滕　鵬　湯　欣

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·經(jīng)驗交流·

新輔助化療對卵巢癌患者TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的影響

滕鵬湯欣

TLR2；ERCC1；β-arrestin 2；卵巢癌；新輔助化療

原發(fā)性上皮性卵巢癌是常見的婦科惡性腫瘤，占卵巢腫瘤的50%～70%，死亡率高[1]。目前臨床治療主要采用初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)以及術(shù)后予鉑類+紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，初次手術(shù)是否徹底為患者預(yù)后的重要影響因素之一。近年來，新輔助化療在晚期卵巢癌的應(yīng)用逐漸成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的焦點。研究表明，新輔助化療可為卵巢癌患者創(chuàng)造手術(shù)機會，提高卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)的切除率、縮小手術(shù)范圍及減少手術(shù)時間，且不增加手術(shù)并發(fā)癥，可有效提高患者的生存質(zhì)量及短期生存率[2]。但新輔助化療對腫瘤生物學(xué)特性的改變以及化療藥物對基因表達(dá)水平的影響常被忽視。ERCC1是核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因，其表達(dá)可能與卵巢癌患者對鉑類化療敏感度及其臨床預(yù)后關(guān)系密切。球樣受體-2(TLR2)存在于細(xì)胞膜，是Toll樣受體(TLRs)家族中的主要免疫受體之一。研究發(fā)現(xiàn)，TLRs廣泛表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞中，可控制腫瘤微環(huán)境，并影響免疫細(xì)胞活性，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[3]。β-arrestin 2為arrestin家族的一種，廣泛表達(dá)于人體許多組織中。本研究通過檢測卵巢上皮性癌患者的組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1和β-arrestin 2表達(dá)，以分析含鉑新輔助化療對上述指標(biāo)的影響，并探討其臨床意義?，F(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取我院2012年4月-2015年3月收治的原發(fā)性上皮性卵巢癌患者70例，隨機分為觀察組和對照組，各35例。觀察組年齡28～59(46.9±4.3)歲；FIGO臨床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期16例；病理類型：漿液性癌28例，內(nèi)膜樣癌3例，黏液性癌2例，透明細(xì)胞癌2例；病理分級：高分化8例，中分化10例，低分化17例。對照組年齡29～58(45.7±3.8)歲；FIGO臨床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期15例；病理類型：漿液性癌27例，內(nèi)膜樣癌4例，黏液性癌3例，透明細(xì)胞癌1例；病理分級：高分化7例，中分化12例，低分化16例。2組患者年齡、臨床分期、病理類型及分級等一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法2組患者均由同一組醫(yī)師行卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后予全身化療，化療方案為順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，間隔3周為1個周期，共6～8個周期。觀察組術(shù)前給予新輔助化療，化療方案為順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2，間隔3周為1個療程，共2～3個周期，化療后3～4周予卵巢癌細(xì)胞減滅術(shù)。

1.2.2檢測方法采用免疫組化SP法檢測卵巢癌組織中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達(dá)水平，檢測步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。采用雙盲法閱片。

1.3觀察指標(biāo)

觀察2組患者的臨床療效、中位生存時間及其組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達(dá)水平。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)

(1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，結(jié)果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進(jìn)展(PD)，有效率(RR)=CR+PR。(2)免疫組化檢測結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)細(xì)胞染色強度和陽性細(xì)胞百分比進(jìn)行判定。細(xì)胞染色強度計0～3分，無著色計為0分，淡黃色計為1分，棕黃色計為2分，深棕色或棕褐色計為3分。陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計0～3分，<10%計為0分，10%～25%計為1分，26%～50%計為2分，>50%計為3分。將細(xì)胞染色強度和陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)計分相加得出總分進(jìn)行判斷：0～1分陰性(-)，2～3分弱陽性(+)，4～5分中陽性(++)，6分為強陽性(+++)。其中-、+為低表達(dá)，++、+++為高表達(dá)。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

2　結(jié)果

2.12組患者臨床療效和中位生存時間比較

2組患者臨床療效和中位生存時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.22組患者組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達(dá)水平比較

2組患者組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表達(dá)率明顯高于對照組，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3　討論

