林樂韋華，張紅，廖二元，卜萍，全會標

（1.海南省人民醫(yī)院 內分泌科，海南 ?？?570311；2.中南大學湘雅二醫(yī)院 代謝內分泌研究所，湖南 長沙 410011；3.長沙市中心醫(yī)院 內二科，湖南 長沙410011）

論著

瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者血清非對稱性二甲基精氨酸的影響

林樂韋華1，張紅2，廖二元2，卜萍3，全會標1

（1.海南省人民醫(yī)院 內分泌科，海南 ?？?570311；2.中南大學湘雅二醫(yī)院 代謝內分泌研究所，湖南 長沙 410011；3.長沙市中心醫(yī)院 內二科，湖南 長沙410011）

目的比較瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病餐后血糖、血清真胰島素、非對稱性二甲基精氨酸水平的影響。方法新診斷2型糖尿病患者40例隨機分為瑞格列奈組和格列齊特緩釋片組，進行為期4周的隨機平行對照研究，兩種藥物治療前后測定空腹和標準餐后血糖、血清真胰島素和非對稱性二甲基精氨酸水平，并用早期胰島素分泌指數(shù)評價早相胰島素分泌功能。結果瑞格列奈和格列齊特緩釋片降低餐后血糖的效果相似；瑞格列奈較格列齊特緩釋片顯著改善早期胰島素分泌指數(shù)（P=0.018）；瑞格列奈能顯著降低餐后240m in血清非對稱性二甲基精氨酸水平（P=0.012）；格列齊特緩釋片能顯著降低餐后180min（P=0.014）和240m in血清非對稱性二甲基精氨酸水平（P=0.002）。結論瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷的2型糖尿病患者的總降糖效果相當；瑞格列奈可改善早相胰島素分泌，其作用強于格列齊特緩釋片；瑞格列奈和格列齊特緩釋片均能降低餐后血清非對稱性二甲基精氨酸水平，提示這兩種促泌劑在改善2型糖尿病患者血管內皮功能障礙，延緩其大血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展方面有一定作用。

瑞格列奈；格列齊特緩釋片；胰島素分泌；非對稱性二甲基精氨酸

2型糖尿病患者血清非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl-arginine，ADMA）濃度明顯升高［1］，并伴有一氧化氮NO介導的內皮依賴性血管舒張功能障礙［2］，長期口服降糖藥或胰島素治療可降低ADMA水平［3］。瑞格列奈是格列奈類短效胰島素促泌劑，格列齊特緩釋片是磺脲類長效胰島素促泌劑，兩者均可改善2型糖尿病患者的血管內皮功能［4-5］，但該作用與其改善早相胰島素分泌的關系尚未明確；并且它們與血漿ADMA的關系鮮見文獻報道。為此，筆者采用隨機平行對照研究觀察瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者血ADMA水平的影響，并探討ADMA水平的改變與降低餐后血糖和恢復早相胰島素分泌之間的關系。

1　資料與方法

1.1一般資料

本組40例患者。其中，男性25例，女性15例；平均年齡（51.1±11.2歲）；均為海南省人民醫(yī)院、中南大學湘雅一醫(yī)院、湘雅二醫(yī)院、湘雅三醫(yī)院內分泌科門診就診的初發(fā)2型糖尿病（1997年ADA診斷標準）患者。入選標準是：①年齡18～65歲；②從未使用過任何降糖藥物；③3個月內無糖尿病急性代謝并發(fā)癥；④心、肝、腎、甲狀腺功能正常；⑤體重指數(shù)（body mass index，BMI）18～30 kg/m2；⑥糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）6.5%～8.5%；⑦空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）7.0～13.9mmol/或6.0～6.9mmol/L，且2 h血糖≥11.1mmol/L。排除標準是：①1型糖尿??；②以往使用降糖藥物治療者；③重要心血管疾?。ㄈ缧呐K衰竭、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死、高血壓≥180/105 mmHg）患者；④妊娠或哺乳期。治療前瑞格列奈組（22例）BMI為（25.6±3.7）kg/m2，HbA1c（8.2±1.0）%，F(xiàn)PG（8.72± 2.42）mmol/L，空腹真胰島素1.47（4.87）μU/m l，空腹ADMA0.52（0.15）μmol/L；格列奇特緩釋片組（18例）BMI為（24.3±2.3）kg/m2，HbA1c（8.3±1.2）%，F(xiàn)PG（8.18±1.04）mmol/L，空腹真胰島素1.21（2.81）μU/m l，空腹ADMA0.62（0.16）μmol/L。治療前兩組間年齡、BMI、HbA1c、FPG、空腹真胰島素、早期胰島素分泌指數(shù)和ADMA差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

