謝茹，劉興容

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川瀘州646000）

年輕恒牙牙髓血管再生治療效果的系統(tǒng)評價(jià)

謝茹，劉興容

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院兒童口腔科，四川瀘州646000）

目的：系統(tǒng)評價(jià)有關(guān)年輕恒牙牙髓血管再生治療的臨床療效。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、CNKI、CBM、VIP和Wan Fang Data中有關(guān)牙髓血管再生治療年輕恒牙感染根管的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），檢索年限均為建庫至2016年3月。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)的方法，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入5個(gè)RCT，280例患者，Meta分析結(jié)果顯示，牙髓血管再生治療感染年輕恒牙的總有效率（91.4%）高于對照組（67.1%）[RR=1.30，95%CI（1.08,1.56），P =0.005]；其術(shù)后疼痛發(fā)生率（6.3%）低于對照組（19.0%）[RR=0.33，95%CI（0.13，0.87），P=0.03]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1個(gè)研究報(bào)告了牙髓血管再生治愈根尖周病變的平均時(shí)間（12.4±1.3）個(gè)月，對照組（11.9±2.1）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論:現(xiàn)有證據(jù)提示，牙髓血管再生治療感染年輕恒牙的療效較好，術(shù)后疼痛發(fā)生較常規(guī)治療少，但目前研究存在數(shù)量少、質(zhì)量偏低等情況,其確切療效尚需高質(zhì)量、大樣本的RCT加以驗(yàn)證。

年輕恒牙；牙髓血管再生；系統(tǒng)評價(jià)

感染年輕恒牙（Infected immature permanent teeth）是指因齲病、外傷、結(jié)構(gòu)畸形等導(dǎo)致牙髓感染、壞死而發(fā)生牙髓炎、根尖周炎或根尖膿腫等的年輕恒牙。年輕恒牙被感染后，阻止了牙本質(zhì)的繼續(xù)沉積，導(dǎo)致牙根發(fā)育中斷，患牙呈現(xiàn)出短根、薄的根管壁及開放的根尖孔，所以不能行常規(guī)的根管治療。有研究顯示，分別有2.6%～35%[1]和25%～65%[2]的學(xué)齡兒童會遭遇不同類型的牙外傷和齲病，因此治愈患牙對患者的生長發(fā)育及心理健康方面都顯得尤為重要。傳統(tǒng)治療年輕恒牙感染根管有兩種方法，即用氫氧化鈣制劑行根尖誘導(dǎo)成形術(shù)和用礦物三氧化物凝聚體（mineral trioxide aggregate，MTA）行根尖屏障術(shù)[3]，但兩者均很少或者幾乎不能使因感染而停止發(fā)育的牙根繼續(xù)生長。20世紀(jì)初，一種新的再生治療方法即牙髓血管再生（Dental pulp revascularization）探索運(yùn)用于口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[11-12]，近年來口腔臨床醫(yī)生逐漸將牙髓血管再生用于感染年輕恒牙的治療，并認(rèn)為此種方法有讓已停止發(fā)育牙根繼續(xù)發(fā)育的可能[4]。

牙髓血管再生作為一種新的治療方法運(yùn)用于臨床，其療效在治療中是否優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法，目前尚沒有明確定論。本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)方法，客觀評價(jià)牙髓血管再生治療年輕恒牙感染根管的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)（是否采用盲法不受限）。

1.1.2 研究對象

因齲病、外傷、結(jié)構(gòu)畸形等導(dǎo)致年輕恒牙牙髓感染、壞死而發(fā)生牙髓炎、根尖周炎或根尖膿腫等的患者，其性別、年齡、感染位置、病程不限。

1.2 干預(yù)措施

試驗(yàn)組采用牙髓血管化再生治療，對照組采用氫氧化鈣制劑行根尖誘導(dǎo)成形治療。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

總有效治愈率；術(shù)后疼痛發(fā)生率；病變愈合時(shí)間。

1.4 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、CNKI、CBM、VIP和Wan Fang Data，檢索年限均為建庫至2016年3月。以“pulp revascularization”、“pulp revitalization”、“immature permanent teeth”、“treatment”、“牙髓血管化再生”、“牙髓血運(yùn)重建”、“年輕恒牙”、“隨機(jī)對照試驗(yàn)”為主要檢索詞進(jìn)行檢索。

1.5 研究篩選和資料提取

按照此次研究所制定的納入排除指標(biāo)，由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行試驗(yàn)內(nèi)容分析，篩選并提取符合文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)資料。若有意見不統(tǒng)一情況，需要互相討論，必要時(shí)詢問第三人意見。資料提取內(nèi)容主要有作者、出版時(shí)間及出處、研究對象基本信息、術(shù)后隨訪時(shí)間和臨床療效等。

