呂棟 吉慶偉 杜俁 張建維

臨床研究

急性心肌梗死患者血清網(wǎng)膜素-1水平變化及其意義

呂棟 吉慶偉 杜俁 張建維

目的 探討急性心肌梗死（AMI）患者入院時(shí)和1年后血清網(wǎng)膜素-1水平變化及其可能的意義。方法 試驗(yàn)組連續(xù)納入2013年3月至2014年9月AMI發(fā)作12 h內(nèi)于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診患者共90例。對照組選取與試驗(yàn)組年齡和性別匹配，于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院體檢的健康受試者30人。采用ELISA法檢測所有對象入院時(shí)血清網(wǎng)膜素-1水平。結(jié)果 試驗(yàn)組中ST段抬高性心肌梗死（STEMI）占67.8%，非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）占32.2%。急診或擇期血運(yùn)重建共91.1%，住院期間死亡4例，隨訪期間死亡3例，失訪6例。試驗(yàn)組較對照組參試者入院時(shí)基線血清網(wǎng)膜素-1水平顯著降低（P＜0.05），試驗(yàn)組對象隨訪1年時(shí)血清網(wǎng)膜素-1較基線水平明顯升高（P＜0.05）。試驗(yàn)組中與血清網(wǎng)膜素-1顯著相關(guān)的因素包括：體重指數(shù)（BMI）（r=-0.36，P=0.026）、肌鈣蛋白 I（cTnI）（r=-0.28，P=0.043）、穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）（r=-0.32，P=0.041）和高敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（r=-0.65，P=0.038）。多因素分析中，僅入院時(shí)和1年時(shí)hs-CRP水平（β=-0.34，P=0.036；β=-0.56，P=0.001）與血清網(wǎng)膜素-1水平呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。結(jié)論 AMI患者較健康人血清網(wǎng)膜素-1基線水平明顯降低，而AMI患者隨訪1年時(shí)血清網(wǎng)膜素-1較基線水平明顯升高，同時(shí)血清網(wǎng)膜素-1和炎癥水平變化密切相關(guān)。

急性心肌梗死； 網(wǎng)膜素-1； 炎癥

急性心肌梗死（AMI）是冠狀動(dòng)脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）最嚴(yán)重的臨床類型之一，通常由斑塊破裂繼發(fā)血栓形成引起，而炎癥在其中扮演重要角色。脂肪組織作為持續(xù)活化的內(nèi)分泌器官，可分泌多種類型的脂肪細(xì)胞因子，抗炎和促炎作用的脂肪細(xì)胞因子水平失衡與高血壓、2型糖尿病、血脂異常及CAD密切相關(guān)[1]。網(wǎng)膜素-1（omentin-1）是新近發(fā)現(xiàn)的，在人體內(nèi)臟脂肪組織中大量表達(dá)的抗炎脂肪因子。研究發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1水平降低與血壓升高、腰圍增加、血脂紊亂和糖耐量異常顯著相關(guān)[2]。此外，血清網(wǎng)膜素-1水平與CAD及冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)[3]。說明網(wǎng)膜素-1是預(yù)測多種代謝紊亂性疾病及動(dòng)脈粥樣硬化有效的生物標(biāo)志物。然而，網(wǎng)膜素-1在AMI急性期和恢復(fù)期血清水平的變化及其意義尚不明確。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究連續(xù)入選自2013年3月至2014年9月AMI發(fā)作12 h內(nèi)于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診患者共90例（試驗(yàn)組）。排除標(biāo)準(zhǔn)包括年齡＞80歲、既往已確診CAD、慢性心力衰竭（紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級）、左室射血分?jǐn)?shù)＜35%、急性感染性疾病、自身免疫性疾病活動(dòng)期、惡性腫瘤、肝腎功能衰竭。AMI診斷依據(jù)包括，心肌缺血癥狀持續(xù)不緩解、心電圖顯示新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）和（或）對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)缺血性ST-T改變，以及心肌損傷標(biāo)志物升高。對照組從首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院體檢中心選取與試驗(yàn)組年齡和性別匹配的受試者30名，根據(jù)體檢結(jié)果和病史，凡是患有代謝性疾病、CAD和（或）其他慢性疾病需要長期服藥者均排除。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本和基線資料收集 試驗(yàn)組對象血液標(biāo)本于入院時(shí)未治療前采集，主要用于檢測網(wǎng)膜素-1和血清炎癥標(biāo)志物。采集所有受試者入院當(dāng)日或次日空腹靜脈血用于生化指標(biāo)分析。所有血樣均置于離心機(jī)中，3000 rpm離心10 min，分離血清，-80℃下保存待檢測。采用ELISA法測定血清網(wǎng)膜素-1水平，試劑盒購于BioVendor（捷克）公司，按照說明書流程進(jìn)行檢測。所有生化指標(biāo)由北京仁和醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室測量。穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)（HOMA-IR）用于評估胰島素抵抗水平，HOMA-IR=空腹胰島素（mU/L）×空腹血糖（mg/dl）/405?；€資料包括年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史以及目前用藥情況。

