汪洋　張繼 綜述　牟永告 審校

(中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科, 廣東 廣州 510060)

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·綜述·

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)與預(yù)后*

汪洋張繼 綜述牟永告 審校

(中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科, 廣東 廣州 510060)

乳腺癌發(fā)病率高，易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。隨著乳腺癌患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的檢出率不斷增高，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移者治療棘手，多預(yù)后不良，本文就其乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)與預(yù)后關(guān)系予以綜述，以期提高臨床診療水平。

乳腺癌；腦轉(zhuǎn)移；臨床特點(diǎn)；預(yù)后

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率僅次于肺癌腦轉(zhuǎn)移，位居第二位。約20%的腦轉(zhuǎn)移瘤來(lái)源于乳腺癌[1]。乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)15%[1],且多為中青年女性，常為多發(fā)，并且常伴有顱外轉(zhuǎn)移[2-4]，治療效果差。乳腺癌分子分型、病理類型和患者年齡等與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生有相關(guān)性。乳腺癌具有分子水平的高度異質(zhì)性，以生物學(xué)為基礎(chǔ)的個(gè)體化治療已成為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的依據(jù)，其臨床特點(diǎn)、分子亞型與預(yù)后關(guān)系密切。

1　乳腺癌分子亞型的病理類型及腦轉(zhuǎn)移狀況

根據(jù)腫瘤組織病理和分子特征：腫瘤組織雌激素受體(Estrojen receptory,ER)、孕激素受體(Progesterone receptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表達(dá)情況。乳腺癌患者可被分為4種分子亞型，即Luminal A型(ER+和/或PR+，HER2-)、Luminal B型(ER+和/或PR+，HER2+)、HER2+型(ER-，PR-，HER2+)和三陰型(ER-，PR-，HER2-)。其中HER2陽(yáng)性型和三陰型患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

普通乳腺癌人群中，Luminal型占60%～70%，HER2型占20%，三陰型占10%～20%[5]。國(guó)內(nèi)張童童等調(diào)查152例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三陰型患者的比例分別為39.5%、34.9%、25.7%[6], 黃州等研究中，腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中Luminal型HER2 型和三陰型患者的比例分別為33.8%、43.3%、22.9%，結(jié)果與國(guó)外報(bào)道一致[7-8]，HER2型及三陰型腦患者的比例均明顯高于普通人群,說(shuō)明這兩型乳腺癌患者更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

臨床資料顯示乳腺癌病理分期中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的晚期比較容易誘發(fā)乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移。白冰等學(xué)者收集的資料中，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌占了95%。因此，在臨床治療上對(duì)于這些患者應(yīng)當(dāng)予以高度重視。出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的間時(shí)與初診時(shí)的病理分期密切相關(guān)，Ⅰ期患者最長(zhǎng)(P<0.001)[9]。

浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的晚期患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高[9]；年輕患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3, 10]；患者多伴有其他部位轉(zhuǎn)移灶。因此,可以建議臨床通過(guò)患者的分子分型、病理類型、年齡、是否伴有其他部位轉(zhuǎn)移灶和患者的一般情況對(duì)患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合評(píng)估，乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移大多預(yù)示疾病的晚期階段，預(yù)后不佳，以三陰型患者預(yù)后最差。

2　乳腺癌腦轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素

組織學(xué)分級(jí)，腫瘤體積大小，年齡，HER2表達(dá)情況，是否伴有肺轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[11]。研究表明組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，腫瘤長(zhǎng)徑大于5 cm，雌激素受體(ER)陰性，人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER2) 陽(yáng)性的乳腺癌患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[24]。

國(guó)內(nèi)曲陽(yáng)明等研究表明，年齡≤50 歲的乳腺癌患者容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，以中青年居多,35歲以下患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為10.8%，大于60 歲的患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率則為3.3%。另外，MDCSS的數(shù)據(jù)也表明，年齡越輕，越容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[2]。70歲以上的乳腺癌患者中有2.4%會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，但在20～39歲的乳腺癌患者中有10.0% 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3,10]。研究提示，HER-2 基因高表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞增殖、存活、抗凋黃亡的能力增加，遷移和浸潤(rùn)的能力增加，是乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的重要的危險(xiǎn)因子[7, 13]。加拿大一項(xiàng)研究對(duì)664名乳腺癌早期患者的研究結(jié)果顯示，HER2過(guò)度表達(dá)是致使未來(lái)可能出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤的最大獨(dú)立危險(xiǎn)因素。HER2陽(yáng)性患者的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率高于HER2陰性患者(分別為9%和1.9%，風(fēng)險(xiǎn)比(HR_為4.23；95%CI：1.84～9.74；P=0.0007)[13-14]。

經(jīng)多因素的分析，肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者相對(duì)于非肺轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)比是4∶3。說(shuō)肺轉(zhuǎn)移也是乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一[10]。探索乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有針對(duì)性的密切檢查以期早期發(fā)現(xiàn)并提前采取有效的預(yù)防措施可有效改善患者預(yù)后[15]。

3　治療

3.1全身治療(Systemic treatment)

