終止為患者死亡或末次隨訪，末次隨訪時間為2015年6月。移植后中位隨訪時間61(3～120)個月。

2　結(jié)　　果

2.1外周血干細胞的采集所有患者干細胞動員均1次獲得成功，一般采集1～3次，BEAM組采集的干細胞平均數(shù)量為CD34+細胞(5.46±1.16)×106/kg，MNC為(8.67±1.31)×108/kg；BEAC組采集的干細胞平均數(shù)量為CD34+細胞(5.51±1.22)×106/kg，MNC為(8.91±1.16)×108/kg；兩組細胞均數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2造血功能重建本研究87例(100%)患者均成功獲得造血重建，BEAC組與BEAM組比較，中性粒細胞植入時間差異無統(tǒng)計學意義[11(8～15)dvs. 12(8～16)d，P=0.589 7]，而血小板植入時間BEAC組優(yōu)于BEAM組[13(10～17)dvs. 15(11～19)d，P=0.015 3],見表2。

2.3不良反應及移植并發(fā)癥本研究87例患者有33例(37.9%)在移植期間出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍，給予2.5%碳酸氫鈉+復合維生素B+制霉菌素漱口及康復新口服，同時加強口腔護理，所有患者在干細胞植入后口腔潰瘍逐漸愈合。26例患者出現(xiàn)不同程度肝功能損傷，5例患者出現(xiàn)輕度腎功能損傷，給予保肝、護腎處理后很快好轉(zhuǎn)。BEAC組有12例(26.1%)患者出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱，BEAM組有25例(61.0%)患者出現(xiàn)粒細胞缺乏伴發(fā)熱，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001 0)；給予抗感染等對癥處理，所有發(fā)熱患者經(jīng)治療后病情得到有效控制。兩組出血性膀胱炎的發(fā)生率差異也有統(tǒng)計學意義(P=0.002 1)，BEAC組出血性膀胱炎的發(fā)生率明顯高于BEAM組(30.4%vs. 4.9%)。兩組胃腸道及心血管不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者均無肝靜脈閉塞綜合征(VOD)、肺間質(zhì)纖維化等移植并發(fā)癥發(fā)生(表3)。

表2　　不同預處理方案淋巴瘤患者自體造血干細胞移植療效比較

表3　　淋巴瘤患者自體造血干細胞移植不同預處理方案相關不良反應比較(n)

2.4生存分析46例BEAC組患者中位隨訪61(3～119)個月，22例(47.8%)患者存活；41例BEAM組患者中位隨訪60(4～120)個月，25例(61.0%)患者存活。BBEAC組和BEAM組比較，預期3年生存率分別為83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分別為69.47%和77.60%(P=0.479 9)，經(jīng)用χ2檢驗對兩組生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義，見表3、圖1。

圖1　　兩組生存率比較

3　討　　論

惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢。目前認為，HDC后應用自體干細胞移植仍然是鞏固化療療效的最佳方法，可以改善惡性淋巴瘤患者的長期無進展生存率，延長患者生存期。對于初治后復發(fā)耐藥的惡性淋巴瘤患者，auto-HSCT已經(jīng)成為的標準治療方法[3-6]。

目前，缺乏數(shù)據(jù)顯示HDC怎樣影響auto-HSCT的成功率[7]。惡性淋巴瘤患者常用的大劑量預處理方案有BEAM(卡莫司汀BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭)、BEAC(BCNU、依托泊苷、阿糖胞苷、CTX)、CBV(CTX、BCNU、依托泊苷)、BuCyE(白消安、CTX、依托泊苷)和聯(lián)合全身照射方案[8]。HDC方案中BEAM/BEAC是目前最常用的預處理方案[9]。盡管已經(jīng)明確了BEAM和BEAC預處理方案的療效及不良反應，但是兩者的療效和不良反應比較的研究內(nèi)容有限[10-11]。

本文研究87例淋巴瘤患者采用BEAM和BEAC預處理方案自體造血干細胞移植治療的療效。中位隨訪61(3～120)個月，發(fā)現(xiàn)BEAC組與BEAM組的預期3年生存率分別為83.23%和86.56%(P=0.639 3)，5年生存率分別為69.47%和77.60%(P=0.479 9)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。文獻[12-13]報道了BEAM和BEAC兩種預處理方案療效及結(jié)果相似；而Jo等[14]的研究顯示BEAM預處理療效及結(jié)果優(yōu)于BEAC。

另外，發(fā)現(xiàn)BEAM組患者粒細胞缺乏伴發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于BEAC組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001 0)，分析原因考慮可能與大劑量馬法蘭導致骨髓抑制重有關；而出血性膀胱炎的發(fā)生率BEAC組明顯高于BEAM組，差異也有統(tǒng)計學意義(P=0.002 1)，分析原因考慮可能與使用大劑量CTX有關，因CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛可以導致膀胱黏膜化學性炎癥。BEAM組胃腸道不良反應發(fā)生頻率高于BEAC組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，且這些不良反應是可控的，患者能很好地耐受，不影響自體造血干細胞移植的順利進行。

