郭添羽，王欣，侯菲，黃昌浩，袁偉杰

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院 檢驗1501班，湖南 長沙 410013；2.中南大學湘雅醫(yī)院 胃腸外科，湖南 長沙410008；3.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 營養(yǎng)科，遼寧 大連 116000）

蛋白質(zhì)及碳水化合物攝入量與結(jié)直腸癌關(guān)系的meta分析*

郭添羽1，王欣2，侯菲3，黃昌浩2，袁偉杰2

（1.中南大學湘雅醫(yī)學院 檢驗1501班，湖南 長沙 410013；2.中南大學湘雅醫(yī)院 胃腸外科，湖南 長沙410008；3.大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 營養(yǎng)科，遼寧 大連 116000）

目的探討蛋白質(zhì)及碳水化合物的攝入量對結(jié)直腸癌發(fā)病率的影響，并對性別和結(jié)腸直腸進行亞組分析。方法在Pubmed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫里通過檢索式檢索，選取1991年1月1日-2015年12月31日的蛋白質(zhì)及碳水化合物攝入量與結(jié)直腸癌關(guān)系的英文文獻，篩選文獻并對納入文獻進行質(zhì)量評分和數(shù)據(jù)提取，使用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行meta分析。結(jié)果最終共納入22個研究，16012例患者。蛋白質(zhì)攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率無關(guān)（R∧R ：1.03，95%CI：0.85，1.25）；碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率無關(guān)（R∧R ：1.15，95% CI：0.99，1.33）。僅分析其中的病例對照研究，碳水化合物攝入可以增加結(jié)直腸癌的發(fā)生率（R∧R：1.35，95%CI：1.07，1.69）。亞組分析顯示男性的碳水化合物攝入可以增加結(jié)直腸癌的發(fā)生率（R∧R：1.21，95%CI：1.01，1.45）。然而，碳水化合物相關(guān)研究則發(fā)現(xiàn)了明顯的發(fā)表偏倚Begg（P=0.000）或Egger’（sP=0.001）。結(jié)論筆者的結(jié)論并沒有足夠的證據(jù)說明在目前的研究中蛋白質(zhì)/碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌存在關(guān)聯(lián)性，對于該爭議還需要進一步隨機對照實驗及機制研究來考量。

蛋白質(zhì)；碳水化合物；結(jié)直腸癌；meta分析

隨著人們生活水平的不斷提高，特別是飲食習慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升的趨勢，如何找到罹患結(jié)直腸癌的危險因素，并從病因?qū)W上盡早開展一級預(yù)防成為臨床醫(yī)師必須面對的問題。

統(tǒng)計資料表明，在結(jié)直腸癌發(fā)病率高的國家，人均動物蛋白質(zhì)、動物脂肪的消費量大，與結(jié)直腸癌呈正相關(guān)。高脂、高蛋白食物能使糞便中甲基膽蔥物質(zhì)增多。動物實驗已表明甲基膽蔥可誘發(fā)結(jié)直腸癌。此外，相關(guān)實驗研究表明，肉類、魚類食物高溫烹調(diào)產(chǎn)生的熱解物中含有多種能誘發(fā)大鼠結(jié)直腸癌的誘變劑和致癌物質(zhì)。高纖維和高鈣高維生素D飲食可減少結(jié)直腸癌的發(fā)生。但其確切的飲食病因尚不清楚。

最新的動物和人的研究表明，低蛋白高碳水化合物飲食可以使人長壽和健康，反之高蛋白及低碳水化合物飲食會增加罹患癌癥的風險，這似乎與大多數(shù)人類膳食計劃，包括比較流行的阿特金斯健康飲食法背道而馳。該實驗認為熱量限制和節(jié)食能夠促進健康的原因是蛋白質(zhì)攝入的消減并不是曾經(jīng)堅信不疑的低卡路里飲食。因此，一個既新穎而又富有爭議的理念正在醞釀之中，低蛋白高碳水化合物飲食可以延長生命并減少癌癥發(fā)生［1］。

飲食和健康之間的關(guān)系相當復(fù)雜，對于消化道腫瘤的影響更是存在很多迷惑。本文通過采用觀察性研究的Meta分析方法旨在了解蛋白及碳水化合物攝入對罹患結(jié)直腸癌的風險的影響，并進一步驗證和探討其臨床價值。

