劉敏知　劉暉群　候　洪　羅　晗

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非小細胞肺癌中胰島素樣生長因子-1受體表達的臨床意義

劉敏知劉暉群候洪羅晗

目的探討胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)表達與非小細胞肺癌(NSCLC)患者臨床特征以及術(shù)后輔助化療遠期療效的關(guān)系。方法122例NSCLC患者均接受肺癌完全性切除術(shù)，采用免疫組化法檢測所有患者癌組織以及其中48例患者的癌旁正常組織中IGF-1R 表達情況。結(jié)果NSCLC組織中IGF-1R表達陽性率顯著高于癌旁正常組織，差異有顯著性(P<0.01)。IGF-1R陽性表達與患者性別、年齡、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、吸煙史無相關(guān)性(P>0.05)，與腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P<0.05)。IGF-1R陽性組中位無進展生存期(mDFS)、中位總生存時間(mOS)顯著短于IGF-1R陰性組，差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論NSCLC中IGF-1R表達與其臨床特征指標(biāo)有一定的關(guān)系，且對患者的預(yù)后有影響。

非小細胞肺癌；胰島素樣生長因子-1受體；腫瘤直徑；臨床分期；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；預(yù)后

(The Practical Journal of Cancer,2016,31:1247～1249)

盡管肺癌在手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療以及肺癌分子生物學(xué)方面取得了長足的進步，但是其遠期預(yù)后仍然不甚理想，5年生存率不足15%[1-2]。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最主要的類型，探索新的分子靶點對NSCLC患者的治療以及預(yù)后具有重要的臨床意義[3]。本研究即旨在NSCLC表達胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)與患者臨床特征以及術(shù)后輔助化療遠期療效的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1　材料與方法

1.1一般資料

選取2008年7月至2010年2月江西省腫瘤醫(yī)院收治的122例患者，其中男性95例、女性27例，年齡<60歲32例、≥60歲90例，腫瘤直徑<3 cm 38例、≥3 cm 94例；組織學(xué)類型：腺癌25例、鱗癌89例、其他8例；組織學(xué)分級：低分化13例、中分化74例、高分化35例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移52例、無轉(zhuǎn)移70例，臨床分期Ⅰ期53例、Ⅱ期44例、Ⅲa期25例，有吸煙史75例、無吸煙史47例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；②臨床分期為Ⅰ～Ⅲa期；③臨床資料完整；④接受肺癌完全性切除術(shù)治療；⑤術(shù)后根據(jù)NCCN指南選擇相應(yīng)的輔助治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器功能衰竭；②合并其他組織以及器官原發(fā)惡性腫瘤；③術(shù)后未接受輔助治療。

1.2免疫組化染色方法

采用免疫組化法，檢測122例NSCLC組織以及其中48份癌旁正常組織中IGF-1R表達情況，取距離腫瘤3.0 cm 以上的組織為癌旁正常組織。步驟如下：①電熱恒溫干燥箱子對石蠟包埋組織進行烤片，60 ℃ 6～8 h。②二甲苯脫蠟，15 min×3次。③低濃度乙醇水化，自來水沖洗片刻。④采用高壓鍋以及pH 6.0的0.01 mol/L 檸檬酸鹽緩沖液進行抗原修復(fù)，自然冷卻。⑤3%過氧化氫(H2O2)孵育10 min阻斷內(nèi)源性過氧化物酶，0.01 mol/L 磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗，3 min×3次。⑥滴加第一抗體，0.01 mol/L PBS沖洗，3 min×3次，擦干。⑦滴加第二抗體，室溫孵育，0.01 mol/L PBS沖洗，3 min×3次。⑧二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，蘇木精復(fù)染。⑨高濃度梯度乙醇脫水，中性樹脂封片。

1.3結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

在高倍視野下，每片隨機觀察5個視野。①陽性細胞百分率評分標(biāo)準(zhǔn)：陽性細胞率>50%計3分；25%～50%計2分；11%～24%計1分；≤10%計3分，②染色強度評分標(biāo)準(zhǔn)：深棕色為強陽性，計3分；深色為中等陽性，計2分；淡棕色為弱陽性，計1分；不染色為陰性，計0分。上述兩項乘積為最后得分，≥3分為陽性，<3分為陰性。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SAS 9.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析采用Log rank檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2　結(jié)果