本研究顯示，BEAM和BEAC組中性粒細胞植入時間無明顯差異，血小板植入時間BEAM組長于BEAC組，差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.015 3)。Berber等[8]對比了BuCyE組及BEAM組中性粒細胞及血小板植入情況，BuCyE組中性粒細胞及血小板植入時間分別是12(8～14 )d及14.5(10～32)d，BEAM組中性粒細胞及血小板植入時間分別是13(9～18)d及15(11～29)d，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Sharma等[15]比較了BEAM及LEAM方案在auto-HSCT中治療淋巴瘤的療效，BEAM組中性粒細胞及血小板植入時間分別是12(8～41)d及18.5(10～37)d，LEAM組中性粒細胞及血小板植入時間分別是15(10～25) d及22(12～35) d，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究發(fā)現(xiàn)BEAM組患者血小板植入時間延遲，考慮可能與大劑量左旋苯丙氨酸氮芥導致嚴重的骨髓抑制有關。

所有患者無早期治療相關死亡(TRM)。兩組相比較的文獻資料較少，Jantunen等[16]采用auto-HSCT治療88例老年(大于60歲)非霍奇金淋巴瘤患者，BEAM組早期TRM高于BEAC組，分別為18%及9%，但兩者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。Chen等[17]的研究顯示患者年齡、性別、耐藥與否、過去接受化療方案的療程次數(shù)、早年移植、吸煙史及采用骨髓均可增加TRM發(fā)生風險，患者不同的并發(fā)癥、支持治療的重要變化和患者的選擇過去被證實與移植后TRM的發(fā)生相關。本研究沒有發(fā)生移植相關死亡，一方面考慮所選患者偏年輕，體能狀態(tài)較好，能耐受大劑量化療；另一方面考慮可能與目前移植技術提高，以及對于移植相關并發(fā)癥防治措施的改進有關。

總之，本研究顯示兩組的總生存期沒有差異，兩組不良反應發(fā)生率相似，且患者均可耐受，無移植相關死亡，兩種方案均可作為淋巴瘤自體移植的預處理優(yōu)選方案?；仡櫺匝芯坑捎诨颊邤?shù)量有限，結(jié)果具有局限性，應該有更多的前瞻性隨機研究來證實哪種HDC預處理方案更優(yōu)。

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The effect observation of different conditioning regiment for lymphoma with autologous hematopoietic stem cell transplantation*

LuYinghao,WangJishi△,ZhangYan,ZhaoPeng,LiYan,ChaiXiao,KangQian

(DepartmentofHematology,AffiliatedHospitalofGuizhouMedicalUniversity/theHematopoieticStemCellTransplantCenterofGuizhouProvince/QualityControlCenterofBloodDiseasesDiagnosisandTreatment,GuizhouProvince,Guiyang,Guizhou550004，China)

ObjectiveTo investigate the prevention and treatment of transplant-related complications,and compare the efficacy and adverse effects of different conditioning regiment after autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) for lymphoma patients.MethodsBetween June 2006 and June 2015,87 consecutive patients with lymphoma treated with auto-HSCT were received in hematology department of our Hospital.According to conditioning regiment,the patients were divided into BEAM conditioning regiment group (n=41) and BEAC conditioning regiment group (n=46).ResultsBetween the two groups,the distribution of gender,age,lymphoma stage,the median follow-up time and the pathological type were not significantly different(P>0.05).All patients achieved hematopoietic reconstruction successfully.The median time to neutrophil engraftment was 11 days (range 8-15 days) in BEAC group and 12 days (range 8-16 days) in BEAM group (P=0.589 7).The median time of platelet engraftment in BEAC group (13 days,range 10-17 days) was superior than that in BEAM group (15 days,range 11-19 days),with significant difference(P=0.015 3).The adverse effects of conditioning regiment in both groups were similar,there was no hepatic vein occlusion disease and transplant-related deaths occurred.The 3-year survival rate for the BEAC and BEAM groups was 83.23% and 86.56% respectively(P=0.639 3).The 5-year survival rate for the BEAC and BEAM groups was 69.47% and 77.60% respectively (P=0.479 9).ConclusionThe results show that BEAM and BEAC conditioning regiment are safe and effective for lymphoma with auto-HSCT,however,the long-term efficacy will wait for the long-term follow-up.

hematopoietic stem cell transplantation;lymphoma; hemopoietic reconstruction

·論著·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.24.002

國家自然科學基金資助項目(81070444，81270636)；貴陽市科技局筑科合同[(20141001)47號]。作者簡介：盧英豪(1975-)，在讀博士，副主任醫(yī)師，主要從事造血干細胞方面的研究?！?/p>

，E-mail:wangjishi9646@163.com。

R733

A

1671-8348(2016)24-3316-04

2016-02-18

2016-04-28)