李　旸，王　剛，李曉虹

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院四病區(qū)，北京　100088　2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京腦重大疾病研究院抑郁癥研究所，北京　100088

?

論著·臨床

應(yīng)用QIDS評(píng)估抗抑郁劑早期起效對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的效果

李旸1，王剛2，李曉虹1

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院四病區(qū)，北京1000882.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院抑郁癥治療中心，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京腦重大疾病研究院抑郁癥研究所，北京100088

目的探討抗抑郁劑早期起效對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。方法133例抑郁發(fā)作患者被隨機(jī)分入四種抗抑郁劑治療組(西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀組)，分別在基線期、治療2周末及8周末使用16項(xiàng)抑郁癥狀快速自評(píng)量表(QIDS-SR16)對(duì)患者癥狀進(jìn)行評(píng)估，計(jì)算2周末靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值(PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(NPV)。結(jié)果治療2周末，各治療組均有較高比例患者滿足早期起效標(biāo)準(zhǔn)(西酞普蘭組50%；艾司西酞普蘭組52%；帕羅西汀組51.16%；舍曲林組53.85%)，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.781)；各藥物組陽性預(yù)測(cè)值(PPV)均較高，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)偏低(西酞普蘭組0.77，0.38；艾司西酞普蘭組1.00，0.25；帕羅西汀組0.91，0.24；舍曲林組0.90，0.28)。結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)SSRIs類抗抑郁藥在2周內(nèi)起效；早期起效對(duì)預(yù)后估計(jì)比較靈敏，但早期未起效對(duì)預(yù)后判斷欠佳。

早期起效；有效；預(yù)測(cè)；QIDS

抑郁癥是一種普遍、嚴(yán)重的疾病，目前治療觀點(diǎn)認(rèn)為抗抑郁劑通常有幾周的延遲起效[1]，在確定一次抑郁發(fā)作，給予一定治療并判斷療效達(dá)到有效、完全緩解或無效往往需要等待4～8周[2]。如何在治療初期就能判斷患者在接受某項(xiàng)治療后最終能夠達(dá)到有效、完全緩解(臨床治愈)或者根本無效，這對(duì)治療效果進(jìn)行早期預(yù)測(cè)的指標(biāo)很有必要。

既往有關(guān)于基線特征的指標(biāo)對(duì)療效的預(yù)測(cè)，包括基線期疾病的嚴(yán)重程度，是否合并有焦慮癥狀等。患者基線特征對(duì)療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)，沒有將治療因素考慮在內(nèi)，忽略了藥物治療的差異，對(duì)臨床治療決策指導(dǎo)意義有限。近年來，研究人員開始關(guān)注癥狀變化對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)。Madhukar等[3]首先發(fā)表了關(guān)于早期癥狀群的改善對(duì)療效的預(yù)測(cè)，此外，Stassen等[4]發(fā)現(xiàn)治療早期的癥狀改善與否能夠?qū)χ委熓欠裼行нM(jìn)行預(yù)測(cè)，但這些研究只利用一種抗抑郁劑對(duì)結(jié)果進(jìn)行預(yù)測(cè)，沒有包括不同抗抑郁劑之間可能存在的差異，此外，對(duì)預(yù)測(cè)指標(biāo)的評(píng)估采用漢密爾頓抑郁量表17項(xiàng)版(Hamilton Depression Scale-17 item，HAMD-17)，內(nèi)容相對(duì)復(fù)雜，多用于科研試驗(yàn)，由專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估，臨床工作中使用費(fèi)時(shí)較長，應(yīng)用受限。近年來，美國匹斯堡大學(xué)的Rush等開發(fā)了一項(xiàng)新的臨床評(píng)估工具，由16項(xiàng)簡(jiǎn)單條目構(gòu)成的抑郁癥狀快速評(píng)定量表(Quick Inventory of Depressive Symptomatology，QIDS-16)，QIDS由Rush在1986年根據(jù)DSM-Ⅳ對(duì)抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)的每個(gè)癥狀群制訂，用來評(píng)估抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。最初由30個(gè)條目構(gòu)成，稱為Inventory of Depressive Symptomatology(IDS)[5]，此后進(jìn)行簡(jiǎn)化，形成目前更為簡(jiǎn)短的16項(xiàng)自評(píng)版本，即16項(xiàng)抑郁癥狀快速評(píng)估量表自評(píng)版本(QIDS-SR16)。已有研究證實(shí)QIDS-SR16與一些經(jīng)典、常用量表之間有高度相關(guān)性，吻合度好，該量表已譯成中文，通過中國人群的信效度的檢驗(yàn)[6-7]。本項(xiàng)研究采用QIDS-SR16對(duì)患者臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估。

