王欣 施圓 唐云 史紅輝

中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療腎癌療效及安全性的系統(tǒng)評價

王欣 施圓 唐云 史紅輝

目的 系統(tǒng)評價中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療腎癌的臨床療效及安全性。方法 計算機檢索近20年關(guān)于中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療腎癌的臨床文獻，對照組單純采用細胞因子進行治療，觀察組采用中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療，使用RevMan5.2軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入4項研究。Meta分析結(jié)果顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能夠緩解腎癌術(shù)后患者的惡心、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)等癥狀，降低白細胞減少發(fā)生率，提高晚期腎癌患者的中醫(yī)證候療效，改善發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀，但在改善腎癌術(shù)后患者的行為狀況、腹痛、頭痛、精神紊亂癥狀和晚期腎癌患者的乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀及近期客觀療效方面，療效不明顯。結(jié)論 中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子的觀察組對治療腎癌的療效及安全性優(yōu)于單純使用細胞因子的對照組，但由于納入文獻的質(zhì)量較低，仍需要大樣本、多中心、隨機對照、雙盲的高質(zhì)量臨床進行驗證。

中醫(yī)藥 細胞因子 腎癌 Meta分析

腎癌，又稱腎細胞癌（RCC），是泌尿系統(tǒng)三大常見腫瘤之一［1，2］。腎癌發(fā)病較為隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，約25%的患者確診時已發(fā)展為晚期，約30%的術(shù)后患者在3年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其5年生存率＜10%［3］。由于腎癌對放化療等治療手段不敏感，對于早期確診手術(shù)切除后及晚期無手術(shù)指征的患者，生物治療具有一定的療效。腎癌治療中公認的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑主要是白介素-2（IL-2）和α-干擾素（IFN-α），已廣泛應(yīng)用于臨床，但是其不良反應(yīng)較大。目前研究認為［4］，中醫(yī)藥在腎癌的治療中可以緩解癥狀、提高生活質(zhì)量，延長生存期。但就其療效而言，尚缺乏系統(tǒng)的評價，因此作者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗資料，采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法探討中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療腎癌的療效及安全性，以期為臨床實踐提供決策依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻，中文檢索詞：腎癌、腎惡性腫瘤、腎臟腫瘤、腎腫瘤、腎細胞癌、干擾素、白介素、細胞因子、中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)。在EMBASE、PubMed數(shù)據(jù)庫中檢索外文文獻，英文檢索詞：Renal cell carcinoma，Renal cancer，Renal carcinoma，Interferon，IFN，Interleukin，IL，TCM，Chinese Medicine，Chinese herbs，Combination of Chinese Traditional and Western Medicine。檢索時間范圍從1996年1月1日至2016 年1月1日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）文獻須有明確的臨床和病理學(xué)證據(jù)證實為原發(fā)性腎癌。（2）干預(yù)措施為中醫(yī)藥治療腎癌的臨床隨機對照試驗，無論是否使用盲法。（3）對照組予以單純細胞因子治療，觀察組則予以中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）組間差異性較大的研究。（2）無結(jié)局指標(biāo)的研究。（3）重復(fù)發(fā)表的文獻。（4）非藥物治療如：推拿、針灸、護理等。

1.4 干預(yù)措施 對照組予以單純細胞因子治療，觀察組予以中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子治療，包括辨證論治、中成藥、經(jīng)驗方、自擬方等。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 行為狀況；流感樣癥狀；胃腸道癥狀；精神紊亂狀況；白細胞減少發(fā)生率；中醫(yī)證候療效；毒副反應(yīng)：根據(jù)美國國立癌癥研究所（NCI）制定的抗癌藥物擴大通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC3.0版）評價毒性反應(yīng)，將Ⅰ度納入研究；近期客觀療效：以總緩解率（CR+PR）合并為有效。

1.6 資料提取和質(zhì)量評價 由兩位評價員獨立查閱相關(guān)文獻，對納入的研究進行數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價，并相互核對，如遇分歧則通過討論或咨詢第三位評價員解決。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.2版中的偏倚風(fēng)險評估方法對納入的文獻進行質(zhì)量評價。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane提供的Rev Man 5.2軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用相對危險度（Relative Risk，RR），各效應(yīng)量采用95%置信區(qū)間（Confidence Interval，CI）表示。臨床研究異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗，若各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則選用固定效應(yīng)模型；相反則選用隨機效應(yīng)模型進行矯正或進行亞組分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的文獻及質(zhì)量評價 本資料共發(fā)現(xiàn)5篇文獻，其中2篇屬于重復(fù)發(fā)表，排除1篇，最終有4篇文獻符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的文獻基本特征一致。由于張凱［5］和倪釗［6］的研究對象按照Robson分期，包括Ⅰ～Ⅲ期，患者均為腎癌術(shù)后，細胞因子均使用IFN-α，該兩項研究的干預(yù)措施差異較小，因此予以合并進行Meta分析。而張辰岑［7］和彭曉峰［8］的研究對象按照AJCC分期，包括Ⅲ～Ⅳ期，患者均為未接受手術(shù)治療的晚期腎癌患者，細胞因子均使用IFN-α聯(lián)合IL-2，該兩項研究的干預(yù)措施差異較小，因此予以合并進行Meta分析。納入文獻的基本特征、質(zhì)量評價見表1、2。

