郭嘉俊，張小靈，張慧迪，時軍（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006）

芎柰抗骨關(guān)節(jié)炎有效部位研究

郭嘉俊，張小靈，張慧迪，時軍
（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東廣州510006）

目的研究川芎山柰抗關(guān)節(jié)炎作用的有效部位。方法利用小鼠熱板法、乙酸扭體法和二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型，比較芎柰水提物、醇提物的抗炎鎮(zhèn)痛作用；采用木瓜蛋白酶誘導(dǎo)大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，比較不同溶劑萃取物的抗炎作用。結(jié)果在相同劑量下，芎柰醇提物鎮(zhèn)痛作用較水提物強(qiáng)（P＜0.05）；芎柰醇提物乙酸乙酯萃取物能有效減輕骨關(guān)節(jié)炎大鼠踝關(guān)節(jié)寬度和足趾腫脹（P＜0.01），顯著降低血清IL-1β和NO水平（P＜0.01），改善其病理學(xué)改變。結(jié)論芎柰醇提物具有明顯的抗炎鎮(zhèn)痛作用，其乙酸乙酯部位是芎柰抗關(guān)節(jié)炎的最有效部位。

芎柰；抗骨關(guān)節(jié)炎；有效部位

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是臨床上常見的一種退變性關(guān)節(jié)病，發(fā)病率約為總?cè)丝诘?5%，主要表現(xiàn)為持續(xù)性的關(guān)節(jié)疼痛，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致肌肉萎縮及關(guān)節(jié)畸形［1］。中醫(yī)學(xué)稱OA為骨痹，病因肝腎虧虛、風(fēng)寒濕邪侵襲、淤血痰濁所致，屬本虛標(biāo)實之證。目前臨床治療OA，常用手術(shù)治療和藥物治療，手術(shù)治療較為痛苦，化學(xué)藥物以改善癥狀為主，但不宜長期使用，并難以從根本上逆轉(zhuǎn)OA的病理發(fā)展［2］。中醫(yī)藥治療OA主要從祛風(fēng)散寒、活血化瘀、行氣止痛入手，療效確切。川芎和山柰是常用的行氣止痛藥，據(jù)報道，川芎和山柰經(jīng)陳醋浸泡，粉末局部貼敷，治療OA療效顯著［3］。本研究從醋炙川芎和山柰入手，篩選抗OA的有效部位，為開發(fā)芎柰透皮制劑提供科學(xué)依據(jù)。

1　材料

1.1主要儀器

501超級恒溫水?。ń饓泻耆A儀器廠）；打孔器（北京眾實迪創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司）；PV-200足趾容積測量儀（成都泰盟科技有限公司）；游標(biāo)卡尺（上海恒勝工具有限公司）；OLYMPUS CKX41（日本Olympus光學(xué)儀器有限公司）；ELX800全自動酶標(biāo)儀（美國伯騰儀器有限公司）。

1.2試藥

川芎Ligusticum chuangxiong Hort、山柰Kaempferia galanga L均購自安徽歸然藥業(yè)，批號20150817，經(jīng)廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院中藥資源系馬鴻雁副教授鑒定為2015年版中國藥典正品；陳醋（山西四眼井釀造實業(yè)有限公司，批號20150910）；木瓜蛋白酶（上海藍(lán)季生物有限公司，批號140314）；雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（北京諾華制藥有限公司，批號X4014）；NO試劑盒（上海通蔚實業(yè)有限公司，批號201508）；IL-1β試劑盒（上海通蔚實業(yè)有限公司，批號201508）；二甲苯、冰乙酸、石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇等試劑均為分析純，水為蒸餾水。

1.3實驗動物

SPF級KM小鼠（20±2）g，雌雄各半，廣州中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供，生產(chǎn)許可證號SCXK（粵）2015-0004；SPF級SD大鼠（200±20）g，雌雄各半，廣州中醫(yī)藥大學(xué)實驗動物中心提供，生產(chǎn)許可證號SCXK（粵）2015-0020。

2　方法

2.1樣品的制備

分別稱取川芎、山柰飲片適量，按5∶1的比例醋炙后，晾干。稱取醋炙芎柰適量，粉碎成粗粉，分別用10倍量的70%（φ）乙醇和蒸餾水加熱回流提取3次，每次提取2 h，濾過，合并各提取液，減壓回收乙醇和水，得到芎柰醇提物浸膏（得率42.15%）和水提物浸膏（得率61.92%）。取芎柰醇提物浸膏適量，用蒸餾水分散后，按1∶1的比例依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇各萃取3次，合并各萃取液，減壓回收各有機(jī)試劑及水，濃縮，得到石油醚萃取物（得率2.38%）、乙酸乙酯萃取物（得率2.05%）、正丁醇萃取物（得率2.55%）及剩余水層物（得率31.38%）。