2.1 NSCLC組織與癌旁正常組織中IGF-1R表達陽性率的比較

122例NSCLC癌組織，IGF-1R表達陽性57例，陽性率為46.7%。48例癌旁正常組織標(biāo)本，IGF-1R表達陽性4例，陽性率為8.3%。NSCLC組織IGF-1R表達陽性率顯著高于癌旁正常組織，差異有顯著性(P<0.01)。

2.2IGF-1R陽性表達與NSCLC組臨床特征指標(biāo)的關(guān)系

IGF-1R陽性表達與患者性別、年齡、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級、吸煙史無顯著相關(guān)性(P>0.05)，而與腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性(P<0.05)，見表1。

表1　IGF-1R陽性表達與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

2.3IGF-1R陽性組與IGF-1R陰性組遠期療效的比較

IGF-1R陽性組中位無進展生存期(mDFS)、中位總生存時間(mOS)顯著短于IGF-1R陰性組，差異有顯著性(P<0.05),見表2。

表2　IGF-1R陽性組與IGF-1R陰性組遠期療效的比較/月

3　討論

諸多研究均認為，NSCLC發(fā)生、發(fā)展是一個非常復(fù)雜的病理過程，該過程涉及多個與細胞增殖、凋亡相關(guān)基因的變化[5]。盡管目前臨床治療NSCLC的手段眾多，包括外科手術(shù)切除、化療、放療、分子靶向治療等，但是目前NSCLC仍然難以治愈，并且預(yù)后欠理想。基于上述背景，掌握NSCLC發(fā)病機制的相關(guān)基因具有十分重要的臨床意義。

胰島素樣生長因子(IGF)家族由IGF-1、IGF-2 2種低分子多肽，IGF-1R、IGF-2R兩種特異性受體，以及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)1-6等組成，其中IGF-1R發(fā)揮著主要介導(dǎo)作用[6]。研究表明，人體IGF-1R基因定位于染色體15q25-26，它在誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達、防御凋亡損傷、調(diào)節(jié)細胞生長分化、介導(dǎo)有絲分裂信號等方面發(fā)揮著重要作用。當(dāng)細胞膜表面IGF-1R過表達，IGF-2與IGF-1R結(jié)合后，通過受體磷酸化進一步啟動PI-3K/AKT/mTOR以及RAS-RAF-MAPK兩條信號級聯(lián)反應(yīng)，進一步促進有絲分裂，加速細胞周期，誘導(dǎo)細胞增生、轉(zhuǎn)化、抗凋亡，此時細胞即會出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化[7]。

目前有關(guān)IGF-1R與惡性腫瘤關(guān)系的研究報道眾多。馬望等[8]報道，食管鱗癌組織高表達IGF-1R，IGF1R與食管鱗癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、分化程度、臨床分期相關(guān)，采用RNA干擾沉默IGF-IR的表達，可以使人食管癌EC-9706細胞的體外增殖能力降低。牛堅等[9]報道，原發(fā)性肝癌組織高表達IGF-1R、CD90，且IGF1R、CD90與原發(fā)性肝癌的UICC臨床分期、分化程度相關(guān)。王培林等[10]報道，乳腺癌高表達IGF-IR、環(huán)氧化酶-2(COX-2)，且兩者呈正相關(guān)，可能在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過程中起到協(xié)同作用。

在本研究中，初步實驗發(fā)現(xiàn)NSCLC組織高表達IGF-1R，進一步實驗發(fā)現(xiàn)NSCLC組織高表達IGF-1R與患者的腫瘤直徑、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征指標(biāo)有關(guān)。通過對研究對象的隨訪，結(jié)果顯示IGF-1R陽性組mDFS、mOS顯著低于IGF-1R陰性組(P<0.05)。分析其機制，IGF-1R顯性負性可以阻斷配體誘導(dǎo)的AKT激活，從而發(fā)揮抑制腫瘤細胞增殖作用，并且抑制化療藥物所致的細胞凋亡[11]。綜上所述，NSCLC表達IGF-1R與患者某些臨床特征指標(biāo)有一定的關(guān)系，并且影響患者的預(yù)后，但是IGF-1R是否可以作為NSCLC預(yù)后的判斷指標(biāo)，有待臨床進一步大樣本研究。

[1]楊勇，林潤英，曹官銘.恩度聯(lián)合順鉑治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液近遠期療效〔J〕.中國藥業(yè)，2013，22(19)：21-22.

