吳霜，葉入裴，肖秀麗，黃廷玉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州646000）

乳腺浸潤性微乳頭狀癌臨床病理學(xué)特征分析

吳霜，葉入裴，肖秀麗，黃廷玉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，四川瀘州646000）

目的:探討乳腺浸潤性微乳頭狀癌（invasive micropapillary carcinoma，IMPC）的臨床病理學(xué)特點和免疫組織化學(xué)染色表達，并結(jié)合文獻討論其預(yù)后情況。方法:選取2011年2月至2015年9月本院確診的23例IMPC(IMPC組）并抽取同期的71例浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ducal carcinoma,IDC）（IDC組）作為對照，分析比較兩組間的臨床病理特點。結(jié)果:IMPC鏡下表現(xiàn)為腫瘤細胞團排列形成微小乳頭狀或假腺管狀，細胞團與周邊間質(zhì)之間具有不等的腔隙。兩組在年齡、腫瘤最大徑、WHO分級、核級方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。IMPC組與IDC組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為91.3%和62%，前者明顯高于后者（P＜0.05）。各項免疫組化指標陽性率：IMPC組vs IDC組，ER（91.3%vs 66.2%）、PR（69.6%vs 60.6%）、HER-2（17.4%vs 23.9%）、Ki67（69.6%VS 74.6%）、P53（52.2%vs 64.8%），IMPC組中ER的陽性率明顯更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余免疫組化指標的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論:乳腺IMPC是一種比較少見的特殊類型的浸潤性癌，較IDC更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，單獨的ER高表達并不代表其預(yù)后較好，應(yīng)該注意聯(lián)合檢測的重要性。

浸潤性微乳頭狀癌；浸潤性導(dǎo)管癌；臨床病理學(xué)；免疫組織化學(xué)；預(yù)后

浸潤性微乳頭狀癌（Invasive micropapillary carcinoma，IMPC）是2003年WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類在乳腺上皮性腫瘤項下新增的一種獨立病理類型[1]，它是乳腺癌中少見的特殊類型腫瘤。因具有特殊病理形態(tài)學(xué)特征，高淋巴脈管侵犯性、高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能等惡性生物學(xué)行為，引起眾多國內(nèi)外臨床及病理學(xué)研究者們的高度重視[2-5]，但迄今為止，對其臨床病理學(xué)特征及預(yù)后情況仍有較多不同意見，因此對IMPC的臨床資料進行回顧性總結(jié)，有著重要的意義。本研究對23例IMPC患者和71例浸潤性導(dǎo)管癌Cinvasive ductal carcinoma,IDC患者進行病例對照研究，進一步了解兩者的異同，并結(jié)合相關(guān)文獻復(fù)習(xí)，討論IMPC的臨床病理特點及預(yù)后情況。

1 對象與方法

1.1 病例資料

選取本院2011年2月至2015年9月確診的23例IMPC（IMPC組）作為主要研究對象，其中單純型6例，混合型17例。納入標準：①活檢、術(shù)中冰凍經(jīng)病理檢查確診為浸潤性乳腺癌；②病理明確為乳腺IMPC或IMPC合并其他病理類型；③病理石蠟標本保存良好。分析其臨床及病理資料，并隨機抽取同期IDC患者71例作為對照。

1.2 染色方法

所有標本均經(jīng)4%中性甲醛溶液固定，常規(guī)脫水后石蠟包埋，4 μm切片，常規(guī)HE染色，光鏡觀察。免疫組化嚴格按照Envision兩步法操作流程進行，DBA顯色、蘇木素復(fù)染、脫水透明封片。所用抗體均購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。均以PBS緩沖液代替一抗做陰性對照。

