蘇蓉 尤麗英 曾西云 唐樹榮 劉云蘭 張濤 張鴻青

臨床研究

血清骨保護(hù)素與高血壓及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

蘇蓉 尤麗英 曾西云 唐樹榮 劉云蘭 張濤 張鴻青

目的 探討血清骨保護(hù)素（OPG）水平與原發(fā)性高血壓（EH）及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化（CAS）的關(guān)系。方法 選擇健康體檢者40名（對(duì)照組）、單純高血壓患者（EH組）42例及高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）46例為研究對(duì)象。頸動(dòng)脈超聲檢查測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT），判斷有無頸動(dòng)脈粥樣硬化；同時(shí)測(cè)定血清OPG水平及總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及C反應(yīng)蛋白（CRP）等生化指標(biāo)，并觀察三組間各指標(biāo)的變化。結(jié)果 單因素分析顯示，EH 組及 EH+CAS組血清 OPG 水平（ng/L）明顯高于對(duì)照組［3.58（2.72～4.33）和 4.99（4.20～6.26）比 2.68（2.07～3.37），P<0.01］，EH+CAS組血清OPG水平高于EH組（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，血清OPG水平（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立影響因素。結(jié)論 高血壓合并CAS患者血清OPG高于健康人和單純高血壓患者。OPG可能與高血壓患者CAS的發(fā)生有關(guān)。

原發(fā)性高血壓； 骨保護(hù)素； 動(dòng)脈粥樣硬化

原發(fā)性高血壓（essential hypertension，EH）患者由于長(zhǎng)期動(dòng)脈血壓升高易導(dǎo)致外周血管的損傷，與非高血壓患者相比，常合并動(dòng)脈粥樣硬化，而動(dòng)脈粥樣硬化又是缺血性心腦血管疾病的主要病理改變[1,2]。頸動(dòng)脈粥樣硬化是反映全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口。骨保護(hù)素（OPG）是腫瘤壞死因子受體家族成員之一，它通過抑制破骨細(xì)胞生成、促進(jìn)成熟破骨細(xì)胞凋亡而影響骨代謝[3,4]。近年來，血清OPG水平與人類相關(guān)疾病的研究引起廣泛關(guān)注。國(guó)內(nèi)外研究顯示，OPG與冠心病、糖尿病、腦梗死等多種疾病有關(guān)[5-7]。但國(guó)內(nèi)關(guān)于血清OPG水平與高血壓的關(guān)系研究甚少。本研究在健康體檢者及高血壓患者中應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附雙抗夾心測(cè)定法（ELISA法）測(cè)定血清OPG水平，采用頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT，擬比較健康人群與單純高血壓患者及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清OPG水平的差異，探討高血壓患者血清OPG水平與動(dòng)脈粥樣硬化的相互關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2013年5月至2014年12月到昆明市第一人民醫(yī)院老年病科和心內(nèi)科門診就診和住院的高血壓患者88例，并根據(jù)頸動(dòng)脈超聲的結(jié)果分為單純高血壓患者（EH組）及高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）。其中EH組42例，男性20例，女性22例；EH+CAS組46例，男性22例，女性24例。同時(shí)選擇同期健康體檢者40名作為正常對(duì)照組，其中男性19名、女性21名，均無頸動(dòng)脈病變。所有納入的研究對(duì)象均除外糖尿病、腦血管疾病、冠心病、繼發(fā)性高血壓、心力衰竭、甲狀腺及甲狀旁腺功能異常、感染性疾病、腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、妊娠期婦女、肝腎功能不全者，以及近期使用維生素D、鈣劑和激素等影響骨代謝的藥物者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

高血壓的診斷符合我國(guó)2015年中國(guó)高血壓防治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：收縮壓≥140mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mm Hg。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用HP5500彩色多普勒超聲儀，探頭頻率7.5～10 MHz。受試者取低枕仰臥位，充分暴露頸部，由B超室固定醫(yī)師使用同一臺(tái)儀器操作，分別測(cè)量左、右頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)端1 cm處的IMT最大值，取雙側(cè)平均值為IMT值。IMT<1.0 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm為頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊形成[9]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和（或）斑塊形成判斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室血生化指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象于清晨空腹抽取肘前靜脈血，采用全自動(dòng)生化分析儀按照常規(guī)方法檢測(cè)總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及 C反應(yīng)蛋白（CRP）。

1.2.3 血清OPG水平測(cè)定 所有受試者禁食8～10 h后于清晨抽取空腹肘前靜脈血3 ml，4℃下以3000 r/min離心10 min，提取血清，編碼后保存在-80℃冰箱凍存集中測(cè)定。應(yīng)用ELISA法測(cè)定標(biāo)本中OPG水平。OPG酶聯(lián)免疫試劑購自上海朗頓生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布及方差齊性時(shí)，多組均數(shù)的比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用SNK方差分析；血清OPG呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)法（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）比較組間差異。頸動(dòng)脈粥樣硬化與血清OPG的關(guān)系采用Logistic多因素回歸分析。P<0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 各組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 各組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

注：EH：原發(fā)性高血壓；CAS：頸動(dòng)脈粥樣硬化；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；CRP：C反應(yīng)蛋白；OPG：骨保護(hù)素。與對(duì)照組比較，aP<0．05，bP<0．01；與 EH 組比較，cP<0．05

OPG（ng/L）對(duì)照組 40 19/21 51.75±10.16 3.69±0.68 0.88±0.48 2.33±0.70 1.76±0.37 1.32±0.44 2.68（2.07～3.37）EH 組 42 20/22 52.36±10.55 4.08±0.86a0.95±0.36 2.62±0.45a1.64±0.36 2.01±0.74a3.58（2.72～4.33）bEH+CAS 組 46 22/24 54.48±10.15 4.08±0.86a1.07±0.41 2.98±0.65a1.57±0.43 3.13±0.89a4.99（4.20～6.26）bc組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）CRP（mg/L）