表1 納入研究文獻的基本特征

表2 納入研究文獻的質(zhì)量評價

2.2 行為狀況 有2個研究報告了腎癌術(shù)后患者的行為狀況，共132例。Meta分析結(jié)果提示其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.38），說明與對照組相比，中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子不能明顯改善腎癌術(shù)后患者的行為狀況。

2.3 胃腸道癥狀 有2個研究報告了腎癌術(shù)后患者的胃腸道癥狀，共132例。惡心、腹痛癥狀的異質(zhì)性檢驗顯示組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.45）。但Meta分析結(jié)果提示惡心癥狀的組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.006），說明中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能緩解腎癌術(shù)后患者的惡心癥狀方面優(yōu)于對照組。而腹痛癥狀的Meta分析結(jié)果提示其差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.05），說明與對照組相比，但不能緩解腹痛癥狀。

2.4 流感樣癥狀 有2個研究報告了腎癌術(shù)后患者的流感樣癥狀，共132例。Meta分析結(jié)果提示中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能緩解腎癌術(shù)后患者的發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)癥狀。但不能緩解腎頭痛癥狀。

2.5 精神紊亂癥狀 有2個研究報告了腎癌術(shù)后患者的行為狀況，共132例。Meta分析結(jié)果提示，中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子不能明顯改善腎癌術(shù)后患者的精神紊亂癥狀。

2.6 白細胞減少發(fā)生率 有2個研究報告了腎癌術(shù)后患者的白細胞減少發(fā)生率，共132例。Meta分析結(jié)果提示，中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能夠降低腎癌術(shù)后患者的白細胞減少發(fā)生率。

2.7 中醫(yī)證候療效 有2個研究報告了晚期腎癌患者的近期客觀療效，共102例。Meta分析結(jié)果提示中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能夠提高晚期腎癌患者的中醫(yī)證候療效。

2.8 毒副反應(yīng) 有2個研究報告了晚期腎癌患者的毒副反應(yīng)，共102例。發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛、食欲減退等癥狀的異質(zhì)性檢驗顯示組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而惡心嘔吐癥狀的異質(zhì)性檢驗顯示組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.15）。Meta分析結(jié)果提示中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子能緩解晚期腎癌患者的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛癥狀，但不能緩解晚期腎癌患者的乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀。

2.9 近期客觀療效 有2個研究報告了晚期腎癌患者的近期客觀療效，共102例。Meta分析結(jié)果提示中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子不能明顯改善晚期腎癌患者的近期客觀療效。

3 討論

肥胖與高血壓和吸煙是腎癌發(fā)病的兩大主要危險因素［9］。隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，人民生活水平的提高，吸煙人數(shù)逐漸增加，居民膳食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了較大的改變，腎癌的發(fā)病率逐年增加。傳統(tǒng)的放化療手段對腎癌的療效并不理想，因此生物治療備受關(guān)注。目前研究發(fā)現(xiàn)，靶向藥物對晚期腎癌無手術(shù)指征的患者有較好的療效，如索拉非尼、舒尼替尼，但價格昂貴及長期使用后易產(chǎn)生耐藥等問題，限制了其在臨床上的運用［10］。針對腎癌術(shù)后患者，IL-2和TNF-α等細胞因子已被指南推薦作為一線治療藥物，然而具有較大的副作用，如流感樣癥狀、神經(jīng)精神癥狀等［11］。而中醫(yī)中藥對治療腎癌術(shù)后及晚期腎癌的患者有一定的的療效。

腎癌在祖國醫(yī)學(xué)中屬于“腎巖”“腎積”“血尿”“腰痛”等病證范疇，其病因主要有飲食所傷、房事不節(jié)，濕熱內(nèi)侵，情志不遂，素體虛弱等［12］，病機主要有氣滯血瘀等、肝腎陰虛、脾虛濕盛等［13］。中醫(yī)認為腎癌是機體正虛，局部邪盛的全身性疾病，病初多以邪實為主，晚期多以正虛為著，尤以腎陰虛、腎陽虛為甚。歷代醫(yī)家將治法歸納為清熱及補虛兩大法則［14］。臨床實踐表明中醫(yī)藥可以調(diào)節(jié)免疫功能，提高生活質(zhì)量，增強機體抗腫瘤能力，配合靶向治療、細胞因子等其他治療措施可減輕毒副作用增加療效［15］。

本研究共納入文獻4篇，Meta分析結(jié)果顯示，中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子可以緩解腎癌術(shù)后患者的惡心、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)等癥狀，降低白細胞減少發(fā)生率，但在行為狀況、腹痛、頭痛、精神紊亂癥狀等方面，與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同時，中醫(yī)藥聯(lián)合細胞因子可以提高晚期腎癌患者的中醫(yī)證候療效，改善發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等癥狀，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但在乏力、惡心嘔吐、食欲減退等癥狀及近期客觀療效方面，與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其原因可能與藥物干預(yù)時間短，隨訪周期短，相關(guān)文獻數(shù)量少，樣本量小，尚不足以發(fā)現(xiàn)兩組間的差異有關(guān)。

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310011 浙江省消防總隊醫(yī)院（王欣）

310005 浙江省中山醫(yī)院（施圓）

310003 浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院（唐云 史紅輝）