解卉旖，徐莉梅，趙錦妮，杜文婷

（杭州醫(yī)學(xué)院，浙江　杭州　310053）

極性反轉(zhuǎn)一鍋法制備聯(lián)芳基七元內(nèi)酯

解卉旖，徐莉梅，趙錦妮，杜文婷*

（杭州醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053）

以N-雜環(huán)卡賓做極性反轉(zhuǎn)催化劑，以無水碳酸鉀為堿、18-冠-6為相轉(zhuǎn)移催化劑，給氧條件下一鍋法合成了一系列聯(lián)芳基七元內(nèi)酯。該方法適用于各種結(jié)構(gòu)類型的底物；相對(duì)于傳統(tǒng)的聯(lián)芳基七元內(nèi)酯合成方法來說，具有操作簡單、一步反應(yīng)、條件溫和，對(duì)環(huán)境相對(duì)友好及較高產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)，為聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的合成提供了一種實(shí)用并具有原子經(jīng)濟(jì)性的途徑。

聯(lián)芳基七元內(nèi)酯；N-雜環(huán)卡賓；極性反轉(zhuǎn)；一鍋法

聯(lián)芳基七元內(nèi)酯是一種具有抗心律失?；钚缘纳锘钚曰衔?，它也是許多多功能環(huán)氧樹脂的重要結(jié)構(gòu)部分，是各種粘合劑、密封膠、覆膠的組成成分，是某些化工產(chǎn)品的必要原料［1］，因此探索合成聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的方法引起有機(jī)與藥物化學(xué)工作者的關(guān)注。近年來，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的多種合成方法［2］，包括聯(lián)芳基二醇或者二醛的氧化內(nèi)酯化、聯(lián)芳基烯烴的氧化斷裂、聯(lián)芳基二羧酸的還原等等，見Scheme 1。這些合成方法存在以下技術(shù)缺陷：需用貴重稀缺或難以制備的金屬催化劑、毒性/強(qiáng)腐蝕性試劑，反應(yīng)過程污染嚴(yán)重，反應(yīng)條件苛刻（無水無氧、加壓、高溫、長時(shí)間反應(yīng)等）和后處理繁瑣及產(chǎn)率低等。即使是Gerhard B報(bào)道的分子內(nèi)偶聯(lián)方法［2h］，也需要以鎳復(fù)合物和三苯基磷催化并需要丁基鋰試劑參與。

Scheme 1

極性反轉(zhuǎn)的有機(jī)催化反應(yīng)打破了傳統(tǒng)意義上對(duì)于合成子反應(yīng)性能的理解，開辟了一條用非傳統(tǒng)方法構(gòu)建碳碳鍵的途徑，成為有機(jī)化學(xué)家用來改變常規(guī)反應(yīng)模式的常用方法。隨著對(duì)極性反轉(zhuǎn)機(jī)理理解的加深，極性反轉(zhuǎn)催化劑被不斷開發(fā)、應(yīng)用，氰化物由于其劇毒特性漸漸淡出在極性反轉(zhuǎn)有機(jī)催化中的應(yīng)用，N-雜環(huán)卡賓（NHCs）由于其性質(zhì)獨(dú)特，種類繁多且毒性較小等優(yōu)點(diǎn)而成為該類反應(yīng)中最常用的有機(jī)小分子催化劑之一。用于極性反轉(zhuǎn)的NHCs最常見的應(yīng)用有Benzoin反應(yīng)、Stetter反應(yīng)、酯交換反應(yīng)、開環(huán)反應(yīng)等。本文報(bào)道的N-雜環(huán)卡賓（NHCs）通過極性反轉(zhuǎn)參與促進(jìn)的聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的合成新方法，與NHCs介導(dǎo)的酯交換反應(yīng)有本質(zhì)差別，其生成機(jī)理也會(huì)截然不同。另一方面，N-雜環(huán)卡賓的二聚體往往因?yàn)榛瘜W(xué)不穩(wěn)定性而難以分離得到，我們?cè)谘芯窟^程中成功分離得到兩種N-雜環(huán)卡賓二聚體。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