3.1.1化療對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的影響大部分研究表明，接受化療的患者預(yù)后有較好的趨勢(shì)。蒽環(huán)類藥物對(duì)乳腺癌的療效已經(jīng)得到公認(rèn),蒽環(huán)類藥物的化療可有效延長(zhǎng)腦轉(zhuǎn)移后患者生存時(shí)間。紫杉類藥物對(duì)部分蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌取得了較好效果。沈華等觀察到紫杉醇對(duì)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移間隔時(shí)間以及腦轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間無(wú)明顯影響,其原因有待進(jìn)一步探討[16]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療主要用于HER2陽(yáng)性患者的治療[29]。拉帕替尼聯(lián)合化療可以同時(shí)作用于細(xì)胞內(nèi)HER2及EGFR的 ATP 位點(diǎn)，阻止其磷酸化和激活，主要作用于血腦屏障。HER2 陽(yáng)性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者放療期間聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)于內(nèi)臟疾病控制率優(yōu)于聯(lián)合替莫唑胺組，腦部控制率和生存可與替莫唑胺組療效相當(dāng)，需進(jìn)一步證實(shí)[17]。

3.1.2分子靶向治療目前主要用于HER2陽(yáng)性型患者的治療，曲妥珠單抗和拉帕替尼是主要選擇。隨著赫賽汀等抗HER2靶向藥物全身性治療取得不斷進(jìn)展，患者的生存期隨之延長(zhǎng)，但仍需大量臨床驗(yàn)證[15]。拉帕替尼，一種雙重酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)HER2(+)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效較顯著。

3.1.3內(nèi)分泌治療適用于癥狀較輕的雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者[18]常用藥物為他莫昔芬，一種親脂性化合物，能通過(guò)血腦屏障在腦轉(zhuǎn)移瘤中達(dá)到與血漿中相似的有效濃度發(fā)揮療效。

3.2局部治療(Local control)

3.2.1手術(shù)治療手術(shù)是治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一種重要方法，適用于淺表的轉(zhuǎn)移病灶，特別是當(dāng)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯時(shí)。手術(shù)前提是患者全身疾病得到控制，如患者乳腺癌得到控制，高血壓、糖尿病等全身疾病控制良好；腦轉(zhuǎn)移灶病1～3個(gè)，KPS評(píng)分較高，無(wú)腦外轉(zhuǎn)移灶或腦外轉(zhuǎn)移灶預(yù)后良好者可行手術(shù)治療。術(shù)后輔助放療可降低局部復(fù)發(fā)率，但并不能提高生存率。臨床上僅有20%～30%的腦轉(zhuǎn)移患者適合手術(shù)治療。

3.2.2全腦放療(Whole brain radiation therapy，WBRT)手術(shù)后全腦放療是大數(shù)有癥狀患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，WBRT能緩解75%～85%乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，還提高了患者的中位生存期[15]。同時(shí)也有研究顯示W(wǎng)BRT可以降低顱內(nèi)病灶的復(fù)發(fā)，消除微轉(zhuǎn)移病灶和降低因神經(jīng)系統(tǒng)癥狀引起死亡的可能性[15]，適用于顱內(nèi)多發(fā)腫瘤、瘤體直徑<3 cm、腫瘤位于不適合手術(shù)或SRS治療以及一般狀況尚可的患者，也可以與手術(shù)或SRS聯(lián)合應(yīng)用治療單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤以提高局部控制率。

3.2.3立體定向放射療法 (Stereotactic radiotherapy,SRS)SRS因其高精確度、微創(chuàng)性等特點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療。SRS適應(yīng)于顱內(nèi)1～3個(gè)轉(zhuǎn)移灶、瘤體直徑<3 cm、全身疾病被控制及KPS評(píng)分較高者[19]。

ER和(或)PR陰性、HER2高表達(dá)者無(wú)病生存時(shí)間、腦轉(zhuǎn)移時(shí)間均短,治療以綜合治療加病灶治療為佳[19，32-33]。

腦轉(zhuǎn)移局部治療的推薦原則是：一般狀況好、單一顱內(nèi)病灶且無(wú)顱外轉(zhuǎn)移病灶的預(yù)后好的患者建議手術(shù)切除；對(duì)于手術(shù)不能到達(dá)的范圍或不愿手術(shù)的患者，立體定位放射治療(SRS)是一個(gè)較好的選擇。對(duì)于數(shù)目超過(guò)3個(gè)的腦轉(zhuǎn)移患者不推薦手術(shù)或SRS，WBRT則是最常用的治療方案。WBRT被推薦用于局部手術(shù)切除或行SRS治療后的患者，雖然增加WBRT對(duì)延長(zhǎng)生存無(wú)明顯獲益，但增加了局部控制率。此外，腦部大腫塊引起嚴(yán)重的壓迫癥狀可考慮手術(shù)進(jìn)行姑息性減癥治療[13,21-22]。

4　預(yù)后

隨著乳腺癌診治水平的提高，患者生存期延長(zhǎng)，乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)，乳腺癌的預(yù)后評(píng)估已成為臨床面臨的重要問(wèn)題。