1.2.2 治療和隨訪 試驗(yàn)組對象抽血后即刻給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg口服（隨后給予阿司匹林100 mg和氯吡格雷75 mg，1次/d口服），低分子肝素皮下注射，硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（受體）抑制劑和他汀類藥物口服。由高年資心臟內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)以及患者整體情況選擇血運(yùn)重建時(shí)機(jī)和方式。所有受試對象均行心臟彩超檢查評估左室射血分?jǐn)?shù)。試驗(yàn)組對象出院1年后于門診隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料采用±s表示，組間差異采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，組間差異采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。定性資料采用百分?jǐn)?shù)表示（%），組間差異采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman′s相關(guān)分析。多因素分析探索與血清網(wǎng)膜素-1獨(dú)立相關(guān)的因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)組入組和隨訪情況 試驗(yàn)組最初入組90例AMI患者，包括ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者61例（67.8%），非ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者29例（32.2%）。其中靜脈溶栓患者9例（10%），直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者48例（53.3%），擇期PCI患者25例（27.8%），1年內(nèi)未行血運(yùn)重建治療患者8例（8.9%）。4例患者于住院期間死亡；1年隨訪期間，死亡3例，失訪6例；最終隨訪人數(shù)77例。

2.2 臨床資料比較 所有受試者臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。試驗(yàn)組較對照組對象基線血壓、血糖、BMI和cTnI水平均明顯升高，而左室射血分?jǐn)?shù)明顯降低；同時(shí)試驗(yàn)組吸煙、血脂異常、胰島素抵抗發(fā)生率也明顯高于對照組。試驗(yàn)組對象經(jīng)過治療1年后，血壓、血糖、血脂譜及心臟功能明顯改善。

2.3 網(wǎng)膜素-1和炎癥水平 試驗(yàn)組較對照組對象反映整體炎癥水平的hs-CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)基線水平明顯升高；1年后試驗(yàn)組對象整體炎癥水平較入院時(shí)明顯下降。試驗(yàn)組對象入院時(shí)血清網(wǎng)膜素-1水平較對照組明顯降低 ［（17.67±4.31）ng/ml比（46.31±4.84）ng/ml，P<0.05］；1 年后試驗(yàn)組對象血清網(wǎng)膜素-1水平較入院時(shí)顯著升高［（26.29±5.74）ng/ml比（17.67±4.31）ng/ml，P<0.05］。

2.4 相關(guān)性分析和多因素分析 試驗(yàn)組中與血清網(wǎng)膜素-1顯著相關(guān)的因素包括：BMI（r=-0.36，P=0.026）、cTnI （r=-0.28，P=0.043）、HOMA-IR（r=-0.32，P=0.041）和 hs-CRP（r=-0.65，P=0.038）。多因素分析表明，基線水平僅hs-CRP（β=-0.34，P=0.036）與血清網(wǎng)膜素-1水平獨(dú)立相關(guān)；隨訪1年時(shí)僅 hs-CRP（β=-0.56，P=0.001）與血清網(wǎng)膜素-1水平獨(dú)立相關(guān)。見表2。