核磁共振采用Brüker AM型（中國，杭州）核磁共振儀測定，三甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)。元素分析采用Carlo ERBA-1108型元素分析儀器。質(zhì)譜采用Finnigan LCQ DECA光譜分析儀測定。薄層層析（TLC）和柱層析分別使用山東青島海洋化工廠生產(chǎn)的薄層層析硅膠GF254型硅膠和300～400目柱層析硅膠。實(shí)驗(yàn)中所用無水乙腈和18-冠-6由百靈威科技公司購置。原料1和催化劑I，II，III自制獲得。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1聯(lián)芳基七元內(nèi)酯2的合成

向干燥的反應(yīng)管中依次加入化合物1（0.2mmol）、N-雜環(huán)卡賓噻唑鹽III（0.2 mmol）和無水乙腈4 mL，攪拌下加入無水碳酸鉀（0.4 mmol）和18-crown-6（0.12 mmol）。用氧氣置換反應(yīng)體系中的空氣，氧氣下（氣球）室溫反應(yīng)約3 h，待原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，柱層析（乙酸乙酯：石油醚 =1：40）分離，得產(chǎn)物2-聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2a：m.p.131℃～134℃；1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 8.02（dd，J=7.8，1.2 Hz，1H），7.73～7.62（m，3H），7.60～7.52（m， 2H），7.51～7.43（m，2H），5.05（d，J=24.0 Hz，2H）。13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ 169.4，138.8，135.5，134.4，132.9，131.4，129.8，129.1，128.8，128.7，127.5，126.9，122.3，72.8.LRMS：［M］+，210.1；Anal.Calcd for C14H10O2（210）：C，80.34；H，5.39；O，14.27.Found：C，80.26；H，5.41；O，14.20。

3-溴代聯(lián)苯 ［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2b：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.00（d，J=8.0 Hz，1H），7.85～7.77（m，3H），7.50～7.46（m，3H），5.50（d，J=9.0 Hz，1H），5.48（d，J=9.0 Hz，1H）.LRMS：［M］+，287.9。

9-溴代聯(lián)苯 ［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2c：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.43（d，J=8.0 Hz，1H），7.68～7.54（m，6H），5.51（d，J=9.0 Hz，1H），5.44（d，J=9.0 Hz，1H）.LRMS：［M］+，288.0。

3，9-二溴代聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2d：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.38（d，J=7.0 Hz，1H），7.84～7.59（m，6H），5.50（d，J=9.0 Hz，1H），5.43（d，J=9.0 Hz，1H）.LRMS：［M］+，367.9。

3，9-二硝基聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2e：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.40（s，1H），8.31～8.24（m，3H），8.05（d，J=7.4 Hz，1H），7.61 （d，J=7.4 Hz，1H），5.36（d，J=9.0 Hz，1H），5.26（d，J=9.0 Hz，1H）.LRMS：［M］+，300.0。

3，9-二甲氧基聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2f：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 7.88～7.70（m，3H），7.23（dd，J=7.5，1.5 Hz，1H），7.12（d，J =1.5 Hz，1H），7.02（dd，J=7.5，1.5 Hz，1H），5.17（d，J=9.0 Hz，1H），5.07（d，J=9.0 Hz，1H），4.09（s，3H），4.01（s，3H）.LRMS：［M］+，270.1。

3，9-二甲基聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2g：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 7.68-7.62（m，3H），7.41～7.38（m，3H），5.05（d，J=9.0 Hz，1H），4.92（d，J=9.0 Hz，1H），2.40（s，3H），2.396（s，3H）.LRMS：［M］+，238.1。

3，10-二甲氧基聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2h：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 7.85～7.68（m，3H），7.23（dd，J=7.5，1.5 Hz，1H），7.13（d，J=1.5 Hz，1H），7.01（dd，J=7.5，1.5 Hz，1H），5.52（d，J=9.0 Hz，1H），5.43（d，J=9.0 Hz，1H），3.83（s，3H），3.77（s，3H）.LRMS：［M］+，270.1。

