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        大鼠認(rèn)知障礙對糖代謝的影響及其與肝臟和骨骼肌糖原合成酶激酶-3β表達(dá)水平的關(guān)系*

        2016-09-16 05:40:39杜森葉琳朱琳李陽陽夏春波
        關(guān)鍵詞:骨骼肌認(rèn)知障礙海馬

        杜森,葉琳,朱琳,李陽陽,夏春波

        (桂林醫(yī)學(xué)院 人體解剖學(xué)教研室,廣西 桂林 541004)

        ·論著·

        大鼠認(rèn)知障礙對糖代謝的影響及其與肝臟和骨骼肌糖原合成酶激酶-3β表達(dá)水平的關(guān)系*

        杜森,葉琳,朱琳,李陽陽,夏春波

        (桂林醫(yī)學(xué)院 人體解剖學(xué)教研室,廣西 桂林 541004)

        目的探討大鼠認(rèn)知障礙對糖代謝的影響及其與肝臟和骨骼肌;糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)表達(dá)的關(guān)系,為糖代謝的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法Aβ1-42大鼠海馬內(nèi)注射構(gòu)建認(rèn)知障礙模型,血糖儀檢測大鼠空腹血糖(FPG),半定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法(RT-PCR)檢測肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA的表達(dá),蛋白印跡法(W estern blot)檢測肝臟與骨骼肌GSK-3β的表達(dá)。結(jié)果①實(shí)驗(yàn)組大鼠FPG為(7.99±0.15)mmol/L,與假手術(shù)組和對照組比較顯著升高(P<0.05)。②實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟和骨骼肌GSK-3β mRNA表達(dá)水平分別為(0.47±0.03)和(0.26±0.02),與假手術(shù)組和對照組比較均明顯升高(P<0.05)。③實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟和骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平分別為(0.47±0.04)和(0.26±0.03),均顯著高于假手術(shù)組與對照組(P<0.05)。結(jié)論大鼠認(rèn)知障礙可引起血糖水平的升高,其機(jī)制可能與認(rèn)知障礙大鼠肝臟和骨骼肌GSK-3β表達(dá)升高有關(guān)。

        認(rèn)知功能障礙;糖代謝;糖原合成酶激酶-3β

        老年癡呆是一種常見的慢性神經(jīng)退行性病變,又名“阿爾茲海默?。ˋlzheimer's disease,AD)”。其發(fā)生發(fā)展與海馬功能的受損密切相關(guān),老年癡呆包括輕度認(rèn)知障礙前期(pre-MCI)、輕度認(rèn)知障礙期(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆期3個(gè)時(shí)期,且其發(fā)展成不可逆轉(zhuǎn)的趨勢。AD與糖尿?。╠iabetes mellitus,DM)關(guān)系密切,有些學(xué)者稱之為“3型糖尿病”[1-2]。有研究顯示[3],81%的AD患者伴隨有糖代謝異常。糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)在糖代謝的過程中扮有重要的角色,為進(jìn)一步探討AD對糖代謝的影響及其與肝臟和骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平的關(guān)系,本實(shí)驗(yàn)擬建立大鼠認(rèn)知障礙模型,探討其對糖代謝的影響及其與肝臟和骨骼肌GSK-3β表達(dá)的關(guān)系,為糖代謝的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制研究提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

        1 材料與方法

        1.1材料與試劑

        由桂林醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(合格證號:SCXK桂2007-000)提供健康SD大鼠30只,雌雄不分,體重約200~250 g。水合氯醛由桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)學(xué)院提供,微量注射器購自西化儀(北京)科技有限公司,Aβ1-42購自美國Sigma公司,血糖試紙購自強(qiáng)生(上海)醫(yī)療器材有限公司,Trizon總RNA提取試劑盒購自北京康為世紀(jì)生物科技有限公司,Rever tAidTM第一鏈cDNA Synthesis試劑盒購自美國Ther mo公司。由美國Invitrogen公司在GSK-3β、β-actin基因序列上設(shè)計(jì)并合成引物,GSK-3β正向引物:5'-CACCTGCCCTCTTCAACTTTAC-3',GSK-3β 反向引物:5'-GGTCTGTCCACGGTCTCCA-3',產(chǎn)物為158 bp;β-actin正向引物:5'-GAGGGAAATCGTGC GTGAC-3',β-actin反向引物:5'-CTGGAAGGTGGA CAGTGAG-3',產(chǎn)物為445 bp。辣根酶標(biāo)記山羊抗小鼠IgG購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司,β-actin pAb、GSK-3β pAb購自美國 Bioworld Technology公司。