1　資料與方法

根據(jù)流行病學對于觀察性研究的指導(dǎo)方針，筆者進行了薈萃分析和結(jié)果報告。

1.1檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索時限為1991年1月1日-2015年12月31日。

PubMed檢索式為：（diet［tiab］OR diets［tiab］OR dietetic［tiab］OR dietary［tiab］OR eating［tiab］OR intake［tiab］OR nutrient*［tiab］OR nutrition［tiab］OR consumption［tiab］OR“food and beverages”［MeSH Terms］）AND（protein［tiab］OR carbohydrate［tiab］）AND（“colorectal Neoplasms”［Mesh］OR malign*［tiab］OR cancer*［tiab］）OR carcinoma*［tiab］OR tumor*［tiab］OR tumour*［tiab］OR hyperplasia［tiab］）AND（colon*［tiab］OR rectum［tiab］OR rectal［tiab］）AND（“cohort studies”［mesh］OR“case-control studies”［mesh］OR“comparative study”［pt］OR“risk factors”［mesh］OR“cohort”［tw］OR“compared”［tw］OR“groups”［tw］OR“case control”［tw］OR“multivariate”［tw］）NOT（Meta-Analysis［ptyp］OR Review［ptyp］OR systematic［sb］）NOT（rat OR Rats OR Mouse OR Mice OR pig OR pigs OR cow OR cows OR sheep OR chicken*OR dog OR dogs NOT human［mesh］）

Embase檢索式為：（'diet'：ab，ti OR'diets':ab，ti OR'dietetic'：ab，ti OR'dietary'：ab，ti OR'eating'：ab，ti OR'intake'：ab，ti OR'nutrient'：ab，ti OR'nutrition'：ab，ti OR'consumption'：ab，ti OR'food and beverages'/exp）AND（'protein'：ab，ti OR'carbohydrate'：ab，ti）and'colorectal neoplasms'/exp OR（malign*：ab，ti OR cancer*：ab，ti OR carcinoma*: ab，ti OR tumor*:ab，ti OR tumour*：ab，ti OR'hyperplasia'：ab，ti）AND（colon*：ab，ti OR'rectum': ab，ti OR'rectal'：ab，ti）and（'clinical article'/exp OR 'controlled study'/exp OR'major clinical study'/exp OR'prospective study'/exp OR'cohort analysis'/exp OR'cohort'：ti，ab OR'compared'：ti，ab OR'groups': ti，ab OR'case control'：ti，ab OR'multivariate'：ti，ab NOT（［review］/lim））NOT（'rat':ab，ti OR'rats'：ab，ti OR'mouse'：ab，ti OR'mice':ab，ti OR'pig'：ab，ti OR'pigs':ab，ti OR'cow'：ab，ti OR'cows'：ab，ti OR'sheep'：ab，ti OR chicken*：ab，ti OR'dog'：ab，ti OR 'dogs'：ab，ti NOT'human'/exp）。

1.2納入排除標準

文獻選取由2名研究者獨立完成，如遇分歧，共同討論或由第3方?jīng)Q定。通過閱讀題目及摘要等信息排除無關(guān)聯(lián)的文獻。檢索文獻，獲得全文并閱讀全文，進一步排除不合理和研究意義低的文獻。對于數(shù)據(jù)不全的文獻，以郵件方式向作者索取，若無法獲取，則排除該文獻。合格的研究必須符合下列入選標準：①只限于人類研究，排除研究血清、血漿、尿液或糞便樣本；②只包括病例對照和隊列研究；③只關(guān)注蛋白質(zhì)和碳水化合物的攝入量；④只研究結(jié)直腸癌的發(fā)病率；⑤要求報告大于等于3個等級的蛋白質(zhì)和碳水化合物的攝入量，及它們的相對風險（summary relative risks，RRs）/優(yōu)勢比（odds ratios，ORs）和相應(yīng)的95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。另外，筆者只納入以英文發(fā)表的文獻，沒有試圖尋找未發(fā)表的文獻。

1.3數(shù)據(jù)提取

全文數(shù)據(jù)提取由2名研究者獨立完成。每篇確定的文章要求提取出：研究類型（隊列或病例對照），第一作者姓氏，出版年份，研究地點，參與者年齡范圍，病例數(shù)對照數(shù)（隊列研究為參與者），研究時限，亞組分析，蛋白質(zhì)或碳水化合物攝入量的分級。對應(yīng)的RRs（ORs）和95%CI。