此外，基于既往研究?jī)H對(duì)某一種抗抑郁劑早期療效進(jìn)行觀察，本研究納入四種臨床上普遍應(yīng)用的一線抗抑郁劑，通過不同藥物療效觀察，獲得早期癥狀改善數(shù)據(jù)，對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，并比較不同抗抑郁劑之間的差異。

1　對(duì)象和方法

1.1對(duì)象

為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院、北京市一家三級(jí)甲等綜合醫(yī)院、一家一級(jí)綜合社區(qū)醫(yī)院的門診或住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～60歲，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第4版)》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth edition，DSM-IV)單次抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；②總病程≤1年；③簽署知情同意書；④HAMD-17總評(píng)分≥14分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾診斷為雙相情感障礙、精神分裂癥、分裂情感性精神障礙及其他疾病伴發(fā)的精神障礙者；②本次抑郁發(fā)作已經(jīng)西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀充分治療但無效者；③既往曾有酒精、藥物依賴及急性中毒史者；④合并應(yīng)用抗精神病藥及心境穩(wěn)定劑者；⑤妊娠期女性患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2研究方法

本研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、前瞻性急性治療期的研究。將所有符合入組條件的受試者約按照1:1:1:1的比例隨機(jī)接受4種SSRIs類藥物(西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀)治療，采用電腦生成隨機(jī)數(shù)字表，北京安定醫(yī)院作為研究中心，專人保管隨機(jī)數(shù)字表和分配，整個(gè)研究持續(xù)8周，分別在基線期、治療2周末、8周末由專人對(duì)受試者進(jìn)行癥狀評(píng)估。給藥方案：西酞普蘭起始劑量20 mg/d，8周內(nèi)劑量范圍在20～50 mg/d；艾司西酞普蘭起始劑量10 mg/d，8周內(nèi)劑量范圍10～20 mg/d；舍曲林起始劑量100 mg/d，8周內(nèi)劑量范圍在100～200 mg/d；帕羅西汀起始劑量10 mg/d，8周內(nèi)劑量范圍在20～60 mg/d。

1.3主要評(píng)估工具

采用QIDS-SR16評(píng)定癥狀。QIDS-SR16總評(píng)分在2周末較基線的減分率≥20%為早期起效；8周末QIDS-SR16較基線減分率≥50%為有效；8周末QIDS-SR16評(píng)分≤6分為完全緩解(臨床治愈)。減分率定義為：治療2周末或8周末QIDS-SR16總評(píng)分較基線期評(píng)分下降的數(shù)值/基線期評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

分析意向性治療人群(Intention to Treat，ITT)。對(duì)于失訪患者采用末次觀察結(jié)轉(zhuǎn)法(Last Observation Carried Forward，LOCF)。計(jì)算靈敏性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值(Positive Predictive Value，PPV)、陰性預(yù)測(cè)值(Negative Predictive Value，NPV)。靈敏度：當(dāng)患者抑郁癥狀在8周末最終達(dá)到有效時(shí)，早期起效對(duì)治療有效的預(yù)測(cè)能力；特異度：當(dāng)患者抑郁癥狀在8周末最終未達(dá)到有效，早期沒有起效對(duì)治療無效的預(yù)測(cè)能力；PPV：若患者出現(xiàn)早期起效，那么在終點(diǎn)(8周末)達(dá)到治療有效的幾率有多大；NPV：若沒有出現(xiàn)早期起效，在終點(diǎn)不能達(dá)到治療有效的幾率有多大。采用SPSSl7.0進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和統(tǒng)計(jì)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的正態(tài)性，組間比較采用ANOVA分析，不符合正態(tài)分布和方差不齊數(shù)據(jù)，采用Wilconxon秩和檢驗(yàn)。有效率和完全緩解率比較采用χ2檢驗(yàn)，比較計(jì)數(shù)資料的組間差異。采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2　結(jié)　　果