表1 臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 臨床資料比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

注：BMI：體重指數(shù)；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度膽固醇；LDL-C：低密度膽固醇；HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；Insulin：胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)胰島素評價(jià)指數(shù)；hs-CRP：超敏 C 反應(yīng)蛋白；cTnI：肌鈣蛋白 I；WBC：白細(xì)胞；Omentin-1：血清網(wǎng)膜素-1；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。與對照組比較，aP<0.05；與試驗(yàn)組入院時(shí)比較，bP<0.05

組別例數(shù)年齡（歲）男性吸煙BMI（kg/m2）SBP（mm Hg）DBP（mm Hg）TC（mmol/L）對照組 入院時(shí) 30 66.3±9.6 23（76.7） 7（23.3） 27.3±4.6 126±17 81±9 2.4±1.1試驗(yàn)組（mU/I） HOMA-IR hs-CRP（mg/L）對照組 入院時(shí) 1.2±0.4 3.3±0.9 1.6±0.8 5.6±0.9 95±15 6.6±1.6 1.6±0.6 1.7±0.4試驗(yàn)組 入院時(shí) 1.1±0.3a3.7±1.1 1.6±0.7 7.7±0.7a157±44a13.5±3.9a5.3±11.2a18.2±3.9a一年后 1.2±0.3 2.4±0.9b1.5±0.6 7.2±0.8b123±37b6.7±2.1b1.7±0.5b4.1±0.9b組別cTnI（pg/ml）入院時(shí) 90 68.4±12.8 74（82.2） 61（67.8）a29.4±4.1a146±25a84±17 5.6±1.3a一年后 77 - - 9（11.7）b28.4±3.8 131±23b77±9b4.3±1.1b組別 HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）TG（mmol/L）HbA1c（%）FPG（mg/dl）Insulin阻滯劑 利尿劑 他汀類 降糖藥或胰島素對照組 入院時(shí) 20.1±4.1 6.7±1.7 46.31±4.84 66.6±4.9 - - - - - -試驗(yàn)組 入院時(shí) 76.5±4.9a10.9±4.1a17.67±4.31a53.5±11.3a7（7.8） 31（34.4） 23（25.6） 16（17.8） 34（37.8） 26（28.9）一年后 21.7±3.6b7.7±4.3b26.29±5.74b58.4±10.3b77（100）b68（88.3）b72（93.5）b16（20.8） 68（88.3）b32（41.6）bWBC（×109/L）Omentin-1（ng/ml）LVEF（%）用藥情況抗血小板藥 ACEI/ARB β受體

表2 多因素分析

3 討論

近幾年來，脂肪因子與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)聯(lián)及機(jī)制已成為研究熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖個(gè)體抗炎和促炎脂肪因子長期失衡將導(dǎo)致機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)，最終促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展。網(wǎng)膜素-1在內(nèi)臟脂肪組織中大量表達(dá)，主要通過旁分泌和內(nèi)分泌的方式發(fā)揮抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用[4,5]。然而在某些病理狀態(tài)下，網(wǎng)膜素-1水平可發(fā)生明顯變化，因而有可能預(yù)測疾病發(fā)生和轉(zhuǎn)歸。如研究發(fā)現(xiàn)，CAD患者血清和心外膜脂肪組織中網(wǎng)膜素-1表達(dá)均明顯下降，同時(shí)發(fā)生粥樣硬化病變冠脈節(jié)段周圍脂肪組織中網(wǎng)膜素-1表達(dá)也明顯降低[6]。此外，擬行冠狀動(dòng)脈造影診斷CAD對象血清基線網(wǎng)膜素-1水平可以獨(dú)立預(yù)測未來3年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且不受CAD患病與否和疾病嚴(yán)重程度影響[7]。