1.6 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1版偏倚分析評估標(biāo)準(zhǔn)對納入的每個(gè)研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，內(nèi)容包括：隨機(jī)分組情況、隱蔽分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性結(jié)果報(bào)告及其它情況，并從這些方面進(jìn)行各研究質(zhì)量評估。若滿足所有偏倚分析評估標(biāo)準(zhǔn)，則評為A級；若僅是滿足部分偏倚分析評估標(biāo)準(zhǔn)，則評為B級；若完全不符合評估標(biāo)準(zhǔn)或未使用，則評為C級。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。此次研究納入的結(jié)果指標(biāo)均為等級資料，需將其合并為二分類變量后運(yùn)用相對危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)對納入的各研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜50%，則各研究間有異質(zhì)性的可能較小，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)P＜0.1，I2＞50%，則各研究間有異質(zhì)性，需對其異質(zhì)性來源分析，根據(jù)可能引起異質(zhì)性的因素行亞組分析。若各研究間只是存有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而沒有臨床異質(zhì)性或其差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則可以運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型。若各研究間異質(zhì)性較大且其來源不能確定，則運(yùn)用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究的基本特點(diǎn)

初次檢出相關(guān)文獻(xiàn)157篇，中文34篇，英文123篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)21篇，閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符共127篇，閱讀全文后剔除4篇，最終得到符合納入研究標(biāo)準(zhǔn)5篇，共280例患者。其流程圖如圖1，納入研究的基本特點(diǎn)如表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 試驗(yàn)組與對照組總有效率森林圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

納入的5個(gè)研究都采用了隨機(jī)設(shè)計(jì)，1個(gè)研究[9]說明了產(chǎn)生隨機(jī)的方法，其余研究[5-8]均沒有具體說明隨機(jī)生成的方法。隱蔽分組和盲法都沒有具體說明，術(shù)后隨訪情況均較好，沒有失訪人員。質(zhì)量等級均為B級，見表2。

2.3 結(jié)果分析

此次納入的5個(gè)研究[5-9]共有280例患者，結(jié)果均以等級資料表示，分成功、進(jìn)步和失敗3個(gè)等級，總有效率=成功+進(jìn)步，故將所得資料結(jié)果合并為二分類變量行Meta分析。結(jié)果如下。

2.3.1 總有效治愈率

牙髓血管再生與氫氧化鈣根尖誘導(dǎo)成形治療感染年輕恒牙的總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.07，I2=54%），Meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為，牙髓血管再生組療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR= 1.30，95%CI（1.08,1.56），P＜0.05]，如圖2。

表1 納入研究的基本特點(diǎn)

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

2.3.2 術(shù)后疼痛發(fā)生率

兩個(gè)研究[8-9]進(jìn)行了試驗(yàn)組與對照組術(shù)后疼痛發(fā)生率比較，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.28，I2=16%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果為，牙髓血管再生治療感染年輕恒牙術(shù)后疼痛發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.33，95%CI（0.13，0.87），P＜0.05]，如圖3

圖3 試驗(yàn)組與對照組術(shù)后疼痛發(fā)生率森林圖

2.3.3 愈合的平均時(shí)間

1個(gè)研究[9]報(bào)告了試驗(yàn)組與對照組根尖周病變愈合的平均時(shí)間。98例患者，實(shí)驗(yàn)組46例有效患者根尖周病變愈合平均時(shí)間為（12.4±1.3）個(gè)月，對照組35例有效患者根尖周病變愈合平均時(shí)間為（11.9 ±2.1）個(gè)月，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

年輕恒牙感染在臨床上是一類常見的口腔疾病。因不同原因（齲病、外傷、結(jié)構(gòu)畸形等）造成感染后其未完全形成的牙根停止生長。治愈患牙并使已停止發(fā)育的牙根繼續(xù)發(fā)育是臨床醫(yī)生急需要解決的問題。2001年，Iwaya等[12]首次觀察到1例因牙髓壞死而感染的年輕恒牙在使用藥物行根管內(nèi)沖洗并封藥控制感染后，其開放的根尖孔形成閉合，薄的根管壁厚度有增加。在此基礎(chǔ)，臨床上不斷有學(xué)者嘗試采用此方法來治療感染年輕恒牙，其可行性也在隨后的研究報(bào)告中得到了肯定。與常規(guī)運(yùn)用氫氧化鈣行根尖誘導(dǎo)不同，牙髓血管再生治療感染年輕恒牙的主要過程是：化學(xué)清創(chuàng)嚴(yán)格消毒根管后，用鋒利的無菌器械刺破根尖部組織使之出血，待血液流入根管腔凝固后用氫氧化鈣或MTA覆蓋血凝塊，最后用密封性較好的充填材料嚴(yán)密封閉冠方[10]。其愈合機(jī)制有：①刺破根尖組織產(chǎn)生的血液在流入根管內(nèi)的同時(shí)也把牙根周圍的間充質(zhì)干細(xì)胞一起帶入根管[11]；②血液內(nèi)自帶的生長因子可以促進(jìn)已進(jìn)入管腔內(nèi)的間充質(zhì)干細(xì)胞生長，從而參與牙髓組織的再生；③血凝塊在間充質(zhì)干細(xì)胞的附著方面扮演支架作用。