3，10-二甲基聯(lián)苯［c，e］氧雜卓-5（7H）-酮2i：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 7.67～7.62（m，3H），7.45～7.37（m，3H），5.06（d，J=9.0 Hz，1H），4.93（d，J=9.0 Hz，1H），2.46（s，3H），2.43（s，3H）.LRMS：［M］+，238.1。

二萘［2，1-c：1'，2'-e］氧雜卓-3（5H）-酮2j：1H NMR（400 MHz，DMSO）δ 8.24（d，J=8.0 Hz，1H），7.96（d，J=8.0 Hz，1H），7.65～7.59（m，3H），7.37～7.32（m，5H），7.12-7.10（m，1H），6.99～6.98（m，1H），5.24（d，J=9.0 Hz，1H），5.12（d，J=9.0 Hz，1H）.LRMS：［M］+，310.1。

1.2.2N-雜環(huán)卡賓二聚體3和4的合成

向干燥的反應(yīng)管中依次加入2’-（溴甲基）聯(lián)苯基-2-甲醛（1a）55 mg（0.2 mmol）、N-雜環(huán)卡賓噻唑鹽I 31.4 mg（0.1 mmol）和無水乙腈4 mL，攪拌下加入氫化鈉16.0 mg（0.4 mmol）。用氧氣置換反應(yīng)體系中的空氣，氧氣下（氣球）室溫反應(yīng)約3 h，待原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，柱層析（乙酸乙酯：石油醚 =1：40）分離，得產(chǎn)物2a 13.5 mg收率為33%；同時(shí)柱層析（二氯甲烷：甲醇 =30：1）得到N-雜環(huán)卡賓二聚體（3）8.4 mg，收率為9%：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 7.38～7.30（m，6H），7.24～7.21（m，4H），4.95（s，4H），3.77（t，J=6.6 Hz，4H），2.74（t，J=6.2 Hz，4H），2.01（s，6H）.LRMS：［M］+，466.2。

向干燥的反應(yīng)管中依次加入2’-（溴甲基）聯(lián)苯基-2-甲醛（1a）55 mg（0.2 mmol）、N-雜環(huán)卡賓噻唑鹽 III 25.5 mg（0.1 mmol）和無水乙腈4 mL，攪拌下加入叔丁醇鉀44.9 mg（0.4 mmol）。用氧氣置換反應(yīng)體系中的空氣，氧氣下（氣球）室溫反應(yīng)約3 h，待原料反應(yīng)完全后停止反應(yīng)，以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，干法上樣柱層析（乙酸乙酯：石油醚 =1：40）分離，得產(chǎn)物2a 24.4 mg，收率為58%，同時(shí)柱層析（乙酸乙酯：石油醚 =1：4）得到N-雜環(huán)卡賓二聚體 （4）6.9 mg，收率14%：1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ 3.25（s，6H），2.10（s，6H），2.06（s，6H）.LRMS：［M］+，254.1。

2　結(jié)果與討論

Table 1對(duì)聯(lián)芳基七元內(nèi)酯合成的反應(yīng)條件篩選優(yōu)化a

借鑒前期對(duì)NHCs極性反轉(zhuǎn)催化下的α-芳基酮和芳香羧酸芐酯的合成經(jīng)驗(yàn)［3］，我們有針對(duì)性地選擇了卡賓鹽、堿和溶劑進(jìn)行了篩選優(yōu)化（Table 1）。以卡賓鹽I為催化劑，乙腈為溶劑，對(duì)具有代表性的堿K2CO3、NaH和t-BuOK進(jìn)行篩選優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)碳酸鉀更有利于目標(biāo)產(chǎn)物的生成（Entries 1，2，6）；而碳酸鉀與相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6配合，可使產(chǎn)率得到顯著提高（Entries 9，10）。對(duì)溶劑的篩選優(yōu)化結(jié)果，類似于NHC參與的醛與鹵代烴的親核取代反應(yīng)［3］，仍舊是無水乙腈略勝一籌（Entries 3-5）；卡賓鹽I、II和III（50 mol%）在相同堿和溶劑條件下分別參與反應(yīng)，結(jié)果顯示III得到的聯(lián)芳基七元內(nèi)酯明顯高于I和II（Entries 6-8）。在Entry 2與Entry 3記錄的反應(yīng)中，意外的分別分離得到了催化劑N-雜環(huán)卡賓的二聚體3與4（Scheme 2），證明了醛基與溴甲基反應(yīng)過程中，卡賓鹽到NHCs的轉(zhuǎn)化率過低，部分卡賓鹽自身反應(yīng)生成了二聚物，從而無法實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)；這也是當(dāng)卡賓鹽I由50 mol%投料量變成100 mol%投料量，產(chǎn)率發(fā)生顯著提高的重要原因（Entry 3，9）。從而我們初步確定了最佳反應(yīng)體系：以卡賓鹽III化學(xué)計(jì)量參與反應(yīng)，碳酸鉀配合相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6，在無水乙腈溶劑中室溫、給氧，可高效生成聯(lián)苯七元內(nèi)酯。