1.3 結(jié)果判定

由病理醫(yī)生閱片及評分，并且按照WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類（2003）[6]診斷IMPC。P53的陽性細胞多為核著色，根據(jù)切片中陽性細胞所占比例的不同，陽性細胞數(shù)＜10%（-），陽性細胞數(shù)10%～30%（+），陽性細胞數(shù)31%～50%（++），陽性細胞數(shù)＞50%（+++）。HER-2的陽性細胞為膜著色，不著色為（-）；陽性細胞數(shù)＞10%，其中著色弱且不連續(xù)為（+），著色中等且部分不連續(xù)為（++），著色強且連續(xù)為（+++）；本研究中染色為（+++）者被判斷為陽性，其余者被判斷為陰性。ER、PR的陽性細胞多為核著色，以胞核內(nèi)部細棕黃色顆粒達1%以上為陽性[7]。Ki67的陽性細胞多為核著色，隨機選取5個高倍視野，計算每個視野下陽性細胞所占比例，并取其平均值：陽性細胞＜14%得0分，15%～25%得1分，26%～50%得2分，＞50%得3分，為4個等級；染色程度：不著色0分，淡黃色1分，黃色2分，棕黃色3分，為4個等級；將兩項得分求和：0～1分為（-），2分為（1+），3～4分為（2+），5～6分為（3+），其中（1+～3+）均為陽性[8]。本研究中核級的判定主要依據(jù)腫瘤細胞的大小和形態(tài)，低級別的細胞核常為圓形，核的最大徑＜3個淋巴細胞的直徑，核膜平滑，核染色質(zhì)分布均勻，核仁及核分裂象少見，無瘤細胞壞死；中間級別的細胞核具有輕～中度多形性，核的最大徑≤4個淋巴細胞的直徑，核染色質(zhì)略粗糙，可見核仁和核分裂象，可有瘤細胞壞死；高級別的細胞核多形性明顯，分布不規(guī)則，最大徑可≥5個淋巴細胞核直徑，核膜常凹陷，染色質(zhì)可呈泡沫狀或凝塊狀，核仁及核分裂象明顯，常見瘤細胞壞死[9]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)運用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析，兩組間率的比較采用卡方檢驗，兩組間WHO分級和核級的比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IMPC光鏡下形態(tài)學(xué)特征

腫瘤細胞排列呈微乳頭狀或簇狀，細胞簇缺乏纖維血管軸心，與分隔帶之間有明顯的透明腔隙（圖1），腔隙無內(nèi)皮細胞襯覆。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶癌組織保留著微乳頭狀的生長方式，表現(xiàn)出與原病發(fā)灶相似的病理特征（圖2）。IPMC混合型（并存的病理類型為IDC）既有浸潤性導(dǎo)管癌的病灶又有浸潤性微乳頭狀癌的病灶（圖3）。免疫組化中IPMC組23例病例中21例ER呈（+）（圖4），16例PR呈（+）（圖5），其中18例腫瘤細胞團的外緣上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）表達均（+），陽性部位在微小乳頭或小腺管樣細胞團的外側(cè)面，呈特征性線樣膜陽性（圖6）。

2.2 臨床與病理學(xué)分析

IMPC組共23例患者均發(fā)生于單側(cè)，左側(cè)有12例，右側(cè)有11例。23例患者（38～74歲）的平均年齡是（50.04±8.37）歲，年齡中位數(shù)是49歲。IMPC組和IDC組患者的年齡、瘤體最大徑、WHO分級、核級情況方面的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。IMPC組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是91.3%，IDC組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是62%，前者明顯高于后者（P＜0.05）。各項免疫組化指標陽性率：IMPC組中ER的陽性率明顯高于IDC組（91.3%VS 66.2%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余免疫組化指標的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

圖1 乳腺IMPC（HE×200）

圖2 同一病例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（HE×100）

圖3 IPMC混合型（HE×100）

圖4 IPMC中的ER免疫組化EnVision法（IHC×200）

圖5 IPMC中的PR免疫組化EnVision法（IHC×200）

圖6 EMA染色，提示細胞極性倒置，EnVision法（IHC×200）

3 討論

全世界每年有超過130萬的女性患乳腺癌，大約每年有50萬的女性死于乳腺癌[10]。乳腺癌是一種組織學(xué)高度異質(zhì)性疾病，表現(xiàn)為多種生物學(xué)行為和病理亞型[11]。IMPC是一種少見的乳腺癌組織學(xué)類型，約占浸潤性乳腺癌的1.2%～2.7%[1]，由于其增加脈管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率，比其他乳腺癌呈現(xiàn)出更強的侵略性[3,12]。

多數(shù)學(xué)者認為IMPC成分＞50%才可診斷IMPC。付麗等[13]的研究結(jié)果表明，伴有IMPC成分即使＜25%，甚至＜10%，其惡性度也明顯高于不伴有IMPC成分的病例，建議只要病灶內(nèi)出現(xiàn)IMPC成分就應(yīng)該診斷為IMPC。本研究中IMPC組病例的IMPC成分均＞25%。