然而，對AMI急性期時(shí)和恢復(fù)期的血清網(wǎng)膜素-1水平研究較少。Kadoglou等[8]發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素-1在發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊患者中明顯降低，不僅如此，血清網(wǎng)膜素-1與斑塊易損性（超聲評價(jià)的斑塊灰階中位數(shù)）呈顯著負(fù)相關(guān)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損性增加與AMI風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。Zhong等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征、穩(wěn)定型CAD和健康人群血清網(wǎng)膜素-1水平逐漸增加，而血清IL-6水平逐漸減低，CAD患者血清網(wǎng)膜素-1與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)。在本研究中，AMI患者入院時(shí)血清網(wǎng)膜素-1水平顯著降低；經(jīng)過血運(yùn)重建和藥物治療1年后，血清網(wǎng)膜素-1水平顯著升高，其原因可能與AMI自然病程或者藥物治療有關(guān)。Alkuraishy等[10]發(fā)現(xiàn)，接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者發(fā)生AMI時(shí)，血清網(wǎng)膜素-1水平較高，cTnI水平較低。

同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn)，AMI患者血清網(wǎng)膜素-1水平與超重或肥胖、胰島素抵抗和cTnI水平呈顯著負(fù)相關(guān)，與之前研究結(jié)論相似。由于AMI患者術(shù)前cTnI水平對壞死心肌范圍和住院期間及遠(yuǎn)期死亡率預(yù)測價(jià)值較高，可能提示網(wǎng)膜素-1與AMI患者預(yù)后的相關(guān)性。另外我們還發(fā)現(xiàn)，AMI患者入院和1年隨訪時(shí)血清網(wǎng)膜素-1和hs-CRP水平呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，間接反映網(wǎng)膜素-1在AMI病程中發(fā)揮了抗炎作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，網(wǎng)膜素-1可延緩Apoe-/-小鼠頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，并減少巨噬細(xì)胞浸潤和促炎基因表達(dá)[11,12]。野生型小鼠注射網(wǎng)膜素-1，可通過激活A(yù)MPK/eNOS通路明顯增加其缺血肢體血流恢復(fù)和側(cè)支循環(huán)密度[13]。近期，Kataoka等[14]也證實(shí)，AMI后患者血清網(wǎng)膜素-1水平升高與血運(yùn)重建后心功能改善相關(guān)，心肌缺血前或再灌注后補(bǔ)充人類外源性網(wǎng)膜素-1，通過AMPK和Akt依賴途徑降低小鼠心肌細(xì)胞凋亡率。

綜上所述，AMI患者基線血清網(wǎng)膜素-1較健康人明顯下降；而經(jīng)過1年治療后較基線時(shí)明顯升高，同時(shí)炎癥水平逐漸下降，心臟功能和代謝紊亂逐漸改善。網(wǎng)膜素-1對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性的影響，以及在AMI病理生理機(jī)制中的研究還有待深入，網(wǎng)膜素-1未來有望成為動(dòng)脈粥樣硬化潛在的治療靶點(diǎn)。

［1］Ouchi N，Parker JL，Lugus JJ，et al.Adipokines in inflammation and metabolic disease.Nature reviews Immunology，2011，11：85-97.

［2］ Shibata R，Ouchi N，Takahashi R，et al.Omentin as a novel biomarker of metabolic risk factors.Diabetology&metabolic syndrome，2012，4：37.

［3］Shang FJ，Wang JP，Liu XT，et al.Serum omentin-1 levels are inversely associated with the presence and severity of coronary artery disease in patients with metabolic syndrome.Biomarkers，2011，16：657-662.

［4］杜俁，吉慶偉，王志堅(jiān)，等.心外膜脂肪組織與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系及其機(jī)制的研究進(jìn)展.臨床心血管病雜志，2016，32：324-327.

［5］Ohashi K，Shibata R，Murohara T，et al.Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases.Trends in Endocrinology and Metabolism：TEM，2014，25：348-355.

［6］DU Y，JI Q，CAI L，et al.Association between omentin-1 expression in human epicardialadipose tissue and coronary atherosclerosis.Cardiovasc Diabetol，2016，15：90.