1.2方法

采用隨機平行對照研究。將40例入組患者隨機分為瑞格列奈組（22例）和格列齊特組（18例），禁食12 h后于次晨空腹取靜脈血測血糖、真胰島素、ADMA后，行標準餐試驗（總熱量2 092KJ，其中碳水化合物占55%，脂肪占30%，蛋白質占15%），餐后30、45、60、90、120、180和240min各取血測血糖、真胰島素、ADMA。隨后開始4周治療。瑞格列奈（諾和龍片，丹麥諾和諾德公司生產）1～2mg，3次/d，或格列齊特緩釋片（達美康緩釋片，法國施維雅公司生產）30～60mg，1次/d。治療1周后隨訪，根據(jù)患者血糖情況調整藥物劑量。瑞格列奈的最大劑量為2mg/餐（6mg/d），格列齊特緩釋片的最大劑量為60mg/d。單藥治療4周后，重復前述各項檢查，復查當日正常服藥。

1.3實驗室檢查

血糖用己糖激酶法測定，真胰島素用放射免疫分析法（美國Linco公司）測定。用標準餐后30min凈增胰島素與凈增血糖的比值［△Ins（30min～0min）/△FPG（30min～0min）］即早期胰島素分泌指數(shù)評價早相胰島素分泌功能。血清ADMA用液相色譜-質譜聯(lián)用系統(tǒng) ［島津公司LCMS2010；電噴霧電離源（electrospray ionization，ESI）；色譜柱為Hypurity C18柱，批內變異系數(shù)5.20%］測定：0.1ml待測血清加入10μl三氟乙酸，漩渦混勻，靜置3min，14 000×g離心3min，取上清液5μl進樣。色譜條件如下：①色譜柱ThermoHypersil-HyPURITYC18（150mm×2.1mm，5μm）；②柱溫35℃；③流動相20 mmol醋酸銨（pH=3.9，乙酸銨）∶甲醇=95∶5；④流速0.20m l/min。質譜條件如下：①電噴霧電離源（electrospray ionization，ESI），電離源電壓4.5kV；②噴霧氣氮氣流速為1.5 L/min，干燥氣體氮氣流速為10 L/min；③脫溶劑溫度250℃（其中檢測器電壓1.6 kV）；④選擇性正離子監(jiān)測質荷比為203（ADMA，M+H+）的帶正電荷的分子離子峰；⑤記錄色譜圖，外標法以峰面積比定量。

1.4統(tǒng)計學方法

2　結果

2.1瑞格列奈和格列齊特緩釋片對2型糖尿病患者各時間點血糖的影響

瑞格列奈和格列齊特緩釋片降低空腹及標準餐后血糖的效果相當。瑞格列奈降低餐后30min、45min和60min的血糖似優(yōu)于格列齊特緩釋片，而格列齊特緩釋片降低餐后120 min、180min和240 min的血糖似優(yōu)于瑞格列奈，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2瑞格列奈和格列齊特緩釋片對2型糖尿病患者真胰島素分泌和早期胰島素分泌指數(shù)的影響

如見表2、表3所示，治療后，瑞格列奈和格列齊特緩釋片均使標準餐后真胰島素分泌及早期胰島素分泌指數(shù)△Ins（30～0min）/△FPG（30～0min）較治療前顯著增加。治療前兩組間的早期胰島素分泌指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（3.10 vs 4.10，Z=-0.489，P=0.625），治療后瑞格列奈恢復早期胰島素分泌指數(shù)作用顯著強于格列齊特緩釋片（11.05 vs7.08，Z= -2.366，P=0.018）。