研究分析各分子亞型乳腺癌確診至腦轉(zhuǎn)移死亡中位生存期發(fā)現(xiàn)，ER(-)且PR(-)患者較ER/PR(+)患者預(yù)后差，中位生存期：45(4～81)個(gè)月vs. 52(2～87)個(gè)月，P=0.006。HER2(+)較HER2(-)患者預(yù)后差，中位生存期：45(2～87)個(gè)月vs. 51.5(3～77)個(gè)月，P=0.047。三陰型患者預(yù)后較其他亞型要差，中位生存期：33(4～81)個(gè)月vs. 52(2～87)個(gè)月P<0.001[23-25,30]。

Sim等分析了2008～2012年共11項(xiàng)臨床試驗(yàn)中乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移到死亡的中位生存時(shí)間為4.5～13.8個(gè)月[24]。Anders等報(bào)道了119例乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的情況：乳腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移到死亡的平均時(shí)間為0.65年(0.48～0.98年)，腦轉(zhuǎn)移后的生存期受分子亞型的影響較明顯，TNBC, HR-/HER2+, HR+/HER2-和 HR+/HER2+ 亞型腦轉(zhuǎn)移后的生存期分別為0.24 年 (95% CI, 0.17～0.48 年), 1.19 年(95% CI, 0.27～3.02 年), 0.8 年 (95% CI, 0.35～1.54 年), 和1.27 年 (95% CI, 0.65～3.37 年)[25]。

各組患者間的病理分級(jí)有差級(jí)異，患者病理分級(jí)情況對(duì)患者預(yù)后好壞具有預(yù)見(jiàn)作用，有報(bào)道在三陰型患者中，病理分級(jí)Ⅲ級(jí)的患者比例達(dá)到了73%[6]。三陰型的無(wú)病生存率及總生存率均比其他類型乳腺癌差，更容易出現(xiàn)早期局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-6]。

患者一般情況亦影響預(yù)后，PS 評(píng)分為0～ 1分的導(dǎo)管型乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后較好, 接受放療和他莫昔芬治療能改善生存。單發(fā)轉(zhuǎn)移灶的患者預(yù)后有較好的趨勢(shì)[9]；有研究表明KPS評(píng)分≥60分患者和<60分患者比較, 1年生存率分別為43.5%和15.0%(P=0.017),中位生存期分別為10.1個(gè)月和5.3個(gè)月(P=0.019)[27]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移確診后，有針對(duì)性的評(píng)估患者預(yù)后對(duì)于個(gè)體化治療大有裨益，為此美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織依據(jù)乳腺癌分子亞型制定了預(yù)后評(píng)價(jià)模型-乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估指數(shù)根據(jù)患者的總評(píng)分即可估計(jì)生存時(shí)間，進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化治療[28,31]，見(jiàn)表1和2。

表1乳腺癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后評(píng)估指數(shù)

Table 1Prognostic assessment index for brain metastases from breast cancer

評(píng)分0.00.51.01.52.0KPS%<506070～8090～100亞型三陰型-LuminalAHER2pos.LuminalB年齡(年)≥60<60---

表2　預(yù)后指數(shù)評(píng)分與對(duì)應(yīng)生存時(shí)間

5　小結(jié)與建議

分子亞型中Herb2+型和三陰型患者易較早發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且預(yù)后差，生存期短；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移；另外，年齡越小越易發(fā)生轉(zhuǎn)移；伴有其他部位轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者較無(wú)伴其他部位轉(zhuǎn)移者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。患者的一般情況同樣影響預(yù)后，平素體健的患者較伴有系統(tǒng)性疾病的患者預(yù)后好，這可能跟治療的耐受情況有關(guān)。因此，可以建議臨床通過(guò)患者的分子分型、病理類型、年齡、是否伴有其他部位轉(zhuǎn)移灶、患者一般情況來(lái)對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，據(jù)此確定治療方案。手術(shù)后全腦放療是大多數(shù)有癥狀患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。采用不同治療方案的患者在預(yù)后方面有差異，現(xiàn)在臨床多采用綜合多種手段治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移，這種綜合治療明顯較單一治療提高了患者的生存率。因此臨床應(yīng)結(jié)合多重因素來(lái)制定適合患者的最優(yōu)方案。

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The clinical features and prognosis of patients with brain metastases from breast cancer

WANG Yang, ZHANG Ji reviewingMou Yonggao checking

(DepartmentofNeurosurgery,CancerCenter,SunYat-senUniversity,Guangzhou510060,China)

The incidence of breast cancer rises, prone to brain metastases. With prolonged survival time, the detection rate of the brain metastases from breast cancer increases. The treatment of these brain metastases remains challenging, with poor prognosis. Here, clinical characteristics of brain metastases from breast cancer are reviewed to improve the efficiency of clinical diagnosis and treatment.

Breast cancer; Brain metastasis; Clinical characteristics; Prognosis

國(guó)家自然科學(xué)基金(81401908)

R 737.9

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.08.036

2015-08-18； 編輯： 張翰林)