［7］Saely CH，Leiherer A，Muendlein A，et al.High plasma omentin predicts cardiovascular events independently from the presence and extent of angiographically determined atherosclerosis.Atherosclerosis，2015，244：38-43.

［8］Kadoglou NP，Lambadiari V，Gastounioti A，et al.The relationship of novel adipokines，RBP4 and omentin-1，with carotid atherosclerosis severity and vulnerability. Atherosclerosis，2014，235：606-612.

［9］Zhong X，Zhang HY，Tan H，et al.Association of serum omentin-1 levels with coronary artery disease.Acta pharmacologica Sinica，2011，32：873-878.

［10］Alkuraishy HM，AL-Gareeb AI.New Insights into the Role of Metformin Effectson Serum Omentin-1 Levelsin Acute Myocardial Infarction：Cross-Sectional Study.Emerg Med Int，2015：283021.

［11］Watanabe K，Watanabe R，Konii H，et al.Counteractive effects ofomentin-1 againstatherogenesisdagger.Cardiovasc Res，2016，110：118-128.

［12］ HiramatsuitoM， ShibataR， OhashiK， etal.Omentin attenuates atherosclerotic lesion formation in apolipoprotein E-deficient mice.Cardiovasc Res，2016，110：107-117.

［13］Maruyama S，Shibata R，Kikuchi R，et al.Fat-derived factor omentin stimulates endothelial cell function and ischemiainduced revascularization via endothelial nitric oxide synthasedependent mechanism.J Biol Chem，2012，287：408-417.

［14］Kataoka Y，Shibata R，Ohashi K，et al.Omentin prevents myocardialischemic injury through AMP-activated protein kinase-and Akt-dependent mechanisms.J Am Coll Cardiol，2014，63：2722-2733.

Serum omentin-1 levels alteration and significance in patients with acute myocardial infarction

Lü Dong＊，JI Qing-wei，DU Yu，et al.＊Department of Cardiology，Beijing Renhe Hospital，Beijing 102600，China

Objective To investigate the change patterns and underlying meaning of serum omentin-1 levels in patients occurred acute myocardial infarction（AMI）.Methods Ninety patients experiencing AMI at Beijing Anzhen Hospital,Capital Medical University were consecutively enrolled from March 2013 to September 2014（AMI group）.Thirty age-and sex-match healthy individuals were enrolled as control group.ELISA was used to measure serum omentin-1 levels in all participants.Results In AMI group，patients encountered STEMI and NSTEMI were 67.8%and 32.2%，respectively.And 91%patients underwent primary or elective revascularization，as a result，4 patients were death in hospital and 3 during follow-up，another 6 patients were lost to follow-up.Serum omentin-1 levels were lower in AMI group than control group at baseline（P＜0.05），and serum omentin-1 levels were higher in AMI group at 1 year after discharge than baseline（P＜0.05）.The parameters significantly correlated with serum omentin-1 levels in patients with AMI were BMI（r=-0.36，P=0.026），cTnI（r=-0.28，P=0.043），HOMA-IR（r=-0.32，P=0.041）and hs-CRP（r= -0.65，P=0.038）.In the multivariate analysis，only hsCRP on admission and at 1 year （β=-0.34，P=0.036；β=-0.56，P=0.001）were independently and reversely associated with serum omentin-1 levels.Conclusion Serum omentin-1 levels were lower at baseline in patients with AMI，and increased at 1 year follow-up，in addition，serum omentin-1 levels were significantly correlated with hs-CRP levels.

Acute myocardial infarction； Omentin-1； Inflammation

ZHANG Jian-wei，E-mail：zhangjianwei_2003@sina.com

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81560085）

102600 北京市，北京市仁和醫(yī)院心內(nèi)科（呂棟）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科（吉慶偉、杜俁、張建維）；廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科（吉慶偉）

張建維，E-mail：zhangjianwei_2003@sina.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．005

R542.2+2

A

1672-5301（2016）11-0978-04

2016-08-30）