Scheme

在上述最佳反應(yīng)體系下，我們應(yīng)用不同取代的鹵芐聯(lián)苯基甲醛和溴甲基聯(lián)萘甲醛合成聯(lián)芳基七元內(nèi)酯衍生物，結(jié)果表明，在優(yōu)化條件下可以得到65%～92%的產(chǎn)率（Table 2）。該方法適用于聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的合成。

Table 2 NHCs促進(jìn)聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的合成方法的底物拓展

aThe reaction was performed under oxygen，with 1?。?.2 mmol）and 100 mol%of III，in the presence of anhydrous K2CO3（2 equiv）and of 18-crown-6（0.6 equiv）in 4 mL of anhydrous CH3CN.

3　結(jié)論

給氧條件下，以無水乙腈為溶劑，以卡賓鹽III為催化劑，以無水碳酸鉀為堿、18-冠-6為相轉(zhuǎn)移催化劑，對(duì)卡賓鹽進(jìn)行現(xiàn)場游離，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)約3 h，一鍋法合成了一系列聯(lián)芳基七元內(nèi)酯衍生物。本方法屬分子內(nèi)偶聯(lián)，但產(chǎn)物的生成機(jī)理依靠NHCs的極性反轉(zhuǎn)，與傳統(tǒng)的分子內(nèi)偶聯(lián)截然不同，相對(duì)于傳統(tǒng)的聯(lián)芳基七元內(nèi)酯合成方法來說，具有操作簡單、一步反應(yīng)、條件溫和，且避免使用金屬催化劑及苛刻條件，對(duì)環(huán)境相對(duì)友好等優(yōu)點(diǎn)，以100 mol%噻唑類卡賓鹽參與反應(yīng)可獲得高產(chǎn)率，為聯(lián)芳基七元內(nèi)酯的合成提供了一條實(shí)用并具有原子經(jīng)濟(jì)性的途徑。

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A One-pot Synthesis of Biaryl Seven-membered Lactones via Umpolung Reaction

XIE Hui-yi，XU Li-mei，ZHAO Jin-ni，DU Wen-ting*
（Hangzhou Medical College，Hangzhou，Zhejiang 310053，China）

To develop a simple and efficient procedure for the synthesis of biaryl seven-membered lactones.The umpolung reaction was promoted by N-heterocyclic carbenes under oxygen，with anhydrous potassium carbonate as base and with 18-crown-6 as a phase-transfer catalyst.The practical protocol was found to be compatible with different structurally diverse substrates.This synthesis method has the advantage of operation simplicity，one-step reaction，mild condition，relative environment-friendly and moderate to high yields，providing a useful and atom-economic approach to the synthesis of biaryl seven-membered lactones.

biaryl seven-membered lactones；N-heterocyclic carbine；umpolung reaction；one-pot

1006-4184（2016）8-0030-05

2016-03-18

2016年度浙江省自然科學(xué)基金一般項(xiàng)目 （LY16H300004），2016年浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃 （新苗人才計(jì)劃，2016R436005），2014年度浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才項(xiàng)目。

解卉旖（1996-），女，浙江金華人，在讀?？粕?/p>

杜文婷，女，博士，副教授。E-mail：ddwwtt@163.com。