2.2二甲苯所致小鼠耳廓腫脹實驗［4］

取小鼠72只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，分別為空白組、扶他林2.00 g/kg組、醋炙芎柰水提物高、低劑量組（74.30、37.15 g/kg），醋炙芎柰水提物高、低劑量組（50.58、25.29 g/kg）。適應(yīng)性喂養(yǎng)2 d后給藥。給藥前1 d，將小鼠背部脫毛約4 cm×2 cm。實驗時，將實驗藥品加適量凡士林，敷在小鼠背部脫毛皮膚上，攤成約4 cm×2 cm×0.1 cm的薄片，空白組給予適量凡士林，每天給藥1次，連續(xù)給藥7 d。末次給藥后1.5 h，右耳廓兩面滴二甲苯溶液每耳30 μL致炎，20 min后，脫頸臼處死小鼠，沿耳廓基線剪下雙耳，用直徑0.6 cm打孔器取左右耳廓同一部位圓耳片，電子天平稱質(zhì)量，計算兩耳廓片質(zhì)量之差為腫脹度。

2.3乙酸所致小鼠扭體反應(yīng)實驗［4］

取小鼠72只，雌雄各半，隨機(jī)分為6組，按照“2.1”小鼠給藥方法，每天給藥1次，連續(xù)給藥7 d。于末次給藥后1.5 h，給予每只小鼠腹腔注射0.6% （φ）冰乙酸10 mL/kg，觀察小鼠15 min內(nèi)的扭體次數(shù)（腹部內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高）。

2.4熱刺激所致小鼠疼痛反應(yīng)實驗［4］

取雌性小鼠72只，先用熱板進(jìn)行合格小鼠篩選，調(diào)節(jié)溫度（55±0.5）℃，取給藥前痛閾值在5～30 s內(nèi)的合格小鼠，隨機(jī)分為6組，按照“2.1”給藥方法，每天給藥1次，連續(xù)給藥7 d。于末次給藥30、60、90 min后分別記錄小鼠給藥后的痛閾值，計算痛閾值提高百分率。

2.5木瓜蛋白酶所致OA模型大鼠實驗

2.5.1大鼠OA模型的制備及給藥 取大鼠42只，雌雄各半，隨機(jī)分為7組，分別為正常對照組、模型組、扶他林0.67 g/kg組、石油醚萃取物1.43 g/kg組、乙酸乙酯萃取物1.23 g/kg組、正丁醇萃取物1.53 g/kg組、剩余水層物18.83 g/kg組。適應(yīng)性喂養(yǎng)2 d后，開始造模。造模前1 d，將大鼠左后足膝關(guān)節(jié)以下脫毛，分別在第2、5、8天于模型組和各給藥組大鼠左后足跖皮內(nèi)注射0.1 mL 4%木瓜蛋白酶生理鹽水溶液，誘導(dǎo)OA大鼠模型，正常對照組大鼠左后足跖皮內(nèi)于上述時間點注射等量生理鹽水，術(shù)后不固定傷肢，自由活動。造模成功后，將實驗藥品加適量凡士林，敷在大鼠左后足脫毛皮膚上，正常對照組給予適量凡士林，每天給藥2次，連續(xù)給藥4周。2.5.2 觀察指標(biāo) 觀察各組大鼠的攝食量、活動情況、毛色、大小便等；測量造模前后每周大鼠體質(zhì)量；分別于給藥第1、2、3、4周求出大鼠的關(guān)節(jié)腫脹度和足趾腫脹度。用游標(biāo)卡尺測量大鼠左后踝關(guān)節(jié)的寬度，用足趾容積測量儀測量大鼠左后踝關(guān)節(jié)以下的容積，測量3次取平均值，按照以下公式求出關(guān)節(jié)腫脹度和足趾腫脹度。

關(guān)節(jié)腫脹度（mm）=致炎后踝關(guān)節(jié)寬度-致炎前踝關(guān)節(jié)寬度

足趾腫脹度（mL）=致炎后左后踝關(guān)節(jié)以下的容積-致炎前左后踝關(guān)節(jié)以下的容積

2.5.3血清中IL-1β、NO指標(biāo)測定 連續(xù)給藥4周后，腹主動脈采血，分離血清，用ELISA法分別測定血清中的IL-1β和NO含量，操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2.5.4病理切片觀察 大鼠腹主動脈采血后，剝離左后踝關(guān)節(jié)，10%（φ）甲醛固定，10%EDTA脫鈣，常規(guī)包埋，切片，HE染色后光鏡下觀察病理組織學(xué)變化。2.6 統(tǒng)計學(xué)分析