表1　瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者各時間點血糖影響的比較 （mmol/L，）

表1　瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者各時間點血糖影響的比較 （mmol/L，）

組別0min 30min 45min 60min 90min 120min 180min 240min瑞格列奈組（n=22）治療前8.72±2.42 11.30±2.77 13.00±3.34 14.19±3.69 15.06±4.17 15.03±4.16 13.24±4.58 10.16±3.87治療后　6.42±1.02　8.75±1.46　10.39±1.72　11.46±1.79　11.78±2.10　11.35±1.92　8.41±2.03　5.81±1.78 t值　5.801　5.472　3.808　3.807　4.077　4.811　4.663　5.113 P值　0.000　0.000　0.001　0.001　0.001　0.000　0.000　0.000格列齊特緩釋片組（n=18）治療前8.18±1.04 12.39±4.44 13.43±2.68 14.38±2.60 15.47±2.66 14.72±3.15 11.68±3.66 8.86±2.78治療后　6.22±1.10　8.93±1.82　10.95±1.86　11.95±2.13　12.00±1.77　11.01±2.19　7.77±1.78　5.31±1.11 t值　5.351　4.365　4.223　4.317　5.962　5.535　5.182　5.802 P值　0.000　0.000　0.001　0.000　0.000　0.000　0.000　0.000兩組治療前比較t值0.946 -0.985 -0.447 -0.187 -0.365 0.258 1.171 1.197 P值　0.352　0.331　0.657　0.853　0.717　0.798　0.249　0.239兩組治療后比較t值0.605 -0.340 -0.980 -0.780 -0.346 0.542 1.042 1.047 P值　0.549　0.736　0.333　0.440　0.731　0.591　0.304　0.302

表2　瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者各時間點真胰島素影響的比較［μU/m l，中位數(shù)（四分位數(shù)間距）］

2.3瑞格列奈和格列齊特緩釋片對2型糖尿病患者血清ADMA的影響

瑞格列奈在進食標準餐后240min后顯著降低血清ADMA水平（0.47 vs0.53，Z=-2.517，P=0.012）；格列齊特緩釋片在進標準餐后180 min（0.56 vs 0.64，Z=-2.462，P=0.014）和240min后均顯著降低血清ADMA水平（0.51 vs0.64，Z=-3.159，P=0.002）；瑞格列奈和格列齊特緩釋片對餐后血ADMA的影響差異無統(tǒng)計學意義。兩者對空腹血清ADMA水平的影響差異亦無統(tǒng)計學意義。見附圖和表4。

表3　瑞格列奈和格列齊特緩釋片對早期胰島素分泌指數(shù)△Ins（30m in～0m in）/△FPG（30m in～0m in）影響的比較?。壑形粩?shù)（四分位數(shù)間距）］

表4　瑞格列奈組和格列齊特緩釋片組治療后對血清ADMA影響的比較?。郐蘭ol/L，中位數(shù)（四分位數(shù)間距）］

附圖　瑞格列奈和格列齊特緩釋片治療前后餐后血清ADMA的影響比較

3　討論

2型糖尿病患者發(fā)病初期即有早相胰島素分泌受損，這也是其餐后血糖升高的重要原因。瑞格列奈和格列齊特緩釋片均可改善早相胰島素分泌［6］，但目前仍無瑞格列奈與格列齊特緩釋片對早相胰島素分泌影響比較的研究。本研究結果表明，瑞格列奈和格列齊特緩釋片對新診斷2型糖尿病患者的降糖效果相當時，瑞格列奈能更好的改善早相胰島素分泌。