1.4統(tǒng)計學方法

所有統(tǒng)計分析通過STATA 12.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果

初檢出470篇文獻，經(jīng)逐層篩選后，最終納入22篇文獻［2-23］，共16 012例患者。NOQAS大致范圍在6～9星之間，平均7.36星。見圖1和附表。

圖1　蛋白質(zhì)及碳水化合物攝入量與結(jié)直腸癌關(guān)系的文獻篩選流程及結(jié)果

附表　22篇納入研究的基本特征和質(zhì)量評估

續(xù)附表

2.2Meta分析結(jié)果

17組數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，蛋白攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率無關(guān)（R＾R ：1.03，95%CI：0.85，1.25），研究之間存在顯著的異質(zhì)性（P=0.001，I2=58.0%）。20組數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率無關(guān)（R＾R ：1.15，95%CI：0.99，1.33）。研究之間存在顯著的異質(zhì)性（P=0.000，I2=67.2%），然而僅分析其中的病例對照研究，碳水化合物攝入可以增加結(jié)直腸癌的發(fā)生率（R＾R：1.35，95%CI：1.07，1.69），存在顯著的異質(zhì)性（P=0.000，I2=68.3%）。見圖2～3。

筆者還進行蛋白及碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率在結(jié)腸/直腸間及性別間的亞組分析，結(jié)果顯示男性的碳水化合物攝入可以增加結(jié)直腸癌的發(fā)生率（R＾R ：1.21，95%CI：1.01，1.45），且沒有實質(zhì)性的異質(zhì)性（I2=25.6%，P=0.251）。其余各亞組差異無統(tǒng)計學意義。見圖4。

圖2　蛋白質(zhì)攝入量與結(jié)直腸癌發(fā)生率的關(guān)系

圖3　碳水化合物攝入量與結(jié)直腸癌發(fā)生率的關(guān)系

圖4　蛋白及碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率在結(jié)腸/直腸間及性別間的亞組分析

圖5　蛋白質(zhì)及碳水化合物攝入量與結(jié)直腸癌關(guān)系的meta分析漏斗圖

蛋白相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚Begg（P= 0.434）或Egger’s（P=0.082）。碳水化合物相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，明顯的發(fā)表偏倚Begg（P=0.000）或Egger’s（P= 0.001）。兩組研究漏斗圖。敏感性分析并未出現(xiàn)影響結(jié)果改變的另類研究。見圖5。

3　討論

本文采用meta分析增大研究樣本量，更全面綜合地分析蛋白質(zhì)和碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生率之間的關(guān)系，但總的合并結(jié)果顯示兩者與結(jié)直腸癌無關(guān)聯(lián)，無法進一步進行劑量-反應(yīng)性meta分析。并且研究仍存在各種混雜因素導(dǎo)致的異質(zhì)性，異質(zhì)性的產(chǎn)生可能由于病例對照研究和隊列研究所采用的研究方法的不同。在各項病例對照研究中筆者發(fā)現(xiàn)碳水化合物攝入可以增加結(jié)直腸癌的發(fā)生率。但存在較為明顯的發(fā)表偏倚，納入研究可能由于存在陽性結(jié)果而獲可得到優(yōu)先發(fā)表，而一些灰色文獻尚無法獲取。故該結(jié)論是否可靠還需更多的研究來證實。

目前，來自澳大利亞悉尼大學的營養(yǎng)生理學家STEPHEN SIMPSON和老年學家DAVID LE COUTEUR研究表明，每餐攝入5～15%蛋白質(zhì)和40～60%碳水化合物的老鼠可以活到約150周，而每餐攝入50%蛋白質(zhì)的老鼠僅能活到約100周。而低蛋白高碳水化合物組的老鼠血壓水平更低些，更佳的糖耐量，更正常的膽固醇水平，它們的脂肪攝入水平則沒有對結(jié)果造成多大影響［24］。南加州大學老年學研究者VALTER LONGO和其研究生MORGAN LEVINE從6 381例參加《美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查》的50歲以上成人中發(fā)現(xiàn)，那些自述有高蛋白飲食習慣（至少有20%的卡路里來自蛋白質(zhì)）的65歲以下的成人比10%或更少的卡路里來自蛋白質(zhì)的成人，具有較高的疾病和死亡風險。同時，據(jù)他們調(diào)查18歲以上的高蛋白飲食者死于癌癥的幾率可高出4倍。然而，對于大于65歲的老年人，那些進食高蛋白質(zhì)的人平均壽命更高。因此，蛋白質(zhì)的價值在老年人群中得到體現(xiàn)?？赡茉蚴抢夏耆藢τ诘鞍踪|(zhì)的消化吸收功能降低，所以需要攝入更多［25］。而碳水化合物的高攝入狀態(tài)，類似于機體遇到應(yīng)激性事件時產(chǎn)生的血糖升高，這也許可以解釋為什么肥胖的人要比消瘦的人更長壽，這一流行病學家的難題［1］。