3　結(jié)果

3.1芎柰水提物和醇提物的抗炎鎮(zhèn)痛作用

與空白組比較，扶他林組、芎柰水提物高、低劑量組，醇提物高、低劑量組的耳廓腫脹度水平均明顯降低（P＜0.01），醇提物組優(yōu)于水提物組（P＜0.05）；與空白組比較，扶他林組、水提物高劑量組，醇提物高、低劑量組的痛閾提高百分率水平均明顯提高（P ＜0.01），醇提物組優(yōu)于水提物組（P＜0.05），水提物低劑量組在30、60 min均能提高（P＜0.05），但在90 min時痛閾提高百分率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與空白組比較，扶他林組、水提物高、低劑量組、醇提物高、低劑量組的扭體次數(shù)水平均明顯提高（P＜0.01），醇提物組優(yōu)于水提物組（P＜0.01），水提物低劑量組扭體次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

3.2芎柰不同極性溶劑萃取物的抗OA作用

3.2.1一般情況觀察 各組大鼠在攝食量、活動情況、毛色、大小便等方面無明顯差異。造模前后每周測量大鼠體質(zhì)量，同實驗階段大鼠體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3.2.2大鼠關(guān)節(jié)腫脹度的變化 與模型組比較，扶他林組、乙酸乙酯萃取物組、正丁醇萃取物組從第2周起能顯著減少關(guān)節(jié)腫脹度（P＜0.01），乙酸乙酯萃取物組優(yōu)于正丁醇萃取組（P＜0.05）；石油醚萃取物組和剩余水層組的關(guān)節(jié)腫脹度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表1　芎柰水提物和醇提物的抗炎鎮(zhèn)痛作用比較Table 1 Effect of water and alcohol extracts from Xiongnai on anti-inflammation and analgesia（，n=12）

表1　芎柰水提物和醇提物的抗炎鎮(zhèn)痛作用比較Table 1 Effect of water and alcohol extracts from Xiongnai on anti-inflammation and analgesia（，n=12）

組別　　劑量/ （g·kg-1）耳廓腫脹度/ mg痛閾提高百分率/%扭體次數(shù)30 min　60 min　90 min空白組　-　19.83±5.94##　17.52±2.51#　20.51±13.63#　20.26±5.82　38.33±2.27##扶他林組　2.00　8.27±3.32**##　97.15±31.13**##109.62±30.56**##　96.58±28.31**##　19.55±1.97**##水提物組　74.30　12.08±3.09**　52.37±13.11**　60.69±23.92**　55.71±25.33**　29.08±1.68**37.15　14.92±4.34**　39.62±8.07*　48.32±12.45*　39.02±11.69　34.83±1.19**醇提物組　50.58　10.36±5.10**#　86.96±9.13**##　91.53±10.36**#　87.06±12.24**##　22.27±1.27**##25.29　11.50±3.85**　64.07±19.88**#　74.30±25.56**#　65.60±25.80**#　26.33±1.50**##

表2　芎柰不同萃取物的大鼠關(guān)節(jié)腫脹度比較Table 2 Effect of different extracts of Xiongnai on articular swelling in rats with osteoarthritis（，n=6）

表2　芎柰不同萃取物的大鼠關(guān)節(jié)腫脹度比較Table 2 Effect of different extracts of Xiongnai on articular swelling in rats with osteoarthritis（，n=6）

組別　　劑量/ （g·kg-1）關(guān)節(jié)腫脹度/mm給藥前　　第1周　　第2周　　第3周　　第4周正常對照組　-　0.065±0.025△△**0.083±0.047△△**　0.023±0.034△△**　0.027±0.027△△**　0.025±0.021△△模型組　-　1.142±0.160　1.262±0.174　1.227±0.250**　1.460±0.364**　1.410±0.476**扶他林組　0.67　1.115±0.177　0.588±0.179△△*　0.240±0.243△△**　0.142±0.156△△**　0.137±0.108△△石油醚萃取物組　1.43　1.150±0.186　1.398±0.194*　1.515±0.241**　1.355±0.338**　1.267±0.300**乙酸乙酯萃取物組　1.23　1.383±0.507　0.900±0.489△　0.367±0.231△△*　0.222±0.125△△**　0.092±0.053△△正丁醇萃取物組　1.53　1.232±0.341　1.005±0.365　0.752±0.282△△　0.655±0.275△△　0.295±0.152△△剩余水層物組　18.83　1.190±0.120　1.423±0.187*　1.327±0.339**　1.187±0.296**　1.390±0.231**