此次系統(tǒng)評價(jià)主要是以年輕恒牙感染患者為研究對象，旨在對運(yùn)用牙髓血管再生治療感染年輕恒牙療效的判斷提供可靠的依據(jù)。Meta分析結(jié)果表明，牙髓血管再生組治療感染年輕恒牙的總有效率高于氫氧化鈣行根尖誘導(dǎo)成形組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與國外研究[13]運(yùn)用牙髓血管再生和運(yùn)用氫氧化鈣行根尖誘導(dǎo)成形在治愈感染年輕恒牙總的有效率分別是100%和77%的結(jié)論牙髓血管再生組效果優(yōu)于氫氧化鈣誘導(dǎo)組相一致。同時(shí)，國外的研究[14,15]也證實(shí)了，盡管研究所納入的病因、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床治療方案和結(jié)果表示略有不同，但都很好的證實(shí)了牙髓血管再生術(shù)可以很好的解決感染年輕恒牙的癥狀及體征達(dá)到90%以上的成功率。

至于牙髓血管再生能否生成嚴(yán)格意義上的新生牙髓組織，目前組織學(xué)研究所得結(jié)果是：牙髓血管再生不能新生牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體，僅僅只是根管壁及管腔內(nèi)生成含牙髓樣、牙周膜樣、牙骨質(zhì)樣和骨組織樣的“牙髓組織”[16]。牙髓血管再生也存在某些局限性，一些研究病例[17-19]中出現(xiàn)了牙冠變色問題，原因之一可能為用于根管封藥的三聯(lián)抗生素里的米諾環(huán)素所引起。因此，在運(yùn)用牙髓血管再生治療感染年輕恒牙前要同患者或其監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分溝通，并簽署治療知情同意書。

本系統(tǒng)評價(jià)存在的不足之處有：①因檢索到的國外文獻(xiàn)大多為觀察性研究，沒有符合此次納入研究標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，故所納入分析均為國內(nèi)文獻(xiàn)，大部分研究的隨機(jī)分配方法、盲法和隱蔽分組未具體描述，缺乏大樣本高質(zhì)量的RCT；②所納入分析均為等級資料，將資料進(jìn)行合并，勢必會造成誤差增大；③所納入分析的總樣本量（280例）較少；④所納入分析在根管沖洗、消毒藥物，冠方封閉材料及術(shù)后觀察時(shí)間略有不同，可能會影響到最后分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

根據(jù)目前已發(fā)表資料進(jìn)行的Meta分析表明，運(yùn)用牙髓血管再生治療感染年輕恒牙的臨床效果較好。但由于本系統(tǒng)評價(jià)存在一些不足，使得Meta分析結(jié)果的可靠性受到一定影響。希望今后的研究更多開展規(guī)范、大樣本和高質(zhì)量的RCT，并在結(jié)果記錄牙根生長情況方面采用數(shù)字化表示，以便能對結(jié)果進(jìn)行更準(zhǔn)確分析，從而為更好的運(yùn)用牙髓血管再生治療感染年輕恒牙提供更可靠的依據(jù)。

1.Petti S,Tarsitani G.Traumatic injuries to anterior teeth in Italian schoolchildren:prevalence and risk factors[J].Endod Dent Traumatol.1996,12（6）:294-297.

2.Brickhouse TH,Unkel JH,Porter AS,et al.Insurance status and untreated dental caries in Virginia schoolchildren. Pediatr Dent 2007,29:493-499.

3.Witherspoon DE,Ham K.One-visit apexification:technique for inducing root-end barrier formation in apical closures[J].Pract Proced AesthetDent.2001,13（6）:455-460.

4.Diogenes A,Henry MA,Teixeira FB,et al.An update on clinical regenerative endodontics[J].Endod Topics.2013, 28（1）:2-23.

5.胡琛琦.牙髓血管再生術(shù)治療年輕恒牙牙髓病變的療效觀察[J].全科口腔醫(yī)學(xué)雜志,2015,2（10）:55-56.