[2]容宇，郝雁冰，陳萬生，等.Ⅰ/Ⅱ期非小細胞肺癌患者微創(chuàng)手術(shù)的近遠期效果研究〔J〕.實用癌癥雜志，2015，30(8)：1160-1162.

[3]羅小鋒，李仕軍，鄭育民，等.糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1基因在肺癌組織中的表達及其臨床意義〔J〕.中華實驗外科雜志，2014，31(11)：2596-2597.

[4]肖鋒，張為民，張文穎.EMT和IGF-1R表達與吉非替尼二線治療晚期非小細胞肺癌療效的關(guān)系〔J〕.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2011，36(6)：563-568.

[5]劉合代，倪裕豐，丁罡.非小細胞肺癌分子生物學(xué)標(biāo)志物的研究進展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(9)：145-148.

[6]曹友紅，許春芳.胰島素樣生長因子-1受體在惡性腫瘤中的研究進展〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，23(5)：706-708.

[7]趙晨輝，王春利，郭石平，等.胰島素樣生長因子-1受體與非小細胞肺癌的研究進展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014，8(5)：927-930.

[8]馬望，李雯，樊青霞，等.胰島素樣生長因子1受體在食管鱗癌組織中的表達及RNA干擾沉默其表達對EC9706細胞增殖能力的影響〔J〕.中華腫瘤雜志，2011，33(8)：609-612.

[9]牛堅，趙何偉，鄭蘇文，等.CD90和胰島素樣生長因子1受體在原發(fā)性肝癌中的表達〔J〕.中華普通外科雜志，2012，27(2)：131-133.

[10]王培林，杜瑛，高旭洋，等.胰島素樣生長因子1受體及環(huán)氧化酶-2在乳腺癌中表達及意義〔J〕.中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2014，31(2)：132-134.

[11]蓋領(lǐng)，茅國新，沈浮，等.IGF-1R在非小細胞肺癌中的表達及其臨床意義〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2015，21(7)：542-545.

(編輯：吳小紅)

Clinical Value of Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Expression in Non-small Cell Lung Cancer

LIU Minzhi,LIU Huiqun,HOU Hong,et al.

Jiangxi Cancer Hospital,Nanchang,330029

ObjectiveTo investigate the relationship between expression of insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) and clinical characteristics indexes,long-term efficacy of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods122 cases of patients with NSCLC were selected,and all patients received complete resection of lung cancer,then the IGF-1R expression in 122 cases of lung cancer tissues and 48 cases of adjacent normal tissues were detected by immunohistochemical method.ResultsThe positive rate of IGF-1R expression in NSCLC tissues was statistically higher than that of adjacent normal tissues(P<0.01).IGF-1R positive expression was not related with gender,age,histological type,histological grade,and smoking history (P>0.05),but was related with tumor size,clinical stage,and lymph node metastasis (P<0.05). The median progression-free survival (mDFS) and median overall survival(mOS) in IGF-1R positive group were statistically shorter than those of IGF-1R negative group,there had statistical differences between the 2 groups (P<0.05).ConclusionThe expression of IGF-1R is related to clinical characteristics indexes and prognosis of patients with NSCLC.

Non-small cell lung cancer (NSCLC);Insulin-like growth factor-1 receptor(IGF-1R);Tumor size;Clinical stage;Lymph node metastasis;Prognosis

330029 江西省腫瘤醫(yī)院(劉敏知,劉暉群,候洪)；330300 江西省永修縣人民醫(yī)院(羅晗)

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.08.009

R734.2

A

1001-5930(2016)08-1247-03

2015-12-08

2016-01-20)