本研究IMPC組患者的年齡、瘤體最大徑、WHO分級、核級這些方面與IDC組的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。然而IMPC組的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是91.3%（P＜0.05），提示IPMC具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且與許多研究報道相一致[13-16]。VEGF-C和VEGFR-3表達增高是促使IMPC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要原因[4]，IMPC的高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能可能與微乳頭狀生長方式及E-cadherin高表達有關(guān)[14]。

IMPC組與IDC組相較，免疫組化指標陽性率表達結(jié)果不一致[5，14-15，17-18]，本研究中IMPC組中ER的陽性率更高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），余免疫組化指標（PR、HER-2、Ki67、P53）兩組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？赡芘c該病發(fā)病率低、標本量存在差異、各項免疫組化染色指標陽性判讀標準不同等有關(guān)。

關(guān)于IMPC的預(yù)后，部分學(xué)者認為，IMPC具有高淋巴管侵襲性，高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，短期復(fù)發(fā)率高，是預(yù)后差的癌[19-21]。ER陽性者術(shù)后可予內(nèi)分泌治療，江澤飛等[22]提出，ER陽性乳癌根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療的效果優(yōu)于或等于化療。田曉剛等[23]提出ER受體或PR受體陰性表達的患者,術(shù)后放療可引起免疫功能較放療前降低，預(yù)后可能較差。本研究中，IMPC組ER的陽性率為91.3%，明顯高于IDC組（P＜0.05），因此提示ER的高表達并不代表其預(yù)后較好，在判斷IMPC預(yù)后時不能單純依據(jù)ER的陽性表達情況，對于判斷預(yù)后情況，指導(dǎo)診療工作，聯(lián)合檢測顯得十分重要[24-25]。

總之，IMPC更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。IMPC中關(guān)于以上各項免疫組化指標的研究結(jié)果較少，為了加深對IMPC的認識，更好地指導(dǎo)臨床，評估預(yù)后，需要進行更多的前瞻性研究、大樣本總結(jié)，相信隨著病例的不斷累積，今后的研究結(jié)果將會更加完善。

表1 IMPC與IDC的臨床病理特點比較[n（%）]

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（2016-04-14收稿）

Clinical and pathological features of IMPC

Wu Shuang,Ye Rupei,Xiao Xiuli,Huang Tingyu
Department of Pathology,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou, Sichuan Province，646000,China

Objective：This article describes the pathological features of IMPC using immunohistochemical staining of a panel of proteins,as well as the discussion of the prognosis of IMPC in combination with the literature review.Methods：Twenty three IMPC cases（IMPC group）confirmed during Feb.2011 to Sep.2015 from our hospital and 71 invasive ductal carcinoma（IDC）cases（IDC group）were compared to analyze the pathological features between the two groups.Results：Microscopically,IMPC shows clusters of tumor cells in a micro-papillary or pseudoglandular form.Varying lacuna can be found between the tumor cell clusters and the surrounding mesenchyme.The comparison in terms of the age,maximum diameter of tumor,WHO grading and nuclear grade between the two groups present no statistical difference（P＞0.05）.Rate of lymph node metastasis is significantly higher in IMPC（91.3%）than in IDC（62%）（P＜0.05）.Positive rates of various proteins for IMPC group and IDC group are:91.3%VS 66.2%for ER,69.6%VS 60.6%for PR,17.4%VS 23.9%for HER-2, 69.6%VS 74.6%for Ki67,and 52.2%VS 64.8%for P53.Of all positive proteins,the positive rate of ER in IMPC group was obviously higher than that in IDC group（P＜0.05）,whereas no statistical significance was observed in other proteins studied above（P＞0.05）.Conclusion：As a rare special type of invasive cancer,IMPC patients are easier to get lymph nodes metastasis as compared with IDC patients.A combined evaluation is warranted since high expression of ER alone doesn’t necessarily mean good prognosis.

Invasive micropapillary carcinoma;Invasive ductal carcinoma;Clinical pathology;Immunohistochemistry;Prognosis

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.013

瀘州市科技局計劃項目（2012-S-36）

吳霜（1992-），女，碩士生

肖秀麗（1972-），女，教授，碩士生導(dǎo)師。E-mail：xiaoxiulily@sina.com