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及血清OPG水平比較 對(duì)照組、單純高血壓患者（EH組）及高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者（EH+CAS組）性別比例、年齡、TG及HDL-C比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0．05）。EH 組和 EH+CAS 組 TC、LDL-C 及 CRP 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．05）。與對(duì)照組比較，EH組和EH+CAS組血清OPG水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0．01）。EH+CAS組血清OPG水平高于EH組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0．05）。見表1。

2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化影響因素分析 以有無頸動(dòng)脈粥樣硬化為因變量，年齡、TG、TC、LDL-C、HDLC、CRP和OPG等影響因素為自變量行Lgistic回歸分析，結(jié)果顯示，CRP（OR=6.639，95%CI 2.549～17.29）和 OPG（OR=1.614，95%CI 1.088～2.393）是高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 Logistic回歸分析頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響因素

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是高血壓的主要大血管并發(fā)癥，是高血壓病患者致殘、死亡的主要原因。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化在防治高血壓中有重要意義。多年來盡管國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了許多有益的探索，高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化的病因目前仍未完全闡明。OPG作為一種骨相關(guān)蛋白，除了在骨代謝中扮演重要角色外，近年來研究發(fā)現(xiàn)OPG還有廣泛的骨外作用，認(rèn)為它還是一種重要的血管調(diào)節(jié)因子，血清OPG水平與高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成。國(guó)外早期研究發(fā)現(xiàn)，血清OPG水平與收縮壓和舒張壓顯著相關(guān)[10]。波蘭學(xué)者研究了130例高血壓患者，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的血清OPG水平顯著高于健康人群；多因素分析顯示，年齡、CRP和高血壓是高OPG水平的預(yù)測(cè)因素[11]。西班牙的研究也證實(shí)，與健康人群相比，高血壓患者、非杓形血壓和晝夜血壓升高者，血清OPG水平較高，OPG濃度是高血壓患者的標(biāo)記物[12]。Speer等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，高血清OPG水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化10年的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，單純高血壓患者和高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的血清OPG水平均顯著高于正常對(duì)照組，并且高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者又明顯高于單純高血壓患者，提示高血壓患者以及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)有較高的血清OPG水平。多因素Logistic回歸分析提示，血清OPG水平與高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立相關(guān)，高血清OPG水平是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，血清OPG水平升高，高血壓合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的可能性增加，與上述的研究結(jié)論一致。血清OPG在高血壓患者中表達(dá)增加，且在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中可能發(fā)揮了一定的生物學(xué)效應(yīng)。

高血壓及合并頸動(dòng)脈粥樣硬化者血清OPG水平升高的機(jī)制目前尚不完全清楚，可能與以下因素有關(guān)：①血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂。研究顯示，OPG與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)，而血管內(nèi)皮細(xì)胞能夠調(diào)節(jié)一氧化氮的釋放從而在高血壓中扮演了重要角色[14]。②血管鈣化。血管鈣化是機(jī)體一個(gè)積極的調(diào)節(jié)過程。OPG在血管鈣化中起重要作用，它是一種血管鈣化抑制因子，通過降低動(dòng)脈的彈性促進(jìn)了高血壓的發(fā)生[15]。血清OPG水平升高是機(jī)體一種代償性的自我保護(hù)機(jī)制，有利于防止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)生、發(fā)展[16]。

綜上所述，盡管高血壓及頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血清OPG水平升高的具體機(jī)制尚無定論，目前的研究均支持OPG與其關(guān)系密切。在高血壓及頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程中，除了傳統(tǒng)的高脂、炎癥等因素外，OPG可能也發(fā)揮了一定的作用。血清OPG水平可作為高血壓及相關(guān)的大血管病變的一種非侵入性預(yù)測(cè)指標(biāo)。未來還需進(jìn)一步研究血清OPG水平升高的具體機(jī)制及OPG在高血壓及血管并發(fā)癥中診斷及治療的價(jià)值。

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The relationship between serum osteoprotegerin levels and essential hypertension with carotid atherosclerosis

SU Rong，YOU Li-ying，ZENG Xi-yun，et al.Department of Gerontology，the First People′s Hospital of Kunming，Kunming 650011，China

Objective To explore the relationship between serum osteoprotegerin（OPG）and essential hypertension（EH）with or without carotid atherosclerosis（CAS）.Methods The level of serum OPG were measured by ELISA in 128 subjects，who were divided into control group，EH without CAS group，and EH with CAS group.Intima-media thickness（IMT）were measured with high resolution ultrasound and some other metabolic variables were also determined including TC，TG，LDL-C，HDL-C and CRP.Results Serum OPG levels were significantly higher in EH group and EH with CAS group than that in control group［3.58（2.72-4.33），4.99（4.20-6.26）vs 2.68（2.07-3.37），P<0.001］.Compared with EH group，EH with CAS group showed significantly higher serum levels of OPG（P<0.05）.Multiple Logistic regression analysis showed that serum OPG levels was positively correlated with CAS （OR=1.614，95%CI 1.088-2.393）.Conclusion EH patients and EH patients with CAS have higher OPG levels.OPG is positively related with hypertension with carotid atherosclerosis.

Essential hypertension； Osteoprotegerin； Carotid atherosclerosis

SU Rong，E-mail：surong.endure@163.com

650011 云南省昆明市，昆明市第一人民醫(yī)院老年病科

蘇蓉，E-mail：surong.endure@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．11．017

R544.1

A

1672-5301（2016）11-1023-04

2016-04-14）