2.1基線特征

由于本研究為多中心、隨機(jī)、開放性研究，共185例患者進(jìn)入隨機(jī)治療，但部分患者未能完成2周的治療和臨床評(píng)估即脫落，因此未納入結(jié)果統(tǒng)計(jì)。西酞普蘭組脫落19例(42%)，艾司西酞普蘭組脫落20例(44%)，帕羅西汀組脫落7例(14%)，舍曲林組脫落6例(13%)。有133例患者進(jìn)入意向分析(西酞普蘭組26例，艾司西酞普蘭組25例，帕羅西汀組43例，舍曲林組39例)。各治療組性別、年齡、是否合并安眠藥物、病程及基線期QIDS-SR16總評(píng)分見表1。

表1　各組基線期人口學(xué)特征和疾病特征

注：a采用χ2檢驗(yàn)；b數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，采用Wilconxon秩和檢驗(yàn)

2.2.1早期起效

在治療2周末，西酞普蘭組有50%的患者患者滿足早期起效的標(biāo)準(zhǔn)，艾司西酞普蘭組有52%，帕羅西汀組有51.16%，舍曲林組有53.85%，各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.781)。

2.2.2終點(diǎn)療效

治療8周末，各組有效率與完全緩解(臨床治愈)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2　治療8周末達(dá)到有效及完全緩解的患者比例

2.3早期起效對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)

四種藥物總體靈敏度為0.56，特異度為0.70。其中，艾司西酞普蘭和舍曲林的靈敏度略高于總體；艾司西酞普蘭的特異度明顯高于總體?？傮wPPV達(dá)到0.90，西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林分別為0.77、1.00、0.91、0.90?？傮wNPV為0.25，四種藥物中，舍曲林的NPV分值略高于總體。見表3。

表4顯示了四種藥物早期起效對(duì)完全緩解的預(yù)測(cè)情況，四種藥物總體靈敏度0.60，特異度 0.71。其中，艾司西酞普蘭的靈敏度和特異度明顯高于總體?？傮wPPV達(dá)到0.86，與總體PPV相比，艾司西酞普蘭和舍曲林的PPV高于總體。總體NPV為0.39，四種藥物中，艾司西酞普蘭的NPV分值明顯高于總體。

表3　藥物早期起效對(duì)治療有效的預(yù)測(cè)值

表4　四種藥物早期起效對(duì)完全緩解的預(yù)測(cè)值

3　討　　論

對(duì)抗抑郁劑治療效果的預(yù)測(cè)一直受到研究人員的關(guān)注[8-10]，本研究目的是探討抗抑郁劑早期起效對(duì)抑郁癥療效的預(yù)測(cè)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)西酞普蘭、艾司西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀四種抗抑郁劑均可在2周內(nèi)達(dá)到早期起效，大約一半的患者在服藥兩周后癥狀的改善超過20%。這與以往一些研究觀察到的結(jié)果一致[11-14]。目前，越來越多的觀點(diǎn)認(rèn)為抗抑郁劑治療可以做到早期起效。

此外，本研究結(jié)果顯示，患者早期癥狀的改善與抗抑郁劑的療效有一定關(guān)系[15]。與既往研究相比，本研究的PPV分值較高，與Szegedi等[11]研究中米氮平和帕羅西汀在第2周的PPV0.74/0.71相比，本項(xiàng)研究中西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、舍曲林預(yù)測(cè)有效的PPV分別為0.77、1.0、0.91、0.90。兩項(xiàng)研究PPV均相對(duì)較高，提示如果患者出現(xiàn)早期起效，那么患者最終達(dá)到有效的幾率就大大增加。

