王艷華　劉冬蘭

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貝伐單抗聯(lián)合伊立替康加希羅達治療晚期結直腸癌的臨床觀察

王艷華劉冬蘭

目的探討貝伐單抗聯(lián)合伊立替康加希羅達(XELIRI)方案治療晚期結直腸癌的療效及安全性。方法將65例晚期結直腸癌患者根據(jù)治療方案分為觀察組(35例)與對照組(30例)，觀察組患者接受貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療，對照組患者僅接受XELIRI方案治療。結果觀察組總緩解率、臨床獲益率顯著高于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。2組患者中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)、黏膜炎、手足綜合征等不良反應分級相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結直腸癌的療效確切，不良反應可以接受。

貝伐單抗；XELIRI方案；結直腸癌；化療

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1274～1276)

結直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率占所有腫瘤的10%～15%[1]。與其他大多數(shù)惡性腫瘤一樣，結直腸癌發(fā)病較隱匿，早期難以確診。流行病學研究報道，30%～40%的結直腸癌患者在確診時已發(fā)生轉移，50%～60%的手術治療結直腸癌患者將會發(fā)生復發(fā)或轉移[2]?；熓悄壳芭R床上治療晚期結直腸癌的主要手段，其中以5-FU、奧沙利鉑及伊立替康等為基礎的聯(lián)合化療方案取得了較好的療效，目前廣泛應用于臨床的有FOLFOX4、FOLFIRI及CapeOx方案等。晚期結直腸癌化療的同時聯(lián)合單克隆抗體靶向治療明顯增加了治療的有效率[3-4]。本研究即旨在探討貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結直腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報告如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2010年1月-2015年5月期間我院收治的65例晚期結直腸癌患者作為研究對象，納入標準：① Karnofsky評分>60分，預計生存期>3個月；②肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、尿常規(guī)均正常，無化療禁忌證。排除標準：①對伊立替康、希羅達、貝伐單抗等化療藥物過敏；②合并高血壓危象；③合并嚴重未愈合的傷口或潰瘍；④合并肺纖維化、介質性肺炎；⑤合并慢性腸炎、腸梗阻、胃腸穿孔；⑥合并大量胸水或腹水；⑦合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移。根據(jù)治療方案將上述患者分為觀察組與對照組。觀察組35例，男性21例，女性14例，年齡29～63歲，平均(62.5±10.4)歲，其中低分化12例，中分化13例，其他10例；肝轉移18例，肺轉移11例，其他轉移6例；1個轉移病灶9例，2個轉移病灶14例，≥3個轉移病灶12例；Karnofsky評分70～100分。對照組30例，男性17例，女性13例，年齡26～64歲，平均(61.7±11.5)歲，其中低分化10例，中分化9例，其他11例；肝轉移16例，肺轉移9例，其他轉移5例；1個轉移病灶9例，2個轉移病灶9例，≥3個轉移病灶12例；Karnofsky評分70～100分。2組患者性別、年齡、Karnofsky評分、病理分型、轉移病灶部位及數(shù)目等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2研究方法

觀察組患者接受貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療，具體方法如下：①伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020687，規(guī)格40 mg/支)180 mg/m2，靜脈輸注30～90 min，d1。②希羅達(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，規(guī)格500 mg/片)800 mg/m2，口服，2次/天，d1～d14。③第1天化療前，貝伐單抗(瑞士羅氏制藥公司，國藥準字S20120068，規(guī)格100 mg：4 ml)7.5 mg/kg，靜脈輸注，第1次輸注時間≥90 min，如無不良反應此后每次輸注時間≥30 min。④21 d為1個化療周期，治療直至病情進展。對照組患者僅接受XELIRI方案治療，伊立替康以及卡培他濱使用方法、化療周期、治療終止時間等與觀察組一致。

1.3療效判斷標準

采用《實體瘤的療效判斷標準》1.1版對患者進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)等4個級別。CR+PR表示疾病緩解，CR+PR+SD表示臨床獲益。

1.4不良反應分級判斷標準

采用《WHO抗腫瘤藥物不良反應分級標準》對患者進行不良反應評價，共分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等5個級別。

1.5統(tǒng)計學分析

應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用百分率(%)表示。2組之間總緩解率、臨床獲益率比較采用2×2表資料的Fisher確切概率法檢驗，2組之間不良反應分級比較采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.12組患者治療效果的比較

經(jīng)療效評價，觀察組總緩解率(31.4%)、臨床獲益率(60.0%)顯著高于對照組(26.7%、43.3%)，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　2組患者治療效果的比較(例，%)

2.22組患者不良反應分級的比較

2組患者中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐、脫發(fā)、黏膜炎、手足綜合征等不良反應分級相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2　2組患者不良反應分級的比較(例，%)