        1.2大鼠認(rèn)知障礙模型的構(gòu)建及實(shí)驗(yàn)分組

        本實(shí)驗(yàn)分為實(shí)驗(yàn)組、假手術(shù)組和對照組,每組10只大鼠。實(shí)驗(yàn)組大鼠海馬內(nèi)注射 Aβ1-42 15μg,假手術(shù)組海馬內(nèi)注射等體積的PBS緩沖液,對照組不作任何處理。具體操作步驟為:采用10%水合氯醛對大鼠進(jìn)行腹腔麻醉(3ml/kg),頭部備皮,依照大鼠腦立體定位圖譜將大鼠固定于腦立體定位儀上,沿其頭頂正中切開長約8mm的縱形切口,充分暴露前囟,小型電鉆鉆開左側(cè)海馬上方顱骨(前囟后3.8mm,左旁開2.2mm),不同組別采用微量注射器緩慢垂直進(jìn)針2.9mm注入相應(yīng)的試劑,縫合皮膚,并在縫合口處涂抹青霉素,以防感染,繼續(xù)飼養(yǎng)(每周換3次墊料)。運(yùn)用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測大鼠認(rèn)知功能。認(rèn)知功能障礙評定標(biāo)準(zhǔn):大鼠定位航行時(shí)間、跨越平臺次數(shù)及在原平臺象限時(shí)間百分比這3項(xiàng)指標(biāo)中的任意2項(xiàng)與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,則判定為認(rèn)知功能障礙。

        1.3大鼠空腹血糖水平的檢測

        造模后大鼠繼續(xù)飼養(yǎng)45 d,利用血糖儀檢測大鼠空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG),具體操作方法:大鼠空腹12 h,75%酒精清潔大鼠尾尖,消毒手術(shù)剪,剪去少許尾尖,使血液自然流出,按照血糖儀說明書檢測大鼠FPG水平。

        1.4大鼠肝臟與骨骼肌組織樣本采集

        采用10%水合氯醛對大鼠進(jìn)行腹腔麻醉(3ml/ kg),腹部及大腿備皮,打開腹腔和大腿處皮膚,剪取部分大鼠肝臟以及骨骼肌分別裝入凍存管,然后快速放入液氮灌中,12 h后將凍存管從液氮灌轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱冷凍保存。

        1.5RT-PCR法測定肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA的表達(dá)水平

        從-80℃冰箱取出肝臟(骨骼?。┙M織并在液氮中研磨充分,利用Trizon總RNA提取試劑盒提取樣本總RNA,紫外分光光度計(jì)檢測總RNA的純度和濃度,A260/A280比值在1.8~2.0為最佳,置入-80℃冰箱內(nèi)短時(shí)間冷凍保存?zhèn)溆?,用RevertAidTM第一鏈cDNA Synthesis試劑盒逆轉(zhuǎn)錄總RNA最終得到穩(wěn)定的cDNA,然后分別運(yùn)用GSK-3β引物和β-actin引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增,反應(yīng)條件為:預(yù)變性94℃2min,變性94℃ 30 s、退火65℃ 30 s、延伸72℃ 30 s共32個(gè)循環(huán),終延伸72℃ 2min。2%瓊脂糖凝膠電泳檢測PCR擴(kuò)增產(chǎn)物,全自動(dòng)數(shù)碼凝膠成像分析系統(tǒng)拍照,計(jì)算光密度值并加以分析。

        1.6蛋白印跡法(Western blot)法測定肝臟與骨骼肌GSK-3β的表達(dá)水平

        從-80℃冰箱取出肝臟(骨骼?。┙M織并在液氮中研磨充分,加入到盛有適量RIPA組織細(xì)胞裂解液的EP管中,充分震蕩,靜置15min,快速離心并吸取上清,采用BCA蛋白定量試劑盒檢測所提取蛋白質(zhì)濃度,制備上樣蛋白樣本,按照步驟:蛋白樣本SDS-PAGE電泳→轉(zhuǎn)膜→封閉→TBST洗膜→孵育GSK-3β(β-actin)一抗→TBST洗膜→孵育二抗→TBST洗膜→發(fā)光,逐步操作。測定蛋白條帶光密度值,并分析。

        1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間差異性比較用單因素方差分析(One-way ANOVA),方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩兩比較用LSD-t或Dunnett-t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1模型建立結(jié)果

        大鼠飼養(yǎng)45 d后,實(shí)驗(yàn)組大鼠死亡1只,存活9只,且表現(xiàn)為體型變瘦,皮毛粗糙,運(yùn)動(dòng)遲緩;假手術(shù)組大鼠死亡1只,存活9只;對照組大鼠無死亡,存活10只。實(shí)驗(yàn)組與對照組大鼠體征無差異。

        2.2Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)對各組大鼠認(rèn)知功能的檢測結(jié)果