此次研究得到的NPV結(jié)果相對(duì)較低，本研究藥物總體的NPV為0.21，與Nierenberg等[13]的研究類似，均未得到相對(duì)較高的NPV，而Szegedi等[11]研究發(fā)現(xiàn)米氮平和帕羅西汀在第二周的NPV為0.94/0.89，與本研究結(jié)果差異較大。因此對(duì)Armin Szegedi由計(jì)算出靈敏度較高得到結(jié)論：早期起效是對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)的敏感指標(biāo)，應(yīng)做進(jìn)一步的驗(yàn)證。

雖然本研究與既往研究在某些預(yù)測(cè)值上差異較大，如NPV、靈敏度偏低，但不能就此否定早期起效可以作為預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。考慮可能原因：一是兩項(xiàng)研究的無效率相差較大，本研究的無效率為17%，有效率高可能是研究本身納入了首發(fā)抑郁癥患者，患者既往未經(jīng)過治療，對(duì)藥物治療較敏感；而Szegedi等[11]研究無效率較高，為37%～49%，可能是由于研究納入中重度非首發(fā)抑郁癥患者，可能既往接受過抗抑郁劑治療。二是本次研究采用QIDS評(píng)估癥狀的方法，QIDS與HAMD相比，對(duì)于結(jié)果的預(yù)測(cè)可能存在一定差異，而且對(duì)于是否能沿用HAMD評(píng)估下的早期起效的定義仍有待進(jìn)一步研究。三是如擴(kuò)大本研究樣本量可能會(huì)有不同的發(fā)現(xiàn)。

分別分析幾種抗抑郁劑的靈敏度、特異度、PPV與NPV后發(fā)現(xiàn)，其中艾司西酞普蘭與其它藥物相比，以上幾個(gè)指標(biāo)均較高，特異度與PPV甚至達(dá)到了1.00，這是以往研究沒有進(jìn)行過的分析。由此可以進(jìn)行這樣的假設(shè)：在SSRIs類藥物中，服用艾司西酞普蘭的患者，如果通過早期起效對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)的可靠度會(huì)比其他SSRIs類藥物更高。

本項(xiàng)研究存在一些局限性，如入組樣本脫落率較高，部分藥物治療組樣本例數(shù)較少，這些都可能導(dǎo)致研究結(jié)果的偏倚，影響結(jié)果的說服力，因此，今后期望在此研究基礎(chǔ)上，擴(kuò)大樣本量，納入更多的新型藥品，進(jìn)一步QIDS評(píng)估探討早期起效對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。

[1]Schullerg HC, Katon W, Simon GE, et al. Treating major depression in primary care practice: an update of the Agency for Health Care Policy and Research Practice Guidelines[J]. Arch Gen Psychiatry, 1998, 55(12): 1121-1127.

[2]Quitkin FM, Petkova E, McGrath PJ, et al. When should a trial of fluoxetine for major depression be declared failed?[J]. Am J Psychiatry, 2003,160(4): 734-740.

[3]Madhukar HT, David WM, Bruce DG, et al. Symptom cluster as predictors of late response to antidepressant treatment[J]. J Clin Psychiatry, 2005, 66(8): 1064-1070.

[4]Stassen HH, Delini Stula A, Angst J. Time course of improvement under antidepressant treatment: a survival-analytical approach[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 1993, 3(2): 127-135.

[5]Rush AJ, Giles DE, Schlesser MA, et al. The Inventory of Depressive Symptomatology (IDS): Preliminary findings[J]. Psychiatry Res,1986,18(1): 65-87.

[6]Liu J, Xiang YT, Lei H, et al. Guidance on the conversion of the Chinese versions of the Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self-Report (C-QIDS-SR) and the Montgomery-Asberg Scale (C-MADRS) in Chinese patients with major depression[J]. J Affect Disord, 2014, 152-154: 530-533.