3　討論

結直腸癌是指發(fā)生于結直腸以及肛管黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病與飲食習慣、癌前病變、環(huán)境、遺傳等因素密切相關[5]。如前所述，結直腸癌發(fā)病較隱匿，早期確診的難度較大，這使得部分結直腸癌患者在確診時即已經(jīng)喪失了手術機會。此外，即使有部分結直腸癌患者接受了手術治療，術后亦有約半數(shù)的患者發(fā)生復發(fā)、轉移。由此可見，晚期結直腸癌患者在臨床上非常常見,化療或化療聯(lián)合靶向治療已經(jīng)成為該類患者的主要治療手段。

伊立替康屬于半合成的喜樹堿衍生物，它通過抑制真核細胞DNA的拓撲異構酶Ⅰ發(fā)揮阻礙DNA復制、轉錄作用，從而進一步引起DNA鏈不可逆斷裂、細胞死亡。結直腸癌腫瘤細胞中拓撲異構酶Ⅰ水平比周圍正常細胞高14～16倍，因此伊立替康治療結直腸癌有較高的特異性[6]。本次觀察組和對照組出現(xiàn)腹瀉的發(fā)生率相似，患者耐受性好，未出現(xiàn)因毒性反應延遲化療，減量或停藥。

希羅達經(jīng)口服吸收進入肝臟，首先在肝臟轉化為無活性的中間體5-DFCR，該中間體大部分在肝內活化為5-DFUR并進入腫瘤細胞，在腫瘤細胞內胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)的作用下轉化為活化的5-FU進而發(fā)揮抗腫瘤作用[7]，有文獻顯示在結腸癌的治療中希羅達的療效與5-FU/亞葉酸鈣相當，且毒性更小，給藥途徑方便，因此受到臨床的廣泛重視和歡迎。伊立替康可有效上調TP酶的活性，TP酶為希羅達在腫瘤細胞內轉化過程中的關鍵酶，因而理論上伊立替康與希羅達聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同作用，合理劑量的伊立替康聯(lián)合希羅達可有效改善患者的生存期和預后，并不增加毒副作用。

血管內皮生長因子(VEGF)是惡性腫瘤血管生成、腫瘤進展的重要介導因子之一。研究顯示，VEGF大約表達于50%的結直腸癌，并且VEGF過表達與結直腸癌的侵襲、轉移、復發(fā)等臨床特征密切相關。貝伐單抗是拮抗VEGF的人源性單克隆抗體，與貝伐單抗結合的VEGF無法再結合內皮細胞上的受體，因此貝伐單抗可以發(fā)揮抑制腫瘤內血管新生并抑制腫瘤生長等作用[8-9]。

本研究結果顯示，與單純XELIRI方案相比，貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結直腸癌表現(xiàn)出更高的總緩解率以及臨床獲益率，并且經(jīng)不良反應評價，2種方案的不良反應分級差異無顯著性。由此可見，貝伐單抗聯(lián)合XELIRI方案治療晚期結直腸癌可以獲得理想的療效及安全性。

[1]李道娟，李倩，賀宇彤.結直腸癌流行病學趨勢〔J〕.腫瘤防治研究，2015，42(3)：305-310.

[2]劉芳，鄧寧，鄭玲，等.基于HTML5的結直腸癌流行病學數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)〔J〕.中國生物醫(yī)學工程學報，2013，32(4)：464-470.

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[5]代珍，鄭榮壽，鄒小農(nóng)，等.中國結直腸癌發(fā)病趨勢分析和預測〔J〕.中華預防醫(yī)學雜志，2012，46(7)：598-603.

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[9]趙磊，楊薏帆，甄洪超，等.貝伐單抗在晚期結直腸癌維持治療中療效和安全性的Meta分析〔J〕.臨床和實驗醫(yī)學雜志，2014，13(21)：1755-1759.

(編輯：甘艷)

Clinical Observation of Bevacizumab with Irinotecan Plus Shiroda for Advanced Colorectal Cancer

WANG Yanhua,LIU Donglan.

Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of bevacizumab with irinotecan plus shiroda(XELIRI) for advanced colorectal cancer.MethodsAccording to their regimens,65 cases of advanced colorectal cancer were divided into the observation group(35 cases) and the control group(30 cases),the observation group received bevacizumab plus XELIRI,while the control group was given XELIRI only.ResultsThe overall response rate and clinical benefit rate in the observation group were obviously higher than those of the control group respectively(P<0.05).There were no obvious differences in the degrees of neutropenia,anemia,thrombocytopenia,diarrhea,nausea and vomiting,alopecia,mucositis and hand-foot syndrome between the 2 groups(P>0.05).ConclusionThe Bevacizumab plus XELIRI in the treatment of advanced colorectal cancer shows good efficacy and acceptable adverse reactions.

Bevacizumab；XELIRI；Colorectal cancer；Chemotherapy

330029 江西省腫瘤醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.017

R735.3+5;R735.3+7

A

1001-5930(2016)08-1274-03

2016-02-04

2016-03-20)