ADMA是內源性的精氨酸類似物，能競爭性抑制一氧化氮合酶，使一氧化氮生成減少，導致血管內皮功能障礙［7］。2型糖尿病患者血中ADMA濃度明顯升高，伴一氧化氮介導的內皮依賴性血管舒張功能障礙［3，8］，可能與長期血糖升高、胰島素抵抗、氧化應激等因素有關。血ADMA的升高是2型糖尿病發(fā)生血管內皮功能受損及其動脈粥樣硬化的重要機制之一。長期口服降糖藥或胰島素治療，可降低餐后血糖，改善糖代謝，從而降低2型糖尿病患者血ADMA水平［3，9］，改善血管內皮功能。有研究顯示，瑞格列奈和格列齊特緩釋片對血管內皮功能的改善與一氧化氮有關［10］，但與血ADMA是否有關尚未明確。早相胰島素分泌的改變與ADMA關系的研究較為少見，GAO等［11］曾發(fā)現(xiàn)，那格列奈能可恢復早相胰島素分泌，降低餐后血ADMA水平，改善血管內皮功能，并推測那格列奈對血ADMA的影響可能與其對早相胰島素分泌的恢復有關。筆者研究結果則顯示，瑞格列奈能降低進餐后240min的ADMA水平，格列齊特緩釋片能降低進餐后180min和240min ADMA水平，有利于血管內皮功能的改善。然而，盡管瑞格列奈恢復早相胰島素分泌的能力顯著優(yōu)于格列齊特緩釋片，但是它們對降低進餐后ADMA的影響差異無統(tǒng)計學意義，這提示瑞格列奈和格列齊特緩釋片降低血ADMA水平可能通過其他機制實現(xiàn)，仍需進一步的研究以探討。以往的研究曾顯示，胰島素抵抗、氧化應激等與ADMA水平升高關系十分密切［12］，譬如降低體重、使用噻唑烷二酮類降糖藥治療或抗氧化應激均能改善胰島素抵抗，降低ADMA水平［13-14］。瑞格列奈和格列奇特緩釋片也具有改善2型糖尿病患者胰島素抵抗的作用［15-16］及抗氧化應激能力［5，17］，這可能是其降低餐后ADMA的機制重要途徑。

本研究結果還顯示，治療4周后，瑞格列奈組和格列齊特緩釋片均能顯著改善糖代謝，但空腹血ADMA與治療前比較均無明顯變化，這可能與治療時間較短和樣本量較小等因素有關，仍需大規(guī)模的臨床研究以進一步證實。無論如何，瑞格列奈和格列齊特緩釋片可降低餐后血清ADMA水平，提示這兩種促泌劑對防治2型糖尿病患者動脈硬化，延緩其大血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展有所睥益。

［1］ZA CˇIRAGI C＇A，HUSKI C＇J，MULABEGOVI C＇N，et al.An assessment of correlation between serum asymmetric dimethylarginine and glycated haemoglobin in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Bosn J Basic Med Sci，2014，14（1）:21-24.

［2］ALDáMIZ-ECHEVARRíA L，ANDRADE F.Asymmetric dimethylarginine，endothelial dysfunction and renal disease［J］.Int J Mol Sci，2012，13（9）:11288-11311.

［3］TOUSOULISD，PAPAGEORGIOUN，ANDROULAKISE，et al.Diabetes mellitus-associated vascular impairment:novel circulating biomarkers and therapeutic approaches［J］.Journal of the American College of Cardiology，2013，62（8）:667-676.

［4］孫婷婷，張瑩，王慧，等.瑞格列奈對2型糖尿病患者的作用［J］.中國老年學雜志，2008，28（10）:983-985.

［5］SENA CM，LOURO T，MATAFOME P，et al.Antioxidant and vascular effects of gliclazide in type 2 diabetic rats fed high-fat diet［J］.Physiological Research，2009，58（2）:203-209.

［6］HOLLINGDAL M，STURIS J，GALL M A，et al.Repaglinide treatment amplifies first-phase insulin secretion and high-frequency pulsatile insulin release in type 2 diabetes［J］.Diabet Med，2005，22:1408-1413.

［7］ROCHETTE L，LORIN J，ZELLER M，et al.Nitric oxide synthase inhibition and oxidative stress in cardiovascular diseases: possible therapeutic targets［J］.Pharmacol Ther，2013，140（3）: 239-257.

［8］XIA W，SHAO Y，WANG Y，et al.Asymmetric dimethylarginine and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus［J］.J Endocrinol Invest，2012，35（9）:824-827.

［9］YASUDA S，MIYAZAKI S，KANDA M.Intensive treatment of risk factors in patients with type-2 diabetes mellitus is associated with improvement of endothelial function coup led with a reduction in the levels of plasma asymmetric dimethylarginine and endogenous inhibitor of nitric oxide synthase［J］.Eur Heart J，2006，27（10）:1159-1165.