6.靳高杰.年輕恒牙牙髓血管再生治療的療效分析[J].臨床合理用藥,2015,8（4）:137-138.

7.黃義彬,陳柯,張穎,等.年輕恒牙牙髓血管再生治療的療效觀察與分析[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2013,33（5）:776-778.

8.呂欣.年輕恒牙牙髓血管再生治療的療效觀察與分析[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016,11（4）:91-92.

9.單俊文,單梓南,何志偉.牙髓血管化再生對成人感染性年輕恒牙的臨床預(yù)后分析[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2015, 21（15）:2153-2155.

10.Banchs F，Trope M.Revascularization of immature permanent teeth with apical periodontitis：new treatment protocol?[J].J Endod，2004，30（4）:196-200.

11.Lovelace TW,Henry MA,Hargreaves KM,et al.Evaluation of the delivery of mesenchymal stem cells into the root canal space of necrotic immature teeth after clinical regenerative endodontic procedure[J].J Endod，2011，37（2）:133-138.

12.Iwaya SI，Ikawa M，Kubota M.Revascularization of an immature permanent tooth with apical periodontitis and sinus tract[J].Dent Traumatol，2001，17（4）:185-187.

13.Jeeruphan T,Jantarat J,Yanpiset K,et al.Mahidol study 1: comparison of radiographic and survival outcomes of immature teeth treated with either regenerative endodontic or apexification methods—a retrospective study[J].J Endod.2012,38（10）:1330-1336.

14.Nagy MM,Tawfik HE,Hashem AA,et al.Regenerative potential of immature permanent teeth with necrotic pulps after different regenerative protocols[J].J Endod,2014,40（2）:192-198.

15.Alobaid AS,Cortes LM,Lo J,et al.Radiographic and clinical outcomes of the treatment of immature permanent teeth by revascularization or apexification:a pilot retrospective cohort study[J].J Endod,2014,40（8）:1063-1070.

16.包志凡，陳旭.年輕恒牙牙髓血管再生治療[J].中國實(shí)用口腔科雜志,2015,8（9）:525.

17.ReynoldsK,JohnsonJD,CohencaN.Pulp revascularization of necrotic bilateral bicuspids using a modified novel technique to eliminate potential coronal discolouration:a case report[J].Int Endod J,2009,42（1）: 84-92.

18.Kim JH,Kim Y,Shin SJ,et al.Tooth discoloration of immaturepermanentincisorassociatedwithtriple antibiotic therapy:a case report[J].J Endod.2010,36（6）: 1086-1091.

19.Petrino JA,Boda KK,Shambarger S,et al.McClanahan SB.Challenges in regenerative endodontics:a case series[J]. J Endod,2010,36（3）:536-541.

（2016-03-29收稿）

Effectiveness of dental pulp revascularization for immature permanent teeth treatment:a systemic review

Xie Ru,Liu Xingrong
Department of Pediatric Dentistry,the Affiliated Stomatology Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan Province，646000,China

Objectives：To evaluate the effectiveness of dental pulp revascularization for immature permanent teeth treatment.Methods：The Cochrane Library,PubMed,EMBASE,CNKI,CBM,VIP and Wan Fang Data were searched for the randomized controlled trials（RCT）about the treatment of immature permanent teeth by using dental pulp revascularization from inception to March,2016.According to the methods of Cochrane Reviewers’Handbook recommend by The Cochrane Collaboration,meta-analysis was performed with RevMan5.3 software. Results：Five studies and a total of 280 patients were included．The results of meta-analysis showed that the total effective rate of dental pulp revascularization for immature permanent teeth treatment group（91.4%）was higher than that of the control group（67.1%）（RR=1.30,95%CI 1.08 to 1.56,P=0.005）,and the rate of post-surgery pain occurrence of dental pulp revascularization for immature permanent teeth treatment group（6.3%）was lower than that of the control group（19.0%）（RR=0.33,95%CI 0.13 to 0.87,P=0.03）.One study reported that there was no significant difference in terms of the mean healing time in periapical lesion between the treatment group and the control group.Conclusion：Current evidence shows that the effectiveness of dental pulp revascularization for immature permanent teeth treatment is effective.However,given the low methodological quality of most studies included,this conclusion still needs to be further validated by conducting more high quality RCT studies.

Immature permanent tooth;Dental pulp revascularization;Systematic review

R781.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.015

*四川省教育廳科研基金（13ZA0235）

謝茹（1991-），女，醫(yī)師，碩士生

劉興容（1968-），女，碩士生，教授。E-mail：liuxingrong163@163.com