表3　芎柰不同萃取物的大鼠足趾腫脹度比較Table 3 Effect of different extracts of Xiongnai on toe swelling in rats with osteoarthritis（，n=6）

表3　芎柰不同萃取物的大鼠足趾腫脹度比較Table 3 Effect of different extracts of Xiongnai on toe swelling in rats with osteoarthritis（，n=6）

與模型組比較:△P＜0.05，△△P＜0.01；與正丁醇萃取物組比較:*P＜0.05，**P＜0.01。

組別　　劑量/ （g·kg-1）足趾腫脹度/mL給藥前　　第1周　　第2周　　第3周　　第4周正常對照組　-　0.060±0.047△△**0.077±0.046△△**　0.047±0.035△△**　0.058±0.047△△*　0.052±0.049△△模型組　-　0.287±0.169　0.277±0.153　0.385±0.174**　0.423±0.166**　0.373±0.239**扶他林組　0.67　0.285±0.145　0.153±0.088△*　0.082±0.028△△*　0.123±0.082△△　0.087±0.068△△石油醚萃取物組　1.43　0.280±0.058　0.277±0.081　0.355±0.095　0.308±0.135　0.287±0.080*乙酸乙酯萃取物組　1.23　0.270±0.069　0.140±0.076△△*　0.092±0.052△△*　0.082±0.029△△　0.050±0.020△△正丁醇萃取物組　1.53　0.280±0.081　0.268±0.099　0.212±0.099△△　0.190±0.109△△　0.147±0.114△△剩余水層物組　18.83　0.283±0.053　0.278±0.053　0.295±0.062　0.308±0.043　0.257±0.078

3.2.3大鼠足趾腫脹度的變化 與模型組比較，扶他林組、乙酸乙酯萃取物組第1周足趾腫脹度減少（P＜0.05），從第2周起，扶他林組、乙酸乙酯萃取物組、正丁醇萃取物組足趾腫脹度均明顯減少（P＜0.01），乙酸乙酯萃取物組優(yōu)于正丁醇萃取組（P＜0.05）；石油醚萃取物組和剩余水層組的足趾容積變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

3.2.4大鼠血清IL-1β與NO含量的變化 與模型組比較，扶他林組、乙酸乙酯萃取物組、正丁醇萃取物組能顯著減少大鼠血清中IL-1β、NO含量（P＜0.01），石油醚萃取物組和剩余水層物組血清IL-1β、NO含量差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4　芎柰不同萃取物的大鼠血清中IL-1β與NO含量比較Table 4 Effect of different extracts of Xiongnai on the serum levels of IL-1β and NO in rats with osteoarthritis （，n=6）

表4　芎柰不同萃取物的大鼠血清中IL-1β與NO含量比較Table 4 Effect of different extracts of Xiongnai on the serum levels of IL-1β and NO in rats with osteoarthritis （，n=6）

與模型組比較:△△P＜0.01。

組別　　劑量/ （g·kg-1）ρ（IL-1β）/ （ng·L-1）ρ（NO）/ （ng·L-1）正常對照組　-　44.99±3.38△△32.00±4.35△△模型組　-　106.53±6.25　46.87±4.05扶他林組　0.67　52.73±6.74△△36.25±3.48△△石油醚萃取物組　1.43　100.69±11.23　46.40±1.71乙酸乙酯萃取物組　1.23　59.63±3.47△△40.19±5.32△△正丁醇萃取物組　1.53　60.67±6.92△△40.41±2.16△△剩余水層物組　18.83　101.12±6.93　46.80±4.72

3.2.5芎柰不同萃取物對OA大鼠踝關(guān)節(jié)病理的影響 正常對照組大鼠左踝關(guān)節(jié)滑膜組織中沒有炎癥細(xì)胞浸潤，關(guān)節(jié)軟骨沒有受到破壞；模型組、石油醚萃取物組、剩余水層組的大鼠左踝關(guān)節(jié)滑膜組織中出現(xiàn)大量炎性細(xì)胞，關(guān)節(jié)腔間隙變窄，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生破壞；扶他林組、乙酸乙酯萃取物組、正丁醇萃取物組可見少量炎性細(xì)胞，關(guān)節(jié)間隙稍變窄，關(guān)節(jié)軟骨未見明顯破壞。見圖1。