［10］MANZELLA D，GRELLA R，ABBATECOLA A M，et al. Repaglinide administration improves brachial reactivity in type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Care，2005，28（2）:366-371.

［11］GAO HW，XIE C，WANG H N，et al.Beneficial metabolic effects of nateglinide versus acarbose in patients with newly-diagnosed type 2 diabetes［J］.Acta Pharmacol Sin，2007，28（4）: 534-539.

［12］ZHENG J，WANG K S，JIN P，et al.The association of adipose-derived dimethylarginine dimethylamino-hydrolase-2with insulin sensitivity in experimental type 2 diabetes mellitus［J］. Acta Biochimica Et Biophysica Sinica，2013，45（8）:641-648.

［13］MCLAUGHLIN T，STUHLINGER M，LAMENDOLA C，et al. Plasma asymmetric dimethylarginine concentrations are elevated in obese insulin-resistant women and fall with weight loss［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（5）:1896-1900.

［14］SELDAG B，DUYGU V，YESIM U，et al.Effect of rosiglitazone on asymmetric dimethylarginine metabolism in thioacetamide-induced acute liver injury［J］.Pathophysiology，2015，22（3）:153-157.

［15］SUNWP，BI Y，LIANG H，et al.The effects of insulin and gliclazide therapy on endoplasmic reti-culum stress and insulin sensitivity in liver of type 2 diabetic rats［J］.Chinese Journal of Internal Medicine，2012，51（8）:638-641.

［16］WANG T，WANG Y，LV D M，et al.Effects of NOS1AP rs12742393 polymorphism on repaglinide response in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Pharmacotherapy，2014，34（2）:131-139.

［17］NAJAH H，F(xiàn)ADHIL AL-A，MOHAMMAD A.A.H，et al.Evaluation of the effects of glimepiride（Amaryl）and repaglinide（novoNorm）on atherosclerosis progression in high cholesterol-fed male rabbits［J］.J Cardiovasc Dis Res，2012，3（1）:5-11.

（張蕾編輯）

Effect of repaglinide and gliclazide MR on serum asymm etric dimethylarginine in patientsw ith new ly diagnosed type 2 diabetesmellitus

Le-wei-hua Lin1，Hong Zhang2，Er-yuan Liao2，Ping Bu3，Hui-biao Quan1
（1.Departmentof Endocrinology，Hainan People's Hospital，Haikou，Hainan 570311，China；2.Institite ofMetabilism and Endocrinology，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha，Hunan 410011，China；3.Department of Internal Medicine II，Changsha City Central Hospital，Changsha，Hunan 410011，China）

Objective To investigate the effects of repaglinide（Rg）versus gliclazide（Gli）on the levels of postprandial glucose，serum true insulin and asymmetric dimethylarginine（ADMA）in patientswith newly diagnosed type 2 diabetes.Methods An open-labelled parallel studies of Rg or GliMR was conducted on 40 newly diagnosed type 2 diabetes petients during a period of 4 weeks.Plasma glucose（PG），serum true insulin and ADMA levels at fasting and after a standard mealweremeasured before and after treatmentwith both agents.Early-phase insulin secretion wasassessed using early-phase insulin secretion index（ΔI30/ΔG30）.Results The effects of Rg and Glion postprandial hyperglycemia in patientswith type 2 diabeteswere similar.Early-phase insulin secretion index（ΔI30/ΔG30）increased significantly in both groups（P＜0.05）and with a stroger response especially in Rg group（P=0.018 vs.Gli）.Both postprandial 240min ADMA in Rg group（P=0.012）and 180 min（P=0.014）and 240 min（P=0.002）ADMA in Gli group decreased significantly.Conclusions Treatment with Rg is associated with a greater improvement in early-phase insulin secretion.Both Rg and Gli can reduce postprandial ADMA level，which suggests the two drugs have the effect of improving epithelial dysfunction and prevention of atherosclerosis.

repaglinide；gliclazide MR；insulin secretion；asymmetric dimethylarginine

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.12.013

1005-8982（2016）12-0058-05

2016-01-29

張紅，E-mail：13873137337@139.com；Tel：13873137337