目前，鉑類聯(lián)合紫杉醇方案為卵巢惡性腫瘤新輔助化療的一線用藥，而新輔助化療是否增加卵巢癌患者的化療耐藥性是近年來學(xué)者共同關(guān)注的問題。研究表明，新輔助化療患者的腫瘤切除率雖高于未行新輔助化療患者，手術(shù)時間、術(shù)中出血量和住院時間也顯著降低，但其生存時間和總體生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[4]。這可能是由腫瘤內(nèi)在的生物學(xué)特性決定的，也就是與腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性相關(guān)，新輔助化療可能誘發(fā)患者繼發(fā)耐藥，進(jìn)而影響患者的總體生存率[5]。本研究中，2組患者臨床療效和中位生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與上述研究結(jié)果一致。

表1　2組患者臨床療效和中位生存時間比較

表2　2組患者組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2的表達(dá)水平比較(例，%)

在人類細(xì)胞中，因化學(xué)藥物引起的DNA損傷主要經(jīng)核苷酸切除修復(fù)途徑(NER)進(jìn)行修復(fù)。ERCC1是NER的關(guān)鍵基因，可阻斷鉑類與DNA相結(jié)合，修復(fù)DNA鏈間交聯(lián)，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥。在一項對卵巢癌鉑類耐藥和ERCC1相關(guān)性的研究顯示，ERCC1基因過度表達(dá)可導(dǎo)致卵巢癌患者對順鉑產(chǎn)生耐藥[6]。TLR2是TLRs家族中的主要免疫受體之一，在各類腫瘤細(xì)胞中廣泛表達(dá)，可控制腫瘤微環(huán)境，并影響免疫細(xì)胞活性，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。研究表明，卵巢上皮癌細(xì)胞能通過表達(dá)TLRs識別脂多糖(LPS)，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和抗凋亡蛋白，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長以及腫瘤細(xì)胞對化療的耐藥[7]。另有研究表明，肺癌細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白多糖能經(jīng)TLR2途徑激活機體內(nèi)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤壞死因子(TNF-α)分泌，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、轉(zhuǎn)移以及免疫耐受，進(jìn)而促使腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[8]。β-arrestin 2是一類介導(dǎo)受體脫敏的可溶性蛋白質(zhì)，為重要的信號調(diào)控蛋白和支架蛋白，廣泛表達(dá)于人體許多組織中。近年來研究顯示，β-arrestin在部分惡性腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移中具有一定作用[9]。β-arrestin可促進(jìn)并參與多個受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可作為上游基因?qū)τ蒚LR2誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。本研究中2組患者組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2陽性率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組組織標(biāo)本中TLR2、ERCC1、β-arrestin 2高表達(dá)率明顯高于對照組(P<0.05)，提示術(shù)前采用含鉑新輔助化療可上調(diào)TLR2、β-arrestin 2蛋白在卵巢癌中的表達(dá)，但其能否作為卵巢癌化療耐藥的臨床觀察指標(biāo)，仍需行大樣本的研究及證實。

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[2]馬琦.新輔助化療治療晚期卵巢癌療效分析〔J〕.中國實用醫(yī)藥，2009，4(26)：86-87.

[3]Kim S，Takahashi H，Lin WW，et al.Carcinoma-produced factors activate myeloid cells through TLR2 to stimulate metastasis〔J〕.Nature，2009，457(7225)：102-106.

[4]邊策.新輔助化療在晚期卵巢癌治療中的應(yīng)用〔J〕.實用婦產(chǎn)科雜志，2015，31(4)：263-266.

[5]Lee SJ，Kim BG，Lee GW，et al.Preliminary results of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in patients with advanced epithelial ovarian cancer who are inadequate for optimum primary surgery〔J〕.Obstet Gynaecol，2006，32(1)：99-106.

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[8]薛瑤，孫秀麗，王建六.TLR2及β-arrestin 2在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及關(guān)系的初步研究〔J〕.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2014，23(5)：337-340.

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(編輯：甘艷)

221000 江蘇省徐州市中心醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.054

R737.31

B

1001-5930(2016)08-1389-02

2015-09-19

2016-05-05)