        對各組大鼠運(yùn)用水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測認(rèn)知功能結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠定位航行時(shí)間為(85.19±2.41)s,明顯高于假手術(shù)組與對照組的(43.80±10.32)s和(47.20±11.24)s(P<0.01);在空間探索實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組大鼠跨越平臺的次數(shù)、在原平臺象限時(shí)間百分比分別為(1.78±0.93)次、(18.43±5.75)%,與假手術(shù)組和對照組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而假手術(shù)組與對照組的所有指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.434,P2=0.304,P3=0.061)(見附表)。結(jié)果提示本實(shí)驗(yàn)構(gòu)建認(rèn)知障礙大鼠模型取得良好的效果。

        2.3各組大鼠空腹血糖檢測結(jié)果

        利用血糖儀檢測大鼠FPG水平結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠FPG為(7.99±0.15)mmol/L,假手術(shù)組和對照組分別為(5.36±0.30)和(5.42±0.24)mmol/L,與假手術(shù)組和對照組比較,實(shí)驗(yàn)組大鼠FPG水平顯著增高(P<0.01),而假手術(shù)組和對照組FPG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.895)。

        附表 大鼠認(rèn)知功能檢測結(jié)果 ()

        附表 大鼠認(rèn)知功能檢測結(jié)果 ()

        注:1)與對照組比較,P<0.01;2)與假手術(shù)組比較,P<0.01

        組別跨越平臺次數(shù)/次對照組(n=10) 47.20±11.24 36.67±3.21 5.67±0.54假手術(shù)組(n=9) 43.80±10.32 34.34±4.32 4.94±0.62實(shí)驗(yàn)組(n=9) 85.19±2.411)2) 18.43±5.751)2) 1.78±0.931)2)定位航行時(shí)間/s原平臺象限時(shí)間/%

        2.4半定量反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)測定肝臟與骨骼肌GSK-3βmRNA的表達(dá)水平結(jié)果

        運(yùn)用RT-PCR法檢測各組大鼠肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA表達(dá)水平結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA表達(dá)水平分別為(0.47± 0.03)和(0.26±0.02),與對照組及假手術(shù)組比較均顯著升高(P<0.001),假手術(shù)組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.066,P2=0.258),其中β-actin擴(kuò)增產(chǎn)物長度為445 bp,GSK-3β擴(kuò)增產(chǎn)物長度為158 bp。見圖1~3。

        2.5Western blot法測定肝臟與骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平結(jié)果

        圖1 肝臟GSK-3β mRNA的表達(dá)

        圖2 骨骼肌GSK-3β mRNA的表達(dá)

        圖3 肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA的表達(dá)情況

        運(yùn)用 Western blot法檢測肝臟與骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟與骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平分別為(0.47±0.04)和(0.26± 0.03),與假手術(shù)組和對照組比較均明顯升高(P<0.001),而假手術(shù)組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P1=0.466,P2=0.542),其中β-actin分子量為43 kD、GSK-3β分子量為46 kD。見圖4~6。

        圖4 肝臟GSK-3β的表達(dá)水平

        圖5 骨骼肌GSK-3β的表達(dá)水平

        圖6 肝臟與骨骼肌GSK-3β的表達(dá)情況

        3 討論

        隨著人口老齡化進(jìn)展加快,AD嚴(yán)重威脅人類的健康,據(jù)統(tǒng)計(jì)截止到2010年,我國AD患者已達(dá)到569萬[4]。近年來越來越多研究表明[5],AD與糖尿病具有復(fù)雜的相互關(guān)系。目前,糖尿病可促進(jìn)AD的發(fā)生、發(fā)展已漸漸被人們所認(rèn)可,但AD是否可以引起外周血糖水平的異常尚不清楚。SCHULINGKAMP等[6]研究發(fā)現(xiàn),大腦的一些結(jié)構(gòu)如海馬、額葉皮質(zhì)等也可合成并分泌胰島素,大腦內(nèi)的胰島素可以調(diào)節(jié)血糖的水平、食物的攝入、體重等。RIVERA等[7]認(rèn)為,AD患者大腦額葉組織中胰島素水平降低。李欽云等[8]通過126例AD患者研究發(fā)現(xiàn),AD患者存在血糖水平升高以及胰島素抵抗。有國內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)[9],PD患者認(rèn)知功能障礙和病情程度可能與血糖水平?jīng)]有明顯的關(guān)系,可能與多因素影響血糖水平有關(guān),具體機(jī)制有待研究。本研究通過大鼠海馬注射Aβ1-42構(gòu)建認(rèn)知障礙模型,采用血糖儀檢測大鼠FPG水平,結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組大鼠FPG水平與假手術(shù)組和對照組比較顯著升高(P<0.05),提示大鼠認(rèn)知功能障礙可能會(huì)引起血糖水平升高。