在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展的分子生物學方面，消減蛋白質(zhì)的攝入可以降低胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factorⅠ，IGF-Ⅰ）的水平，IGF-Ⅰ可以刺激結(jié)腸直腸腫瘤的生長，誘導(dǎo)細胞增殖和抑制細胞凋亡，低IGF-1水平可以延長壽命并減少結(jié)直腸癌癥及糖尿病的發(fā)生［26］。限制蛋白質(zhì)的消費又可以減少mTOR的產(chǎn)生，mTOR蛋白是一種細胞周期的激活劑［27］，進而成為一種腫瘤的催化劑，上調(diào)蛋白激酶B/mTOR信號通路可以增加細胞周期進程，從而引起結(jié)直腸癌的發(fā)生，并與結(jié)直腸癌的侵襲性、惡性度和不良預(yù)后有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)，低mTOR可以延長小鼠的壽命，預(yù)防腫瘤，抑制胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B/mTOR通路為研制新的化療藥物提供思路［1］。

然而，筆者的結(jié)論并沒有足夠的證據(jù)說明在目前的研究中蛋白質(zhì)/碳水化合物攝入與結(jié)直腸癌存在關(guān)聯(lián)性。根據(jù)調(diào)整蛋白質(zhì)和碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生方面似乎存在一些依據(jù)，但不會成為決定性因素，讓每個人保持定量的蛋白及碳水化合物飲食習慣也不切實際，而且不同種族對能量限制可能產(chǎn)生不同的反應(yīng)。Meta分析提高分析的樣本量，增加了研究結(jié)果的可信度，但也積累相應(yīng)的研究偏倚。所以對于該爭議還需要進一步隨機對照實驗及機制研究來考量。

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（張蕾編輯）

Protein/carbohydrate intake and risk of colorectal cancer: ameta-analysis of observational studies*

Tian-yu Guo1，Xin Wang2，F(xiàn)eiHou3，Chang-hao Huang2，Wei-jie Yuan2
（1.Class 1501，DepartmentofMedical Laboratory，Xiangya School of Medicine，Central South University，Changsha，Hunan 410013，China；2.Departmentof Gastrointestinal Surgery，Xiangya Hospital，Central South University，Changsha，Hunan 410008，China；3.Department of Nutriology，The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian，Liaoning 116000，China）

Objective To explore the association between protein/carbohydrate intake and the risk of colorectal cancer.To explore the effects of sex and tumor site on the risk of colorectal cancer.Methods We conducted ametaanalysis of studies published in the database of pubmed，embase and cochrane library between January 1，1991 and December 31，2015 to assess the association between protein/carbohydrate consumption and the risk of colorectal cancer via Stata 12.0.Results A total of 22 studies and 16，012 caseswere included in themeta-analysis.The summary relative risk（RR）indicated no significant association between protein（R∧R :1.03，95%CI:0.85，1.25）and carbohydrate（R∧R:1.15，95%CI:0.99，1.33）intake and the risk of colorectal cancer.A significant positive associa－tion with the risk of colorectal cancer was observed in the case-control stdies of carbohydrate intake（R∧R :1.35，95%CI:1.07，1.69）and inmale subgroup of carbohydrate intake（R∧R:1.21，95%CI:1.01，1.45）.However，publication bias was evident with either Egger's test（P=0.001）or Begg's test（P=0.000）in studies of carbohydrate. Conclusions There is not enough evidence to confirm the association between protein/carbohydrate intake and the risk of colorectal cancer in our research.Further studies，especially，randomized，double-blind and placebo-controlled studies，should be performed to explore the new viewsmentioned in our article.

protein；carbohydrate；colorectal cancer；meta-analysis

R 735.3

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.12.018

1005-8982（2016）12-0082-07

2016-04-29

中南大學湘雅臨床大數(shù)據(jù)系統(tǒng)項目（No：2013-27）

袁偉杰，E-mail：ywj0927@126.com，Tel：0731-89753507