[7]Liu J, Xiang YT, Wang GP, et al. Sychometric properties of the Chinese versions of the Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rating (C-QIDS-C) and Self-Report (C-QIDS-SR)[J]. J Affect Disord, 2013, 147(1-3): 421-424.

[8]Lin CH, Lane HY, Chen CC, et al. Early prediction of fluoxetine response for Han Chinese inpatients with major depressive disorder[J]. J Clin Psychopharmacol, 2011, 31(2): 187-193.

[9]Lin CH, Chen CC, Wang FC, et al. Percentage reduction of depression severity versus absolute severity after initial weeks of treatment to predict final response or remission[J]. Psychiatry Clin Neurosc, 2013, 67(4): 265-272.

[11] Szegedi A, Müller MJ, Anghelescu I, et al. Early improvement under mirtazapine and paroxetine predicts later stable response and remission with high sensitivity in patients with major depression[J]. J Clin Psychiatry, 2003, 64(4): 413-420.

[12] Katz MM, Tekell JL, Bowden CL, et al. Onset and early behavioral effects of pharmacologically different antidepressants and placebo in depression[J].Neuropsychopharmacology, 2004, 29(3): 566-579.

[13] Nierenberg AA, Farabaugh AH, Alpert JE, et al. Timing of onset of antidepressant response with fluoxetine treatment[J]. Am J Psychiatry, 2000, 157(9): 1423-1428.

[14] Stassen HH, Angst J, Hell D, et al. Is there a common resilience mechanism underlying antidepressant drug response? Evidence from 2848 patients[J]. J Clin Psychiatry, 2007, 68 (8): 1195-1205.

[15] Sung SC, Wisniewski SR, Balasubramani GK. Does early-onset chronic or recurrent major depression impact outcomes with antidepressant medications? A CO-MED trial report[J]. Psychol Med, 2013, 43(5): 945-960.

(本文編輯：陳霞)

Study of early onset of action in depression to predict outcome

LIYang1,WANGGang2,LIXiao-hong1*

(1.TheFourthWard,BeijingAndingHospitaofCapitalMedicalUniversity,Beijing1000882.DepressionCenter,BeijingAndingHospitalofCapitalMedicalUniversity;NationalC1inicalResearchCenterforMentalDisorders;DepressionCenter,BeijingInstituteforSevereBrainDiseasesBeijing100088

*Correspondingauthor：LIXiao-hong,E-mail:lxhshy2002@163.com)

ObjectiveTo explore prediction of early onset of action for depressive patients.Methods133 patients with depressive episode enrolled to be randomized in four antidepressants treatment groups (Citalopram, Escitalopram, Sertraline Paroxetine) The depressive sympotoms were measured by the Quick Inventory of Depressive Symptomatology(QIDS-16) in baseline, the end of the 2ndand 8thweek. The outcome measures include. Sensitivity, Specificity, Positive Predictive Value(PPV), Negative Predictive Value(NPV)at the end of two weeks of treatment.ResultsAfter two weeks of treatment, patients have high rate to meet the standard of onset of action in each group(Citalopram 50%; Escitalopram 52%; Paroxetine 51.16%; Sertraline 53.85%). There were no significance among different groups(P=0.781). The high score of PPV in each group, but lower scores of NPV were seen in different groups(Citalopram 0.77, 0.38; Escitalopram 1.00, 0.25; Paroxetine 0.91, 0.24; Sertraline 0.90, 0.28).ConclusionThe findings supported the early onset of action of the new type of the antidepressants further. Adapting the quick inventory depressive scale to confirm the early onset of action can predict the response of patients.

Early onset of action；Response；Prediction；QIDS

國家科技支撐計(jì)劃臨床醫(yī)學(xué)研究協(xié)同網(wǎng)絡(luò)建設(shè)示范應(yīng)用研究(二)(2015BAI13B00)；首都臨床特色應(yīng)用研究與成果推廣(Z151100004015042)；北京市科技計(jì)劃(D12100005012003)；北京市科技成果轉(zhuǎn)化和產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目(Z12110000611)

李曉虹，E-mail:lxhshy2002@163.com)

R749.4

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2016.01.005

2016-01-07)