圖1　芎柰不同萃取物對OA模型大鼠踝關(guān)節(jié)損傷的影響（HE，100×）Figure 1 Effects of different extracts of Xiongnai on ankle injury in rats with osteoarthritis（HE，100×）

4　討論

目前，用于治療OA的化學(xué)藥物常用非甾體類抗炎藥物，可以有效改善膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)OA的病理發(fā)展，且長期服用易導(dǎo)致消化道與腎臟的不良反應(yīng)，因而僅在急性期使用［5］。糖皮質(zhì)激素對中晚期OA有良好的作用，但多次注射加重骨關(guān)節(jié)的損害［6］。改善軟骨代謝藥物硫酸軟骨素等能有效緩解軟骨退變，強(qiáng)化軟骨結(jié)構(gòu)，延緩OA發(fā)展，但也存在一定的不良反應(yīng)，對于OA的治療價值有待進(jìn)一步研究與探討［7］。

疼痛和關(guān)節(jié)僵直是OA的兩大典型癥狀。OA的藥效實驗常用誘發(fā)模型及自發(fā)模型［8］，其檢測指標(biāo)主要有與組織結(jié)構(gòu)性成分有關(guān)的指標(biāo)和分子標(biāo)志物，包括膠原、蛋白聚糖、金屬蛋白酶系統(tǒng)、細(xì)胞因子、炎癥信息分子等［9］。本文運(yùn)用抗炎鎮(zhèn)痛實驗，證明醋炙芎柰醇提物優(yōu)于水提物；并運(yùn)用醋炙芎柰不同極性溶劑萃取物進(jìn)行抗OA實驗，選擇血清中的細(xì)胞因子IL-1β和NO為檢測指標(biāo)，結(jié)合病理切片，證明乙酸乙酯部位是醋炙芎柰的最有效部位。

研究發(fā)現(xiàn)，川芎中川芎嗪、阿魏酸、大黃酸均具有抗炎等作用，均能明顯降低OA模型大鼠/小鼠的關(guān)節(jié)液、血液中NO含量水平，阿魏酸還能降低關(guān)節(jié)液、血漿中丙二醛（MDA）水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）活性，對減輕OA炎癥有一定的作用［10-12］。山柰中的山柰酚、蘆丁能夠通過抑制NO的產(chǎn)生從而降低炎癥反應(yīng)中TNF-α等促炎性因子的表達(dá)來達(dá)到抗炎的效果［13-14］。川芎山柰乙酸乙酯部位抗OA活性，是否是這些成分的整體協(xié)同作用，以及具體的抗OA作用機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

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（責(zé)任編輯：幸建華）

Study of the effective parts of Xiongnai on anti-osteoarthritis

GUO Jiajun，ZHANG Xiaoling，ZHANG Huidi，SHI Jun
（School of Traditional Chinese Medicine，Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

Objective To study the effective parts of Xiongnai on anti-osteoarthritis.Methods Three kinds of mice models including hot-plate test，acetic acid-caused writhing response and xylene-induced ear swelling were used to test the activity of water and alcohol extracts from Xiongnai on anti-inflammatory and analgesic effects.The rat model of papain-induced osteoarthritis was used to test the effect of different solvent extracts on anti-inflammatory effects.Results Alcohol extract from Xiongnai displayed a better anti-inflammatory and analgesic effects than that in water extract under the same dose.The ethyl acetate group effectively relieved the width of the ankle and toes swelling（P＜0.01），decreased the serum levels of IL-1β and NO （P＜0.01），and improved the pathology damage.Conclusion The alcohol extract of Xiongnai exhibits an apparent anti-inflammatory and analgesic activity，and the ethyl acetate extract of Xiongnai is the most effective part on anti-osteoarthritis.

Xiongnai；anti-osteoarthritis；effective parts

R285

A

1006-8783（2016）04-0470-05

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016042702

2016-04-27

廣東省科技攻關(guān)計劃項目（2014A020212417）

郭嘉?。?991—），男，2014級碩士研究生，Email:guojj3354@163.com；通信作者:時軍（1980—），男，博士，副教授，主要從事中藥新藥及制劑新技術(shù)研究，電話:020-39352169，Email:shijun8008@163.com。

網(wǎng)絡(luò)出版時間:2016-07-11 14:29:40 網(wǎng)絡(luò)出版地址:http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160711.1429.003.html