        大腦海馬不僅是參與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的重要結(jié)構(gòu),而且其與周圍一些腦組織具有廣泛的神經(jīng)纖維聯(lián)系,例如海馬與下丘腦室旁核(PVN)之間具有直接的神經(jīng)聯(lián)系,下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA軸)的激活點(diǎn)位于PVN,HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌途徑的主要傳出通路。有報(bào)道,損傷海馬的結(jié)構(gòu)如腹側(cè)下腳可增加糖皮質(zhì)激素的釋放[10]。由此可知,海馬可參與神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)。XU等[11]研究發(fā)現(xiàn),海馬可以通過神經(jīng)通路參與胃動(dòng)力的調(diào)節(jié)。劉梅等[12]通過對SD大鼠海馬內(nèi)微量注射胃動(dòng)素發(fā)現(xiàn)大鼠十二指腸消化間期移行性復(fù)合肌電活動(dòng)發(fā)生了顯著性的變化,但是當(dāng)切斷膈下迷走神經(jīng)后海馬對十二指腸消化間期移行性復(fù)合肌電活動(dòng)的影響幾乎消失,因此,海馬可能會(huì)通過海馬-下丘腦-腦干-迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃腸道的運(yùn)動(dòng)。

        GSK-3β是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,不僅是糖代謝的關(guān)鍵酶,并且參與胰島素信號通路的調(diào)節(jié),GSK-3β可以通過抑制GS的生物活性,從而降低肝(?。┨窃暮铣?,導(dǎo)致血糖水平升高。本研究通過運(yùn)用RT-PCR法與Western blot法檢測大鼠肝臟與骨骼肌GSK-3β mRNA與GSK-3β的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組大鼠肝臟與骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平與假手術(shù)組和對照組比較,均顯著升高(P<0.05),提示認(rèn)知障礙大鼠血糖水平的升高可能與肝臟和骨骼肌GSK-3β表達(dá)水平升高有關(guān)。也有研究表明[13],AD患者大腦內(nèi)GSK-3β水平及活性顯著升高。海馬作為大腦邊緣系統(tǒng)的重要組成部分可能通過自主神經(jīng)參與機(jī)體調(diào)節(jié)[12]。推測認(rèn)知障礙大鼠可能由于海馬神經(jīng)元受損導(dǎo)致其肝臟與骨骼肌GSK-3β表達(dá)升高,進(jìn)而引起血糖水平的上升。認(rèn)知障礙大鼠出現(xiàn)血糖升高的機(jī)制復(fù)雜,GSK-3β作為調(diào)控糖代謝的關(guān)鍵酶,其表達(dá)水平的升高可為海馬作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分參與糖代謝調(diào)節(jié)提供新的依據(jù)。

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        (張蕾編輯)

        Eeffects of cognitive im pairm ent in rats on glucose metabolism and its relationsw ith expression of GSK-3βin liver and skeletalmuscle*

        Sen Du,Lin Ye,Lin Zhu,Yang-yang Li,Chun-bo Xia
        (Department of Anatomy,Guilin Medical University,Guilin,Guangxi,541004,China)

        Ob jective To investigate the effects of cognitive impairment in rats on glucose metabolism and its relation with the expression of GSK-3βin liver and skeletalmuscle,and to provide a new experimental evidence for study of the neural mechanisms regulating glucose metabolism.M ethods The Aβ1-42 was injected into the hippocampus to build cognitive impairmentmodel of rats,and fasting blood glucose of ratswas tested by blood glucosemeter.Expression of GSK-3βmRNA and GSK-3βin liver and skeletalmuscle were detected by RT-PCR and Western blot,respectively.Results In the experimental group,fasting blood glucose(FPG)was(7.99±0.15)mmol/L,which was significantly higher than that in the sham group and the control group(P<0.05).The expressions of GSK-3βmRNA in liver and skeletalmuscle of the experimental group were(0.47±0.03)and(0.26±0.02),which were significantly higher than other two groups(P<0.05).The expressions of GSK-3βin liver and skeletalmuscle of the experimental group were(0.47±0.04)and(0.26±0.03),which also higher than other groups significantly(P<0.05).Conclusions Cognitive impairment in rats causes the elevation of glucose levels,which mechanism may related to the increase of expression of GSK-3βin liver and skeletalmuscle.

        cognitive;impairment;glucosemetabolism;glycogen synthase kinase-3β

        R 338.26

        A

        10.3969/j.issn.1005-8982.2016.12.001

        1005-8982(2016)12-0001-05

        2015-12-20

        國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No:81260137)

        夏春波,E-mail:xiachunbo910@163.com;Tel:13977378285

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